JPS61180717A - 抗性物質組成物 - Google Patents

抗性物質組成物

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JPS61180717A
JPS61180717A JP61020001A JP2000186A JPS61180717A JP S61180717 A JPS61180717 A JP S61180717A JP 61020001 A JP61020001 A JP 61020001A JP 2000186 A JP2000186 A JP 2000186A JP S61180717 A JPS61180717 A JP S61180717A
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JP
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cefbuperazone
free acid
lysine
sterile
arginine
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Application number
JP61020001A
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English (en)
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マリー　アーサー　カプラン
ロバート　アレン　リツパー
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Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
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Publication date
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    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の概要 本発明はセフブペラゾン（ｃｅｆｂｕｐｅｒａｚｏｎｅ
）の新規、安定な非吸湿性溶媒和物、セフブペラゾンへ
穐アセトネート、並びにセフブペラゾン遊離酸またはセ
フブペラゾンヘミアセトネートとリジン、リジン酢酸塩
、アルギニンおよびアルギニン酢酸塩の少くとも１つと
の物理的混合物を含む製剤組成物に関する。
背景および従来技術の説明 セフブペラゾン、いわゆる「第２世代（ｓｅｃｏｎｄｇ
ｅｎｅｒａｔｉｏｎ　）　Ｊの注射可能なセファロスポ
リン、は１９８１年４月２１日にサイカワ（１，３ａｉ
ｋａｗａ　）ほかに対して発行された米国特許第４，２
６３．２９２号に開示され、次の構造を有する。
米国特許第４．２６３．２９２号にはセフブペラゾン遊
離酸（双性イオン形）の二水和物の製造、凍結乾燥した
セフブペラゾンのナトリウム塩、およびナトリウム塩を
含む注射可能な製剤組成物が記載されている。
１９８３年ｌθ月１９日に公表された欧州特許出願筒９
１，５０２号には特定種類のセフアワスポリン類（セフ
ブペラゾンを含む）の１つ、エーテル型非イオン界面活
性剤、アミノ酸（リジンおよびアルギニンを含む）およ
び油性基剤を含む直腸投与−セファロスポリン組成物が
開示されている。使用されるセファロスポリンは直腸に
投与すると十分に吸収されない、エーテル型非イオン界
面活性剤と組合せて投与すると吸収が増加するが、しか
しひどい組織損傷があることが述べられている。
組成物にア与ノ酸を加えると直腸＆１ｌＩＩｉの損傷が
低減する。界面活性剤および油性基剤のないセフブペラ
ゾンとアミノ酸との混合物が示唆されず、注射可能な形
態が示唆されず、また注射に関する痛みについては論議
されていない。
セフブペラゾンはを用な抗生物質であるけれども、これ
までに知られた形態はかなりの不利益を有する。遊離酸
二水和物は結晶性であり乾燥状態で安定であるが、しか
し水中で低い溶解度を有し、従って適度に有用なセフブ
ペラゾン濃度を有する水性の注射可能な製品の製造に使
用できない、また二水和物は、その水和水が非常にゆる
く結合しその水分（および重量）は室温および相対湿度
で変動するので、製剤組成物の製造に使用するには不便
である。凍結乾燥したセフブペラゾンの無定形ナトリウ
ム塩は長期貯蔵、例えば１年を超える期間、または高い
室温の領域における貯蔵に対する十分な安定性を欠く。
さらにナトリウム塩の注射可能な組成物は注射にかなり
の痛みを生ずる。
完全な説明 乾燥状態で安定で、水溶性で、注射で痛みの少ないセフ
ブペラゾンの形態を見出す試みにおいて、出願人はセフ
ブペラゾンのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
およびアンモニウム塩、並びにセフブペラゾンと次の塩
基：リドカイン、エタノールアミン、トリエタノールア
ミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ニコ
チンアミド、エチレンジ７ミン、Ｎ−メチルグルカミン
、Ｌ（＋）−リジンおよびＬ（＋）−アルギニン、とか
ら生ずる塩を製造して試験した。これらはいずれも結晶
性生成物を生せず、得られた無定形生成物はいずれも乾
燥状態における安定性に関してセフブペラゾンのナトリ
ウム塩に優る利点を提供しなかった。
次いで出願人は意外にもセフブペラゾンの溶媒和物、ヘ
ミアセトネート、が結晶性であり、非吸湿性で乾燥状態
で非常に安定であることを見出した。出願人はまた、意
外にも、セフブペラゾンのリジンおよびアルギニン塩が
乾燥状態で安定でないけれども、結晶性セフプベラゾン
ニ水和物とリジン、リジン酢酸塩、アルギニンまたはア
ルギニン酢酸塩あるいはそれらの混合物との物理的混合
物が乾燥状態で安定で、水溶性であり、注射でほとんど
又はまったく痛みを生じないことを見出した。セフブペ
ラゾンヘミアセトネートはまた室温および相対湿度の変
動する条件で一定重量を保持する（すなわち水の得失が
ない）能力および注射に関する低水準の痛みの点から、
リジン、リジン酢酸塩、アルギニンまたはアルギニン酢
酸塩あるいはそれらの混合物との物理的混合物で有利に
使用される。
表１にセフブペラゾンナトリウム、セフブペラゾン遊離
酸、セフブペラゾンヘミアセトネートおよび後者２つと
リジン、アルギニン、リジン酢酸塩またはアルギニン酢
酸塩との混合物の乾燥状態における安定性を示す。
太−ｍ−［ （ａ）凍結乾燥無水セフブペラゾンナトリウムー粂−一
一止一　　　　　　　菫−１）蔑１００℃−１日　　　
　　　　溶融／分解７０℃−３日　　　　　　　３７．
２ ５６℃−２週　　　　　　　３８．０ ５６℃−４ｉｌ！　　　　　　　　　４７．７４５℃−
４週　　　　　　　　２３．７４５℃−８週　　　　　
　　３５．。
（ｂ）セフプベラゾン遊ＭＨ二永和物 −１−−ｊ−１」Ｌｙ ｉｏｏ℃−１日　　　　　　　＋４．５ｉｏｏ℃−２日
　　　　　　　　＋３．３５６℃−１週　　　　　　＋
３．７ ５６℃−２週　　　　　　　＋４．６ ５６℃−５週　　　　　　　　０ ５６℃−６通　　　　　　　　＋１．８５６℃−８週　
　　　　　　＋２．２ （ｃ）無水セフブペラゾン遊離酸 条　　　　件　　　　　　　　　　男り一量ユ」啄１０
Ｇ℃−１日　　　　　　　１）　　。
７０℃−１日　　　　　　　　０ ７０℃−３日　　　　　　　　７．８ ７０℃−１週　　　　　　　４．１ ５６℃−４週　　　　　　　３．４ （ｄ）セフブペラゾン遊離酸ヘミアセトネートー魚−−
−止一　　　　　　　藍−１４墨１００℃−２日　　　
　　　　　０ ７０℃−２週　　　　　　　０ １００℃−１日　　　　　　　１．２ ７０℃−３日　　　　　　　　０．６ ７０℃−１週　　　　　　　１．８ ５６℃−１月　　　　　　　　１．５ １００℃−１日　　　　　　　　３．８１００℃−２日
　　　　　　　　　９ ５６℃−２週　　　　　　　３．５ ５６℃−５週　　　　　　　３．５ ５６℃−６週　　　　　　　１０ ４５℃−５週　　　　　　　０ ３７℃−５週　　　　　　　０ １００℃−１日　　　　　　　　０ １００℃−２日　　　　　　　　　０ １００℃−３日　　　　　　　　０ ７０℃−３日　　　　　　　　０ ７０℃−１週　　　　　　　　　　　　０７０℃−２週
　　　　　　　０ ５６℃−２月　　　　　　　　０ １００℃−１日　　　　　　　　６．１）００℃−２日
　　　　　　　１４．８７０℃−３日　　　　　　　　
０．５ ７０℃−１週　　　　　　　１．３ ７０℃−２週　　　　　　　０ ５６℃−８週　　　　　　　０ ４５℃−８週　　　　　　　０ ７０℃−１週　　　　　　　７．６ ５６℃−２週　　　　　　　５．２ ５６℃−１月　　　　　　　１．２ ５６℃−６週　　　　　　　１．５ ５６℃−２月　　　　　　　　３．３ ３７℃−２月　　　　　　　　０．６ 表１にはセフブペラゾンナトリウムの乾燥状態における
低い安定性が示される。セフブペラゾン遊離酸二水和物
および無水セフブペラゾン遊離酸はかなり一層安定であ
るが、しかし水で再調整するための乾燥光てん物として
使用するには水溶性が十分でない、セフブペラゾンヘミ
アセトネート、およびセフブペラゾンヘミアセトネート
、セフブペラゾン遊離酸二水和物または無水セフブペラ
ゾン遊離酸とリジン、アルギニン、リジン酢酸塩または
アルギニン酢酸塩との混合物は乾燥状態で良好な安定性
を有することが示され、普通の室条件のもとで優れた長
期間貯蔵安定性（例えば１年以上）を示す。
セフブペラゾンと混合されるリジン、アルギニン、リジ
ン酢酸塩、アルギニン酢酸塩またはそれらの混合物の量
はモル当量基準に基づ、くので、はなく注射用無菌水（
Ｕ、Ｓ、Ｐ、）で再調整したとき４〜７の範囲のｐｎを
生ずるのに必要な量を添加する。
ｐＨ範囲は４〜６の範囲が好ましく、約４〜５の範囲が
最も好ましい。
再調整時には、少くとも３．５〜３．７のｐＨが乾燥混
合物の完全な溶液を保証するのに必要であることが見出
され、再調整された混合物のｐＨは不完全溶液または冷
室条件において結晶析出の可能性を避けるために少くと
も約４であることが好ましい。
注射に関する痛みはｐＨの上昇につれて通常増加するの
で、再調整溶液の最も好ましいｐｔｌの範囲は約４〜約
５である。
セフブペラゾンの各バッチの純度（従って活性）が二水
和物、無水物、ヘミアセトネートのいずれであるかによ
って変動することが認められよう。
同様にリジン、アルギニン、リジン酢酸塩およびアルギ
ニン酢酸塩の各バッチの純度は純度（従って塩基性度）
に関して変動する。このため、特定ｐＨを生ずるセフブ
ペラゾン並びにリジン、アルギニン、リジン酢酸塩およ
び（または）アルギニン酢酸塩の絶対ダラム量を示すこ
とができない、各成分の量は２成分の個々のバッチに対
してセフブペラゾンを他の成分で滴定することにより容
易に決定することができる０表２にはセフブペラゾンｔ
ｉ離酸二水和物をしく＋）リジン塩基で滴定したときに
得られた典型的な結果が示される。この例において、セ
フブペラゾン遊離酸二水和物２６４．４曙（理論上セフ
プベラゾン活性２５０■に等しい）を水１０ｍｌ中に懸
濁し、水性Ｌ（＋）リジンで滴定した。セフプベラゾン
の溶液は約ｐＨ３．５を示す。
４、０５　　　　　　　　　　６４．１２４−２２　　
　　　　　　　　６５．２０４、４０　　　　　　　　
　　６６．０　Ｇ４、５９　　　　　　　　　　６６．
６３４、７６　　　　　　　　　　６６．９９４、９２
　　　　　　　　　　６７．２５５、　Ｏ９６７，４４ ５、２５６７，６１ ５、４５６７，６９ ５，６８６８，Ｏ１ ２、９１６８，２７ ６、０９６８，４９ ６、３４６８，８６ 表２からこの２成分の特定のバッチで、セフブペラゾン
遊離酸二水和物２６４．４■がｐＨ４を有する再調整物
質を与えるためにＬ（＋）リジン約６４．１■、４．４
のｐＦＩを与えるために約６６．　Ｏｔｒｇ、が必要で
あるなどが知られよう。
表３にセフブペラゾン活性３３３■毎ｍｌを含む単位投
薬形態の典型的な成分量、希釈体積（注射用無菌水、Ｕ
、Ｓ、Ｐ、による）および生ずるｐＦｌが示される。
表 セフブペラゾンン　　　　　　□アーーーミー　　ノ遊
離酸・２Ｈ，Ｏ（１，０２３ｇ）　　　Ｌ　（＋）　７
／ｌｚキニン（遊離酸・２）１ｚＯ（１，０２３ｇ）　
　　Ｌ　（＋）　！Ｊリジン遊離酸・２８ｚＯ（１，１
３ｇ）　　　　Ｌ　（＋）　’）’；ン（遊Ｍ酸・２Ｈ
ｚＯ（１，１３ｇ）　　　　Ｌ　（＋）　フルーに＝７
　（遊離酸・２ＴｏＯ（１，０ｇ）　　　　　Ｌ　（＋
）　’Ｊ　’；　７酢酸塩遊Ｍ酸・２Ｈｔｏ　　（１，
０ｇ）　　　　　　Ｌ　（＋）　アルギニン酢１ヘミア
セトネート（１，１８ｇ）　　　Ｌ　（＋）リジン　　
（ヘミアセトネー）　（１，１８ｇ）　　　Ｌ　（＋）
アルギニン酢１ナトリウム塩　（１，１０２ｇ）　　　
　　　　　　　−−０，２７ｇ）　　　　　　　　３．
０　　　　４．２０．２３８　ｇ）　　　　　　　３．
０　　　　５．００．２７２　ｇ）　　　　　　　３．
４　　　　５．７０．３１２　ｇ）　　　　　　　３．
４　　　　５．９（０，４６７ｇ）　　　　　３．４　
　　　４．２唆塩（０，４８ｇ）　　　　３．４　　　
　４．２０．２４ｇ）　　　　　　　３．０　　　　４
．２讃塩（０，４６７ｇ）　　　３．０　　　　４．２
３．０　　　　　５．３ 本発明により提供される新規な結晶性セフブペラゾンヘ
ミアセトネートはＸ線粉末回折図、赤外スペクトル、核
磁気共鳴スペクトルおよび示差走査熱量計により確認さ
れた。
核磁気共鳴はセフブペラゾンの存在を確証し、セフブペ
ラゾン１モル当りアセトン１／２モルの存在を示した。
これは減圧下に５０ｔに加熱した・ときでもアセトンが
保持された事実により遊離アセトンよりはむしろ結合ア
セトン（溶媒和物）であることが示された。この同一条
件のもとでセフブペラゾンニ水和物は結晶水を失なった
。
Ｘ線粉末回折図は２０−ａで作動するＣｕ２５ｋｖラン
プを用いるリガク（Ｒｉｇａｋｕ　）Ｘ線粉末回折計で
、１０鶴毎分のチャート速度およびニッケルフィルター
を用いて４０°から５°まで２＠毎分の走査速度で測定
した。ｄ面間隔およびピークの相対強度が表４に示され
る。
鷹−ｍ−１ ９，５０８１ ９，３０１００ ７，６２１３ ６、６５２１ ６，２３１７ ５、７５３５ ５、４０１７ ５，０３２１ ４，９２２５ ４，７１）５ ４、５４２７ ４，２３６０ ３、８６３３ ３，５３１９ ３，２５２１ セフブペラゾンヘミアセトネート（鉱油マルとして）の
赤外吸収スペクトルは第１図に示される。
セフブペラゾンの示差走査熱量計曲線は１６３℃および
１８０℃に吸熱、・並びに１８５℃に発熱を示した。
調製　ｌ １．　セフブペラゾン　　　（、、）の（１）水和セフ
ブペラゾン遊離酸１０ｇを注射用水（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）（
２２〜２６℃）２５ｍＪＩ中にスラリーにする。
（２）非常に急速にかくはんしながら溶液または近溶液
および４．０〜５．０、のｐＨが得られるまでＮａＨＣ
Ｏｌの７．５％、ｗ／、ｖ１溶液を徐々に加える。
約１５ｍｊ！が必要である。
（３）無水エタノールｌ　Ｏｍｌを加える。５分間かく
はんする。
（４）無菌手法を用いて溶液を適当な無菌０．２２ミク
ロン細孔大きさの膜フィルターに通して適当な無菌容器
に入れる。
（５）非常に急速にかくはんしながら少（とも１０分間
にわたって無菌の６〜１２Ｎ−ＨＣＩＩを２．５〜３．
０のｐｏまで加える。結晶が生ずる。
０、５時間かくはんする。
（６）必要であれば６〜１２Ｎ−ＨＣ１！の添加により
１．５〜２．５のｐＨを維持して混合物を１〜２時間激
しくかくはんする。
（７）結晶を適当な無菌濾過装置に通して真空濾過する
。
（８）結晶を突き固めて濾過ケークを滑らかにし、生ず
ることができるひび割れを除く。
（９）結晶を注射用無菌水（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）、７５％／
エタノール２５％、ｖ／　ｖ％　２　Ｘ　１０　ｍ　ｌ
で洗浄する。濾過ケーク中に存在するひび割れが各洗浄
前に突き固めにより除去されているようにする。
（１０）減圧下に滑らかに突き固めることにより濾過ケ
ークから全遊離液体を除去する。
（１））濾過ケークを無菌エタノール３Ｘ１０ｍｊ！で
洗浄する。各洗浄後に一過ケークを滑らかに突き固める
。
（１２）全遊離エタノールが除去されたと思われるまで
真空を維持する。
（１３）結晶を無菌的に５５〜６５℃で２４時間真空乾
燥する。　３ｇ待収量：無菌セフブペラゾン遊離酸、無
水形態、９．０〜９．５ｇ。
調製　２ 無　セフプベラゾン゛　　二　　　の調１（１）調製工
の段階（１）〜（８）を繰返す。
（２）生じた結晶を注射用無菌水（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）２Ｘ
１０ｍｊ！で洗浄する。濾過ケーク中に存在するひび割
れが各洗浄前に突き固めにより除去されているようにす
る。
（３）真空下に滑らかに突き固めることにより濾過ケー
クから全遊離液体を除去する。
（４）結晶を無菌的に２０〜２５℃、相対湿度〉５０％
で２４時間風乾する。期待収量：９．５〜９．７ｇ。
調製　３ 無　、４：８　Ｌ−アルギニン　　　　の調１（１）Ｌ
−アルギニン遊離塩基３ｇを注射用水（Ｕ、　Ｓ、Ｐ、
）　３０　ｍ　ｌに再調整する。
（２）無菌手法を用いて溶液を適当な無菌０．２２ミク
ロン細孔大きさのフィルターに通す。
（３）濾過溶液を１０分間にわたって急速かくはんした
無菌イソプロパツール４００ｍｌ１に加える。
結晶が住する。、１時間かくはんする。
（４）結晶を適当な無菌真空濾過手順により分離する。
（５）結晶を無菌イソプロパツール８０　ｍ　ｊ！で洗
浄する。
（６）結晶を無菌条件下に６５〜７０℃で２４時間真空
乾燥する。期待酸１２．７ｇ。適当な無菌容器に貯蔵す
る。
調製　４ ！ＡＪＬ−！ｆＪ′　し−アルギニン　　声のｉ、１）
（１）Ｌ−アルギニン遊離塩基１０ｇを注射用水（ＬＪ
、Ｓ、Ｐ、）３０ｍｊｔ中にスラリーにする。
（２）急速にかくはんしながら氷酢酸１２．２ｍｊ！（
約３モル当量）を５分間にわたって加える。
溶液または近溶液が得られる。２０〜２５℃に冷却する
。
（３）無菌手法を用い、溶液を適当な無菌０．２２ミク
ロン細孔大きさのフィルターに通す。
（４）濾過溶液を１５分間にわたって急速か（はんした
無菌無水エタノール５００ｍｌに加える。
結晶が生ずる、０．５時間かくはんする。
（５）結晶を適当な無菌真空濾過手順により分離する。
（６）結晶を無菌無水エタノールＩＱＯｍｊ！で洗浄す
る。
（７）結晶を無菌条件下に６５〜７５℃で２４時間真空
乾燥する。期待酸Ｍ　１０．１　ｇ。適当な無閉容器に
貯蔵する。
調製　５ 無　、±〇　Ｌ−リジンの１−１ （１）　Ｌ−リジン塩基５０ｇをメタノール５００ｍ１
中に２０〜２５℃で２０分間スラリーにする。
（２）不溶性物質（主にＬ−リジン炭酸塩）を無菌濾過
手法により除去する。この時点で濾液は多少の曇りを有
することができる。濾過ケークは捨てる。
（３）急速にかくはんしながら段階（２）の濾液に脱色
炭約７．５ｇを加えて０．５時間かくはんする。
（４）炭素を適当な濾過手法により除去する。
（５）濾過ケークをメタノール７５ｍｊ！で洗浄するや
洗液を濾液に加える。
（６）濾液−洗液を適当な０．２２ミクロン・ミリボー
ル（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　）フィルターに通し、細菌お
よび粒子を除く。濾液を適当な無菌のパイロゼンを含ま
ない容器（ガラスまたはステンレス鋼）に捕集する。
（７）無菌環境中で無菌手法を用い、非常に急速にかく
はんしながら（空気かくはんａ）、無菌のパイロゼンを
含まないイソプロパツール２１を１時間にわたって段階
（６）のし−リジン塩基の無菌のパイロゼンを含まない
メタノール溶液に加える。重い沈殿が生ずる。さらに１
５分間スラリーにする。
（８）結晶性Ｌ−リジン塩基を適当な無菌濾過手法によ
り除去する。濾過ケークを突固めてひび割れおよびき裂
を除く。
（９）濾過ケークを無菌のパイロゼンを含まないイソプ
ロパツール２００ｍｌで洗浄し、ケークが乾燥状態と思
われるまで真空を続ける。
（ｌＯ）濾過ケークを５６〜６５℃で２４時間高真空乾
燥する。収量：約４０ｇ。
（１））固体を無菌手法により４０〜６ｏメツシユに粉
砕またはふるいにがける。
（１２）固体を高真空、５６〜６５℃で２４時間再乾燥
す名。
（１３）固体を無菌のパイロゼンを含まないアンバーび
んに貯蔵する。
（１４）望むかまたは必要であれば段階（７）および（
９）に用いたイソプロパツールの代りに等体積の無菌の
パイロゼンを含まない酢酸エチルを使用することができ
る。
非　口　Ｌ−リジン　　の （１）　　Ｉ　Ｒ−ＮＭＲ：　ａ、構造を支持しテいる
。
（２）水分（カール・フィッシャー法）：１〜２％。
調製　６ 無菌、結晶性Ｌ−リジン酢　声の調１ （１）Ｌ−リジン遊離塩基１０ｇを注射用水（Ｕ、Ｓ、
Ｐ、）３０ｍＮに溶解する。
（２）急速にかくはんしながら氷酢酸１２．２　ｍ　ｊ
！（３モル当量）を５分間にわたって加える。
２０〜２５℃に冷却する。
（３）無菌手法を用いて溶液を適当な無菌の０．２２ミ
クロン細孔大きさのフィルターに通す。
（４）濾過溶液を１５分間にわたって急速にかくはんし
た無菌イソプロパツール５００ｍＪに加える。結晶が生
ずる。０．５時間かくはんする。
（５）結晶を適当な無菌真空濾過手順により分離する。
（６）結晶を無菌イソプロパツール７５　ｍ　Ａ！で洗
浄する。
（７）結晶を無菌条件下に６５〜７５℃で２４時間真空
乾燥する０期待収量９．６ｇ、適当な無菌容器に貯蔵す
る。
実施例１ 作業はすべて無菌条件下に５０％以下、好ましくは３′
０〜３５％の相対湿度で行なうべきである。
＊この重量は１００％純度を仮定する。必要なセフブペ
ラゾンの遊ＭＨの量を決定するために次式を用いる： ＊＊このＬ−アルギニン遊離塩基の量が注射用無菌水（
Ｕ、Ｓ、Ｐ、）中４．０〜７．０＋７］１解ｐＨ（ｐＨ
４，０〜６．０が好ましい）を与えるために必要である
。必要なし一アルギニン遊離塩基の実際の量はその純度
、所望ｐｕおよびセフブペラゾン遊離酸の効力の関数と
して変動することができる。
ｌ−盈一■一旦 （１）無菌製造領域の相対湿度は５０％以下、好ましく
は３０〜３５％でなければならない。
（２）無菌手法を用いて無菌セフブペラゾン遊離酸（無
水）およびＬ−アルギニン遊離塩基の所要バッチ重量を
適当に混合する。
（３）混合物を適当な無菌保持容器に入れる。効力、無
菌状態、混合物の均一性および他の所要パラメーターに
対する試験を行なう。
（４）バルクブレンドの所要量１）″１を適当なパイア
ルに無菌的に充てんする。適当なゴムクロージャおよび
アルミニウムシェルで密閉する。
＊＊＊実際の充てん重量は針−バイアル−注射器の保有
量および必要な付加過充てんの関数として変動すること
ができる。
実施例２ 作業はすべて無菌条件下に５０％以下、好ましくは３０
〜３５％の相対湿度で行なうべきである。
＊この重量は１００％純度を仮定する。必要なセフブペ
ラゾン・２ｏｚＯ遊離酸の量を決定には次式を用いる： ＊＊このＬ（＋）リジン塩基の量は注射用無菌水（Ｕ、
Ｓ、Ｐ、）］、Ｏｍｊ！適量中の４．０〜６．０の溶解
ｐＨ（ｐＨ４，６〜５．４が好ましい）を与えるために
必要である。必要なＬ（＋）リジン遊離塩基の実際の量
はその純度、所望ｐＨおよびセフブペラゾン・２Ｈ２０
遊離酸の効力の関数として変動することができる。
１−遣一止一肚 （１）無菌製造領域の相対湿度は５０％以下、好ましく
は３０〜３５％でなければならない。
（２）無菌手法を用い、無菌セフブペラゾン遊離酸・２
Ｈ２０およびＬ（＋）リジン遊離塩基の所要バッチ重量
を適当に混合する。
（３）混合物を適当な無菌保持容器に入れる。効力、無
菌状態、混合物の均一性および他の所要パラメーターに
対する試験を行なう。
（４）バルクブレンドの所要量“１ｍを適当なバイアル
に無菌的に充てんする。適当なゴムクロージャおよびア
ルミニウムシェルで密閉する。
＊＊＊実際の充てん重量は針−バイアル−注射器の保有
量および必要な付加過充てんの関数として変動すること
ができる。
実施例３ 作業はすべて無菌条件下に５０％以下、好ましくは３０
〜３５％の相対湿度で行なうべきである。
バ盃ヱ土ｌユ処立 ＊　この重量は１００％純度を仮定する。ａ・要なセフ
ブペラゾン遊離酸の量の決定に番よ次式を用いる： （Ｕ、Ｓ、Ｐ、）中４．０〜６．０の溶解ｐＨ（ｐＨ４
，０〜５．５が好ましい）を与えるために必要である。
必要なしく＋）リジン遊離塩基の実際の量はその純度、
所望ｐＨおよびセフブペラソ゛ン遊離酸の効力の関数と
して変動すること力（できる。
ｔｊｌｆｆｉＬ−肚 （１）無菌製造領域の相対湿度は５０％以下、好ましく
は３０〜３５％でなければならない。
（２）無菌手法を用い、無菌セフブペラゾン遊離酸（無
水）およびＬ（＋）リジン遊離塩基の所要バッチ重量を
適当に混合する。
（３）混合物を適当な無菌保持容器に入れる。効力、無
菌状態、混合物の均一性および他の所要パラメーターに
対する試験を行なう。
（４）バルクブレンドの所要量り１）を適当なバイアル
に無菌的に充てんする。適当なゴムクロージャおよびア
ルミニウムシェルで密閉する。
＊＊＊実際の充てん重量は針−バイアル−注射器の保有
量および必要な付加過充てんの関数として変動すること
ができる。
実施例４ 鳥１！（−７７上うｙ）２ゼＥたｋ）礼二五Δ毀遺（１
）水和したセフプベラゾン遊離酸１０ｇを注射用水（Ｕ
、Ｓ、Ｐ、）　（２２〜２６℃）、２５ｍｊ中にスラリ
ーにする。
（２）非常に急速にがくはんしながら溶液または近溶液
および４．０〜５．０のｐＨが得られるまでＮａＨＣＯ
ｉの７．５％、ｗ　／　ｖ　、溶液を徐々に加える。
約１５ｍｌが必要である。
（３）アセトンｌ　Ｏｍｌを加える。５分間かくはんす
る。
（４）無菌手法を用いて溶液を適当な無菌０．２２ミク
ロン細孔大きさの膜フィルターに通し、適当な無菌容器
に入れる。
（５）非常に急速にかくはんしながら少くとも１０分間
にわたって無菌の６〜１２ＮＨ１ｌを２．５〜３．０の
９Ｈまで加える。結晶が生ずる。０．５時間かくはんす
る。
（６）必要であれば６〜１２ＮＨＣ１の添加にょら１．
５〜２．５のｐＨを維持して混合物を１〜２時間激しく
かくはんする。
（７）結晶を適当な無菌濾過装置に通して真空濾過する
。
（８）結晶を突き固めて濾過ケークを滑らかにし、（９
）結晶を注射用無菌水（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）、７５％／無菌
アセトン２５％、Ｖ／　Ｖ４２　Ｘ　１０　ｍ　ｊで洗
浄する。濾過ケーク中に存在するひび割れが各洗浄前に
突き固めにより、除去されているようにする。
（１０）減圧下に滑らかに突き固めることにより濾過ケ
ークから全遊離液体を除去する。
（１））濾過ケークを無菌アセトン２Ｘ１０ｍｊで洗浄
する。各洗浄後濾過ケークを滑らかに突き固める。
（１２）アセトン湿潤結晶をアセト７．３０〜４０ｍｊ
中に０．５時間スラリーにする。結晶を真空濾過により
除去する。遊離アセトンがすべて除去されたと思われる
まで真空を維持する。
（１３）結晶を無菌的に４０〜５０℃で２４時間真空乾
燥する０期待収量：蕪菌セフプベラゾンへミアセトナー
ト９．０〜９．５ｇ。
本発明の組成物の製造にラセミ体リジンまたはアルギニ
ン（あるいはそれらの酢酸塩）あるいはそれらのＤ（−
）またはＬ（＋）異性体を用いることができる＊　Ｌ　
（＋）異性体は通常入手できる天然産出形態であるので
Ｌ（＋）異性体の使用が好ましい、リジンまたはアルギ
ニン（またはそれらの酢酸塩）が実質的に乾燥、すなわ
ち、水分は約１〜２％以下であることが好ましい、注射
される溶液の体積を最小にするために、組成物を溶液毎
ｍｌにセフブペラゾン活性約３００〜３５０■の体積に
なるように再調整することが好ましい、組成物は注射用
無菌水（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）あるいは他の菅通の注射用ビヒ
クル例えば５％グルコースまたは標準食塩水で再調整す
ることができる。
本発明の゛組成物の投薬量は患者の年令、体重および一
般健康状態、並びに疾患の程度により医師の裁量内にあ
る。しかし、一般に投薬は他の公知注射可能なセファロ
スポリン類と同様に例えば約２５０■〜約１ｇ毎６時藺
投与である。非常に重症または生命脅迫感染において１
日当り約１０〜１２ｇまで投与することができる。
セフブペラゾンのナトリウム塩および本発明の組成物を
用いて静脈内毒性試験をスイス・ウェブスター（Ｓｓｅ
ｉｓｓ　−Ｗｅｂｅｓ　ｔｅｒ）マウスで行なった。試
験した組成物のそれぞれに対する５０％致死量（ＬＤｓ
。）が表５に示される。それぞれの場合に投与溶液はセ
フブペラゾン活性３３３■毎ｍ１を含有した。
セフプベラゾンナトリウム　　　　　　＞　ｓｏｏ。
本発明の組成物をゲロッジ（Ｅ、Ｇｅ１ｏｚｚｉ）ほか
、ジャーナル・オブ・ファルマコロジカル・メソーズ（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、土。
２８５〜９（１９８０）に記載されたラットの足舐め試
験の変法により注射に対する痛みについて評価した。試
験動物は幼児雌スプラグ・ドウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　
−Ｄａｗｌｅｙ）ラットであった。試験溶液は２７ゲー
ジ、ｌ／２インチ針をつけた注射器を用いて右または左
後足の足底上組織に注射した。それぞれの場合の注射量
は注射用無菌水（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）でセフブペラゾン活性
３３３■毎ｍｌの濃度に溶解した溶液を用いて０．１　
ｍ　Ａ！であった。注射により生じた痛みの指標として
足舐め反応を各ラットについて注射後３分間記録した。
足舐めエピソードは足から戻す頭の回転を伴なう舐め反
応または５秒間の連続舐めと規定される。結果は表６に
示される。
注射用無菌水、Ｕ、Ｓ、　Ｐ、　　　　　　　　１．４
８±０．１８　（１）０）セフブペラゾンナトリウム　
５．３　　５．２０±１．３１　（１０）括弧内の数字
は試験動物の数である。
溶解した溶液の所定ｐＨにおいて、痛み水準の差異はセ
フブペラゾン遊離酸二永和物、無水セフブペラゾン遊離
酸またはセフブペラゾン遊離酸ヘミアセトネートを含む
トライブレンドから製造した組成物の間に予期されｊｔ
かうた。これは初め２つは水溶液中で同一であり、一方
第３のものは水溶液が微量のアセトンを含む点でのみ異
なるためである。
【図面の簡単な説明】
第１図は鉱油マルとしたセフブペラゾンヘミアセトネー
トの赤外スペクトルを示す。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）無菌の製剤に許容される希釈剤で再調整して投与
    に痛みの少ない注射可能な溶液を生成させる安定な無菌
    セフブペラゾンドライブレンド組成物であって、 （ａ）セフブペラゾン遊離酸二水和物、無水セフブペラ
    ゾン遊離酸またはセフブペラゾン遊離酸ヘミアセトネー
    トの治療に有効な量、および （ｂ）リジン、アルギニン、リジン酢酸塩、アルギニン
    酢酸塩またはそれらの混合物の、約４〜７のｐＨを有す
    る再調整溶液を生ずる十分な量、 を含む組成物。
  2. （２）リジン、アルギニン、リジン酢酸塩、アルギニン
    酢酸塩またはそれらの混合物が約４〜６のｐＨを有する
    再調整溶液を生ずる十分な量で存在する、特許請求の範
    囲第（１）項記載の組成物。
  3. （３）無菌の製剤に許容される希釈剤で再調整して投与
    に痛みの少ない注射可能な溶液を生成させる安定な無菌
    セフブペラゾンドライブレンド組成物であって、 （ａ）セフブペラゾン遊離酸二水和物、無水セフブペラ
    ゾン遊離酸またはセフブペラゾン遊離酸ヘミアセトネー
    トの治療に有効な量、および （ｂ）リジンまたはアルギニンの、約４〜５のｐＨを有
    する再調整溶液を生ずる十分な量、 を含む組成物。
  4. （４）無菌のパイロゼンを含まない水で再調整して投与
    に痛みの少ない注射可能な溶液を生成させる安定な無菌
    セフブペラゾンドライブレンド組成物であって、 （ａ）セフブペラゾン遊離酸、無水セフブペラゾン遊離
    酸またはセフブペラゾン遊離酸ヘミアセトネートの治療
    に有効な量、および （ｂ）リジンまたはアルギニンの、約４〜５のｐＨを有
    する再調整溶液を生ずる十分な量、 を含む組成物。
  5. （５）単位投薬形態中に、再調整したときに再調整溶液
    １ｍｌ当りセフブペラゾン活性約３００〜３５０ｍｇを
    含む、特許請求の範囲第（４）項記載の組成物。
  6. （６）セフブペラゾン遊離酸ヘミアセトネート。
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