JPS61180785A - 新規な治療用組成物 - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔発明の目的〕
産業上の利用分野
本発明は乾−〇ような増殖性皮膚病の治績方法及びその
治療に使用するための化合物に関する。 本明細書で使用したよ5K、「増殖性皮膚病(prol
iferative 5kin diseases)
Jという表現は不完全な組織分化に関連した表皮、真皮
またはそれらの付属器における促進された細胞分裂によ
り特徴ずけられた良性及び悪性増殖性皮膚病を意味する
。このような病気には人間における乾癖、過敏性皮膚炎
、非特異性皮膚炎、−次刺激接触性皮膚炎、アレルギー
性接触性皮膚炎、皮膚の基底及び鱗状細胞癌腫、膜状魚
鱗−、表皮剥離性角化症、前癌性太陽光線誘発性角化症
、良性角化症、にきび及び脂漏性皮膚炎及び家畜におけ
る過敏性皮膚炎及び家畜済癖が含まれる。 従来の技術 英国特許才1.44 s、s s 2号明細書は式(1
)(式中、K及びWは同一または異なっていてもよく、
各々2〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状ア
ルキル基、またはシクロヘキシル、アルコキシアルキル
もしくはヒドロキシアルキル基を示し、そしてXはメチ
ル基に・より置換されていてもよい4個以下の炭素原子
を有する炭化水素基を示す)で表わされる化合物を記載
している。 ゛式(Ilで表わされる化合物は骨格
筋中の血流の増加に効果的であると同時に低い毒性しか
示さないことが記載されている。 英国特許才1496,315号明細書は式(1)で表わ
され式中R1がn−ブチルであり、Wがエチルまたはn
−プロピルであり、そしてXはメチル基により置換され
ていてもよい1〜4個の炭素原子を有する直鎖状アルキ
レン基である化合物を開示している。 欧州特許、25015号明細書は式(I)で表わされ式
中1(1及びR2が各々R1を示し、R3がn−ブチル
基を示し、そしてXがCH,基である化合物、丁なわち
、1,3−ジ−n−ブチル−7−オキツプロピルキサン
チンが虚血性骨格筋中の酸素張力及び収縮性を増加させ
るのく効果的であり、従って末梢血管疾病の治療に潜在
的価値があると開示している。 欧州!許、? 0018136 最明11m書は式(m
(式中、では硫黄であり、そしてYは酸素または硫黄で
あり、R4は6個以下の炭素原子を有するアルキル基で
あり、R5は6個以下の炭素原子を有するアルキル基で
あり、そしてmはlであるか、またはでは酸素であり、
そしてYは硫黄であり、W及びR8の一方は6個以下の
炭素原子を有するアルキル基であり、そして他方は2〜
3個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてmは
1または2である)で表わされる化合物を開示している
。 式(n)で表わされる化合物は組織中の酸素張力及び/
または収縮性を増加させることKより虚血性骨格筋の体
謝状態を改善するのに効果的であり、かくして間欠性破
竹のような末梢血管系疾病の治療剤とし
治療に使用するための化合物に関する。 本明細書で使用したよ5K、「増殖性皮膚病(prol
iferative 5kin diseases)
Jという表現は不完全な組織分化に関連した表皮、真皮
またはそれらの付属器における促進された細胞分裂によ
り特徴ずけられた良性及び悪性増殖性皮膚病を意味する
。このような病気には人間における乾癖、過敏性皮膚炎
、非特異性皮膚炎、−次刺激接触性皮膚炎、アレルギー
性接触性皮膚炎、皮膚の基底及び鱗状細胞癌腫、膜状魚
鱗−、表皮剥離性角化症、前癌性太陽光線誘発性角化症
、良性角化症、にきび及び脂漏性皮膚炎及び家畜におけ
る過敏性皮膚炎及び家畜済癖が含まれる。 従来の技術 英国特許才1.44 s、s s 2号明細書は式(1
)(式中、K及びWは同一または異なっていてもよく、
各々2〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状ア
ルキル基、またはシクロヘキシル、アルコキシアルキル
もしくはヒドロキシアルキル基を示し、そしてXはメチ
ル基に・より置換されていてもよい4個以下の炭素原子
を有する炭化水素基を示す)で表わされる化合物を記載
している。 ゛式(Ilで表わされる化合物は骨格
筋中の血流の増加に効果的であると同時に低い毒性しか
示さないことが記載されている。 英国特許才1496,315号明細書は式(1)で表わ
され式中R1がn−ブチルであり、Wがエチルまたはn
−プロピルであり、そしてXはメチル基により置換され
ていてもよい1〜4個の炭素原子を有する直鎖状アルキ
レン基である化合物を開示している。 欧州特許、25015号明細書は式(I)で表わされ式
中1(1及びR2が各々R1を示し、R3がn−ブチル
基を示し、そしてXがCH,基である化合物、丁なわち
、1,3−ジ−n−ブチル−7−オキツプロピルキサン
チンが虚血性骨格筋中の酸素張力及び収縮性を増加させ
るのく効果的であり、従って末梢血管疾病の治療に潜在
的価値があると開示している。 欧州!許、? 0018136 最明11m書は式(m
(式中、では硫黄であり、そしてYは酸素または硫黄で
あり、R4は6個以下の炭素原子を有するアルキル基で
あり、R5は6個以下の炭素原子を有するアルキル基で
あり、そしてmはlであるか、またはでは酸素であり、
そしてYは硫黄であり、W及びR8の一方は6個以下の
炭素原子を有するアルキル基であり、そして他方は2〜
3個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてmは
1または2である)で表わされる化合物を開示している
。 式(n)で表わされる化合物は組織中の酸素張力及び/
または収縮性を増加させることKより虚血性骨格筋の体
謝状態を改善するのに効果的であり、かくして間欠性破
竹のような末梢血管系疾病の治療剤とし
【潜在的用途が
あると開示されている。 欧州特許才0018135号明細書は式−7′ (式中、R6は低級アルキル基であり、そしてWは低級
アルキル基であるか、またはR6はR?と結合してOR
’及びOR’部分及びそれらが結合している炭素原子が
1.3−ジオキサシクロヘキサ−2,2−ジイル、1,
3−ジオキサシクロペンタ−2,2−シイ6ルまたは1
,3−ジオキサシクロヘプタ−2,2−ジイル2価基を
形成し、そしてR6及びWは同一または異なっており、
各々低級アルキル基□ であり、ここで「低級(lo
wer)Jという語は1〜4個の炭素原子を含有するこ
とを示す)で表わされる化合物を開示している。 式(至)で表わされる化合物は間欠性薮行のような血管
系疾病の治療に用途があると記載されている。 欧州特許オ0017478号明細書は式(fV)■ Hs (式中、R″はC1−4アルキル基であり、そしてWは
C1−4アルキル基であり、これはOr及び0R11部
分及びそれらが結合している炭素原子が1,3゛−ジオ
キサシクロヘキサ−2,2−ジイル、1.3−ジオキサ
シクロペンタ−2,2−ジイルまたは1゜3−ジオキサ
シクロペンター2,2−ジイル2価基を形成するようR
″に結合していてもよい)で表4管れる化合物を含有す
る医薬組成物を開示してい性彼行の治療に望ましい骨格
筋中の血流を促進するのに有用であると記載されている
。 欧州特許公告出願オ0042706号は式(■Q
C1,COCH3 血性骨格筋中の酸素張力を増加させるのに活性であると
、かつ間欠性彼行のような末梢血管障害の治療に有用で
あると記載されている。 発明が解決しようとする問題点 本発明において、式(Il 、(III 、 ((2)
、■または(ト)で直れ上記と同一の意義を有する化合
物がホスホジェステラーゼ阻害剤として作用しかつ環状
AMP含量を高め、従って人間におけるまたは人間以外
の哺乳動物における増殖性皮膚病の治療に潜在的用途が
あることが見出された。 〔発明の構成〕 問題を解決するための手段 従って、本発明はこのような治療を必要とする義を有す
る化合物を投与することを含む人間または人間以外の哺
乳動物における増殖性皮膚病の治療方法を提供する。 本発明はまた増殖性皮膚病の治療に用いるための式(I
l 、 (11) 、 ((2)、翰または筺)で表わ
される化合物も提供する。 本発明の別の観点において、人間または人間以外の哺乳
動物における増殖性皮膚病を治療するための医薬を製造
するための式(I) 、 (n) 、 (no 、■ま
たは(■でわれる化合物の用途が提供される。 して適当な担体な含む人間または人間以外の哺乳動物に
おける増殖性皮膚病の治療に使用するための医薬組成物
が提供される。 作用・効果 人間または人間以外の哺乳動物への投与は経口、非経口
または局所投与によるものでよい。 式(I)でi古れる好適な化合物は英国特許牙1.44
1.562号及び同第1.496,315号明細書及び
欧州特許才5015号に例示されているものである。 好適には、R1はエチル、プロピルまたはブチルである
。 好適には、R2はエチル、プロピルまたはブチルである
。 好i K &!、XバーCHt−1(Q(山−1(CH
Ja−141(CH8)−まり&t −CH(CH,)
CH,−−C−、?) ル。 有利には、Xは械上、−,−(CH函−または−((8
)4−である。 好ましくは、R1はn−ブチルである。 好ましくは、R’はイソ−プロピルである。 好まシ、<は、R2はn−ブチルである。 好ましくは、R2はn−プロピルまたはイソ−プロピル
である。 好ましくは、Xは−a(冨−である。 弐〇)で表わされる好ましい化合物は下記のものカラす
るリストから選択されたものである。 1−n−ブチル−3−エチル−7−(3−オキソブチル
)キサンチン、 1.3−ジ−イソプロピル−7−(2−オキソプロピル
)キサンチン、 1−n−ブチル−a−n−プロピル−7−(2−オキソ
プロピル)キサンチン、 1.3−ジ−n−ブチル−7−(2−オキソプロピル)
キサンチン、 1.3−ジ−n−ブチル−7−(3−オキソブチル)キ
サンチン、 1.3−ジ−n−ブチル−7−(5−オキソヘキシル)
キサンチン、及び1−n−ブチル−3−エチル−7−(
3−オキソブチル)キサンチン、式(、f)で表わされ
る特に好ましい化合物は1,3−ジ−n−ブチル−7−
(2−オキソプロピル)キサンチンである。 式(1)で−タ1する特に好ましい化合物は1−fi−
ブチル−3−、−プロピル−7−(2−オキソプロピル
)キサンチンである。 式(…)でI蒙れる化合物は欧州特許矛0018136
号明細書中に例示されたものである。 好適には、R4はエチル、プロピルまたはブチルである
。 好適忙は、R1はエチル、プロピルまたはブチルである
。 好適には、では硫黄であり、そしてYは酸素である。 好適には、では酸素であり、そしてYは硫黄である。 好適には、mは1である。 好ましくは、R4はn−ブチルである。 有利には、R5はエチルまたはn−ブチル、好ましくは
n−ブチルである。 好ましくは、では硫黄であり、そしてYは酸素n−ブチ
ル−7−(2−オキソプロピル)−2−チオキサンチン
である。 式((2)でhれる好適な化合物は欧州特許10018
135号明細書中和例示されたものである。 好適には、R6はメチルである。好適には、R?はメチ
ルである。 好適には、R6はR7と結合してOR’及びOR’部分
及び七わらが結合している炭素原子が1,3−ジオギザ
シクロペンタ−2,2−ジイルまたは】、3−シオキサ
シクロヘキサ−2,2−ジイル2価基、好ましくは1,
3−ジオキサシクロペンター、2,2−ジイル2価基を
形成する。 好適には、Raはエチルまたはブチルである。 好適には、Raはエチルまたはブチルである。 好ましくは、W及びR7はいずれもメチルである。 好ましくは、Raはn−ブチルである。 好ましくは、R9はn−ブチルである。 式((2)でンrれる好ましい化合物は下記のものから
なるリストから選択されたものである。 1.3−ジ−n−ブチルキサンチン−7−イル−プロパ
ンー2−オン、ジメチルケタール及び2−メチル−2−
C(1,3−ジ−n−ブチルキサンチン−7−イル)メ
チル]−1,3−ジオキソラン、 る。 好適には、R10またはR”はメチル、エチル、プロピ
ルまたはブチル基である。 好適には、RIo及びR”は結合してC(OR1o)(
OR1K)部□ 分が1.3−ジオキサシクロペンタ−
2,2−ジイルまたは1,3−ジオキサシクロヘキサ−
2,2−ジイル2価基となる。 好ましくは、R10及びR11は結合して、C(OWo
)(OR19部分が1.3−ジオキサシクロペンタ−2
,2−ジイル2価基となる 式av)で近れる好ましい化合物は2−メチル−2−(
チオプロミニループチル−4)−1,3−ジオキソラン
である。 式(■で近れる好適な化合物は欧州特許公告出願矛00
42706号中に例示されたものであイJ好適には、R
aはメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピルま
たはn−ブチぶである。 有利忙は、デはメチル及びn−ブチル、好ましくはn−
ブチルである。 式(ト)でd賢れる好ましい化合物は1−(5−オキソ
ヘキシル)−3−n−ブチル−7−(2−オキソプロピ
ル)キサンチンである。 増殖性皮膚病を治療するのに効果的な量は問題の性質と
程度及び人間または人間以外の哺乳動物の体重のような
通常の因子により異なる。しかしながら、単位投与量は
通常5〜5ooII9、例えば20〜20 oII9ノ
化合物(t)、(■1,(10)、aV)tタハ(V)
を含有するであろう。単位投与量は通常、70kC9の
成人に対して全日宛の投与量が通常5〜1000J9、
例えば50〜600IIgの範囲、すなわち、約0.0
7〜15I#g/に97日、より普通には1〜1 oa
t/kg/日、例えば2〜597に97日の範囲となる
よう1日当り1回以上、例えば1日当り2.3.4.5
または6回、より普通には1日当り2〜4回投与される
であろ−る化合物は単位投与量経口または非経口組成物
のような単位投与量組成物の側盤で投与される。 このような組成物は混合により製造され、好適には経口
または非経口投与に適用され、そしてそ、のままで錠剤
、カプセル剤、経口液体製剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼン
ジ剤、液剤調製用粉末剤、注射用及び注入用溶液または
懸濁液の剤型なとることができる。経口投与可能な組成
物が好ましく、特に成形経口組成物が好ましい。なぜな
らば、それらは一般用途により好便であるからである。 経口投与用錠剤及びカプセル剤は通常単位投与量として
提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑剤、崩
壊剤、着色剤、風味剤及び湿潤剤のような通常の賦形薬
を含有する。錠剤はこの分野でよく知られた方法により
コーティングできる。 使用に適した充填剤にはセルロース、マニトール、乳糖
及び他の同様な薬剤が含まれる。好適な崩壊剤忙はデン
プン、ポリビニルピロリドン及ヒデレプングリコール酸
ナトリウムのようなデンプン誘導体が含まれる。好適な
滑剤には例えばステアリン酸マグネシウムが含まれる。 好適な医薬として適当な湿潤剤にはラウリル硫酸ナトリ
ウムが含まれる。こわらの固体経口組成物は配合、充填
、打錠等の通常の方法により製造できる。多量の充填剤
を用いてこれらの組成物中に活性剤を分布するために反
復配合操作が使用できる。このような操作は勿論この分
野で常用されている。 経口液体製剤は例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、
エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の剤型を
していてもよく、あるいは使用前に水または他の好適な
媒体で溶剤調製するための乾燥製品として提供できる。 このような液体製剤は通常の添加剤、例えばンルビトー
ル、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ス
テアリン酸アルミニウムゲルまたは水添可食性油のよう
な沈殿防止剤、レシチン、ソルビタンモノオレエートま
たはアラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、精留
ヤシ油、油状エステル(例えばグリセ1」ンのエステル
類)、プロピレングリコールまたはエチルアルコールの
ような(可食注油を包含していてもよい)非水性媒体、
p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたは
ツルどン酸のような保存剤及び所望ならば通常の風味剤
または着色剤を含有できる。 経口処方にはまた通常放出遅延性処方、例えば腸溶性コ
ーチングを施した錠剤または顆粒剤が含まれる。 位投与量剤型が製造される。化合物は、媒体及び濃度に
より懸濁または溶解のいずれかとなりうる。 非経口溶液は通常化合物を媒体に溶解し、濾過滅菌し、
次いで好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封す
ることにより製造される。有利には、局所麻酔剤、保存
剤及び緩衝剤のような補助薬もまた媒体中に溶解される
。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した
後凍結させ、水を真空下で除去できる。 非経口懸濁液は化合物を媒体に溶解させる代りに懸濁さ
せ、そしてエチレンオキシドに暴篇することにより滅菌
した後滅菌媒体に懸濁させることを除けば実質的に同じ
方法により製造できる。有利には、化合物の均一な分布
を促進するため組成物中に界面活性剤または湿潤剤が含
有される。 式(1) 、 (■)、((至)、翰または関でI譬れ
る化合物もまた通常の局所賦形薬と組合せて局所処方と
して投与することもできる。 びエアゾール剤として提供でき、かつ適切な通常の添加
剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を助ける溶媒及び軟膏剤
及びクリーム剤中の皮膚軟化剤を含有できる。処方は相
容性のある通常の担体、例えばクリーム剤もしくは軟膏
剤の基剤及びローション剤のためのエタノールまたはオ
レイルアルコ−!用できる好適なりリーム剤、ローショ
ン剤、ゲル剤、棒状剤、軟膏剤、噴霧剤処方は、例えば
医薬品及び化粧品の標準教科書、例えばレオナード・ヒ
haブックx (Leonard Hill Book
s)6sも出版されf+ バリー(Ha r r y
)の化粧品学(Cosmeticology)、レミン
トン(Remington)の医薬品科学・(Phar
maceutical 5ciences)、及び英国
及び米国の局方中に記載されているようにこの分野でよ
く知る化合物は処方の約0.5〜20重量%、有利には
約1〜10重量%、例えば2〜5%をなす。 上記した投与量範囲において何ら不利な毒性作用は示さ
れない。 実施例 以下、薬理学的データにより、乾癖のような増殖性皮膚
病ρ治療においてその潜在的用途のあることを示す試験
における式([) 、 (10、((2)、(5)また
は(V)で11れる化合物の活性を例示する。 薬理学的データ ラットの雅腹筋のホモゲナート中の環状AMPホスホジ
ェステラーゼの活性を0.31μMの環状AMPを基質
として用いて各種濃度の式(I) 、 (If) *(
至)、■または(V)で−5れる化合物の存在下で測定
した。反応速度の逆数をX軸上の各化合物の濃度K・対
してy軸上にプロットした〔ディクソン(Dixon)
プロット〕。見掛けのki値はX軸に対するデイクノン
プロットのより急勾配の線状部分を外挿し、X軸上の負
の2点間を得ることKより評C4Ha C4Hll
−CHl−3、3C4H,C4H,−(CHD4
− 14.1Ca He C4Hll −C
H(CHJG(、−17、5C4H@ CaHr
−CH(cHs)−24,8C4811C4Hll
−cH(CH3)−30、1C4Ha C4Hll
CCHl)B−39、0C4Ha Cm H
s −CH2−21c、H,C,H,−CH,−2
,0 i−(4Hy 1−C3Hy −CH2−6,1
C,H,C,H,−(CH,)、−12C,H,C,H
,−(CH晶−25 CsHy C5Ht −(CH晶−27R,R
v X” Y m (A%A/
)、C4H,C4H,5O12,5 C,H,C,H,OS 2 22.9C4H
,C,H,OS 1 41CH,CH,C
,H,C,H,27 04H93,9
あると開示されている。 欧州特許才0018135号明細書は式−7′ (式中、R6は低級アルキル基であり、そしてWは低級
アルキル基であるか、またはR6はR?と結合してOR
’及びOR’部分及びそれらが結合している炭素原子が
1.3−ジオキサシクロヘキサ−2,2−ジイル、1,
3−ジオキサシクロペンタ−2,2−シイ6ルまたは1
,3−ジオキサシクロヘプタ−2,2−ジイル2価基を
形成し、そしてR6及びWは同一または異なっており、
各々低級アルキル基□ であり、ここで「低級(lo
wer)Jという語は1〜4個の炭素原子を含有するこ
とを示す)で表わされる化合物を開示している。 式(至)で表わされる化合物は間欠性薮行のような血管
系疾病の治療に用途があると記載されている。 欧州特許オ0017478号明細書は式(fV)■ Hs (式中、R″はC1−4アルキル基であり、そしてWは
C1−4アルキル基であり、これはOr及び0R11部
分及びそれらが結合している炭素原子が1,3゛−ジオ
キサシクロヘキサ−2,2−ジイル、1.3−ジオキサ
シクロペンタ−2,2−ジイルまたは1゜3−ジオキサ
シクロペンター2,2−ジイル2価基を形成するようR
″に結合していてもよい)で表4管れる化合物を含有す
る医薬組成物を開示してい性彼行の治療に望ましい骨格
筋中の血流を促進するのに有用であると記載されている
。 欧州特許公告出願オ0042706号は式(■Q
C1,COCH3 血性骨格筋中の酸素張力を増加させるのに活性であると
、かつ間欠性彼行のような末梢血管障害の治療に有用で
あると記載されている。 発明が解決しようとする問題点 本発明において、式(Il 、(III 、 ((2)
、■または(ト)で直れ上記と同一の意義を有する化合
物がホスホジェステラーゼ阻害剤として作用しかつ環状
AMP含量を高め、従って人間におけるまたは人間以外
の哺乳動物における増殖性皮膚病の治療に潜在的用途が
あることが見出された。 〔発明の構成〕 問題を解決するための手段 従って、本発明はこのような治療を必要とする義を有す
る化合物を投与することを含む人間または人間以外の哺
乳動物における増殖性皮膚病の治療方法を提供する。 本発明はまた増殖性皮膚病の治療に用いるための式(I
l 、 (11) 、 ((2)、翰または筺)で表わ
される化合物も提供する。 本発明の別の観点において、人間または人間以外の哺乳
動物における増殖性皮膚病を治療するための医薬を製造
するための式(I) 、 (n) 、 (no 、■ま
たは(■でわれる化合物の用途が提供される。 して適当な担体な含む人間または人間以外の哺乳動物に
おける増殖性皮膚病の治療に使用するための医薬組成物
が提供される。 作用・効果 人間または人間以外の哺乳動物への投与は経口、非経口
または局所投与によるものでよい。 式(I)でi古れる好適な化合物は英国特許牙1.44
1.562号及び同第1.496,315号明細書及び
欧州特許才5015号に例示されているものである。 好適には、R1はエチル、プロピルまたはブチルである
。 好適には、R2はエチル、プロピルまたはブチルである
。 好i K &!、XバーCHt−1(Q(山−1(CH
Ja−141(CH8)−まり&t −CH(CH,)
CH,−−C−、?) ル。 有利には、Xは械上、−,−(CH函−または−((8
)4−である。 好ましくは、R1はn−ブチルである。 好ましくは、R’はイソ−プロピルである。 好まシ、<は、R2はn−ブチルである。 好ましくは、R2はn−プロピルまたはイソ−プロピル
である。 好ましくは、Xは−a(冨−である。 弐〇)で表わされる好ましい化合物は下記のものカラす
るリストから選択されたものである。 1−n−ブチル−3−エチル−7−(3−オキソブチル
)キサンチン、 1.3−ジ−イソプロピル−7−(2−オキソプロピル
)キサンチン、 1−n−ブチル−a−n−プロピル−7−(2−オキソ
プロピル)キサンチン、 1.3−ジ−n−ブチル−7−(2−オキソプロピル)
キサンチン、 1.3−ジ−n−ブチル−7−(3−オキソブチル)キ
サンチン、 1.3−ジ−n−ブチル−7−(5−オキソヘキシル)
キサンチン、及び1−n−ブチル−3−エチル−7−(
3−オキソブチル)キサンチン、式(、f)で表わされ
る特に好ましい化合物は1,3−ジ−n−ブチル−7−
(2−オキソプロピル)キサンチンである。 式(1)で−タ1する特に好ましい化合物は1−fi−
ブチル−3−、−プロピル−7−(2−オキソプロピル
)キサンチンである。 式(…)でI蒙れる化合物は欧州特許矛0018136
号明細書中に例示されたものである。 好適には、R4はエチル、プロピルまたはブチルである
。 好適忙は、R1はエチル、プロピルまたはブチルである
。 好適には、では硫黄であり、そしてYは酸素である。 好適には、では酸素であり、そしてYは硫黄である。 好適には、mは1である。 好ましくは、R4はn−ブチルである。 有利には、R5はエチルまたはn−ブチル、好ましくは
n−ブチルである。 好ましくは、では硫黄であり、そしてYは酸素n−ブチ
ル−7−(2−オキソプロピル)−2−チオキサンチン
である。 式((2)でhれる好適な化合物は欧州特許10018
135号明細書中和例示されたものである。 好適には、R6はメチルである。好適には、R?はメチ
ルである。 好適には、R6はR7と結合してOR’及びOR’部分
及び七わらが結合している炭素原子が1,3−ジオギザ
シクロペンタ−2,2−ジイルまたは】、3−シオキサ
シクロヘキサ−2,2−ジイル2価基、好ましくは1,
3−ジオキサシクロペンター、2,2−ジイル2価基を
形成する。 好適には、Raはエチルまたはブチルである。 好適には、Raはエチルまたはブチルである。 好ましくは、W及びR7はいずれもメチルである。 好ましくは、Raはn−ブチルである。 好ましくは、R9はn−ブチルである。 式((2)でンrれる好ましい化合物は下記のものから
なるリストから選択されたものである。 1.3−ジ−n−ブチルキサンチン−7−イル−プロパ
ンー2−オン、ジメチルケタール及び2−メチル−2−
C(1,3−ジ−n−ブチルキサンチン−7−イル)メ
チル]−1,3−ジオキソラン、 る。 好適には、R10またはR”はメチル、エチル、プロピ
ルまたはブチル基である。 好適には、RIo及びR”は結合してC(OR1o)(
OR1K)部□ 分が1.3−ジオキサシクロペンタ−
2,2−ジイルまたは1,3−ジオキサシクロヘキサ−
2,2−ジイル2価基となる。 好ましくは、R10及びR11は結合して、C(OWo
)(OR19部分が1.3−ジオキサシクロペンタ−2
,2−ジイル2価基となる 式av)で近れる好ましい化合物は2−メチル−2−(
チオプロミニループチル−4)−1,3−ジオキソラン
である。 式(■で近れる好適な化合物は欧州特許公告出願矛00
42706号中に例示されたものであイJ好適には、R
aはメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピルま
たはn−ブチぶである。 有利忙は、デはメチル及びn−ブチル、好ましくはn−
ブチルである。 式(ト)でd賢れる好ましい化合物は1−(5−オキソ
ヘキシル)−3−n−ブチル−7−(2−オキソプロピ
ル)キサンチンである。 増殖性皮膚病を治療するのに効果的な量は問題の性質と
程度及び人間または人間以外の哺乳動物の体重のような
通常の因子により異なる。しかしながら、単位投与量は
通常5〜5ooII9、例えば20〜20 oII9ノ
化合物(t)、(■1,(10)、aV)tタハ(V)
を含有するであろう。単位投与量は通常、70kC9の
成人に対して全日宛の投与量が通常5〜1000J9、
例えば50〜600IIgの範囲、すなわち、約0.0
7〜15I#g/に97日、より普通には1〜1 oa
t/kg/日、例えば2〜597に97日の範囲となる
よう1日当り1回以上、例えば1日当り2.3.4.5
または6回、より普通には1日当り2〜4回投与される
であろ−る化合物は単位投与量経口または非経口組成物
のような単位投与量組成物の側盤で投与される。 このような組成物は混合により製造され、好適には経口
または非経口投与に適用され、そしてそ、のままで錠剤
、カプセル剤、経口液体製剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼン
ジ剤、液剤調製用粉末剤、注射用及び注入用溶液または
懸濁液の剤型なとることができる。経口投与可能な組成
物が好ましく、特に成形経口組成物が好ましい。なぜな
らば、それらは一般用途により好便であるからである。 経口投与用錠剤及びカプセル剤は通常単位投与量として
提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑剤、崩
壊剤、着色剤、風味剤及び湿潤剤のような通常の賦形薬
を含有する。錠剤はこの分野でよく知られた方法により
コーティングできる。 使用に適した充填剤にはセルロース、マニトール、乳糖
及び他の同様な薬剤が含まれる。好適な崩壊剤忙はデン
プン、ポリビニルピロリドン及ヒデレプングリコール酸
ナトリウムのようなデンプン誘導体が含まれる。好適な
滑剤には例えばステアリン酸マグネシウムが含まれる。 好適な医薬として適当な湿潤剤にはラウリル硫酸ナトリ
ウムが含まれる。こわらの固体経口組成物は配合、充填
、打錠等の通常の方法により製造できる。多量の充填剤
を用いてこれらの組成物中に活性剤を分布するために反
復配合操作が使用できる。このような操作は勿論この分
野で常用されている。 経口液体製剤は例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、
エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤の剤型を
していてもよく、あるいは使用前に水または他の好適な
媒体で溶剤調製するための乾燥製品として提供できる。 このような液体製剤は通常の添加剤、例えばンルビトー
ル、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ス
テアリン酸アルミニウムゲルまたは水添可食性油のよう
な沈殿防止剤、レシチン、ソルビタンモノオレエートま
たはアラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、精留
ヤシ油、油状エステル(例えばグリセ1」ンのエステル
類)、プロピレングリコールまたはエチルアルコールの
ような(可食注油を包含していてもよい)非水性媒体、
p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたは
ツルどン酸のような保存剤及び所望ならば通常の風味剤
または着色剤を含有できる。 経口処方にはまた通常放出遅延性処方、例えば腸溶性コ
ーチングを施した錠剤または顆粒剤が含まれる。 位投与量剤型が製造される。化合物は、媒体及び濃度に
より懸濁または溶解のいずれかとなりうる。 非経口溶液は通常化合物を媒体に溶解し、濾過滅菌し、
次いで好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封す
ることにより製造される。有利には、局所麻酔剤、保存
剤及び緩衝剤のような補助薬もまた媒体中に溶解される
。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した
後凍結させ、水を真空下で除去できる。 非経口懸濁液は化合物を媒体に溶解させる代りに懸濁さ
せ、そしてエチレンオキシドに暴篇することにより滅菌
した後滅菌媒体に懸濁させることを除けば実質的に同じ
方法により製造できる。有利には、化合物の均一な分布
を促進するため組成物中に界面活性剤または湿潤剤が含
有される。 式(1) 、 (■)、((至)、翰または関でI譬れ
る化合物もまた通常の局所賦形薬と組合せて局所処方と
して投与することもできる。 びエアゾール剤として提供でき、かつ適切な通常の添加
剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を助ける溶媒及び軟膏剤
及びクリーム剤中の皮膚軟化剤を含有できる。処方は相
容性のある通常の担体、例えばクリーム剤もしくは軟膏
剤の基剤及びローション剤のためのエタノールまたはオ
レイルアルコ−!用できる好適なりリーム剤、ローショ
ン剤、ゲル剤、棒状剤、軟膏剤、噴霧剤処方は、例えば
医薬品及び化粧品の標準教科書、例えばレオナード・ヒ
haブックx (Leonard Hill Book
s)6sも出版されf+ バリー(Ha r r y
)の化粧品学(Cosmeticology)、レミン
トン(Remington)の医薬品科学・(Phar
maceutical 5ciences)、及び英国
及び米国の局方中に記載されているようにこの分野でよ
く知る化合物は処方の約0.5〜20重量%、有利には
約1〜10重量%、例えば2〜5%をなす。 上記した投与量範囲において何ら不利な毒性作用は示さ
れない。 実施例 以下、薬理学的データにより、乾癖のような増殖性皮膚
病ρ治療においてその潜在的用途のあることを示す試験
における式([) 、 (10、((2)、(5)また
は(V)で11れる化合物の活性を例示する。 薬理学的データ ラットの雅腹筋のホモゲナート中の環状AMPホスホジ
ェステラーゼの活性を0.31μMの環状AMPを基質
として用いて各種濃度の式(I) 、 (If) *(
至)、■または(V)で−5れる化合物の存在下で測定
した。反応速度の逆数をX軸上の各化合物の濃度K・対
してy軸上にプロットした〔ディクソン(Dixon)
プロット〕。見掛けのki値はX軸に対するデイクノン
プロットのより急勾配の線状部分を外挿し、X軸上の負
の2点間を得ることKより評C4Ha C4Hll
−CHl−3、3C4H,C4H,−(CHD4
− 14.1Ca He C4Hll −C
H(CHJG(、−17、5C4H@ CaHr
−CH(cHs)−24,8C4811C4Hll
−cH(CH3)−30、1C4Ha C4Hll
CCHl)B−39、0C4Ha Cm H
s −CH2−21c、H,C,H,−CH,−2
,0 i−(4Hy 1−C3Hy −CH2−6,1
C,H,C,H,−(CH,)、−12C,H,C,H
,−(CH晶−25 CsHy C5Ht −(CH晶−27R,R
v X” Y m (A%A/
)、C4H,C4H,5O12,5 C,H,C,H,OS 2 22.9C4H
,C,H,OS 1 41CH,CH,C
,H,C,H,27 04H93,9
Claims (11)
- (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1及びR^2は同一または異なつていても
よく、各々2〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状アルキル基、またはシクロヘキシル、アルコキシ
アルキルもしくはヒドロキシアルキル基を示し、そして
Xはメチル基により置換されていてもよい4個以下の炭
素原子を有する炭化水素基を示す)で表わされる化合物
、式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、X^2は硫黄であり、そしてYは酸素または硫
黄であり、R^4は6個以下の炭素原子を有するアルキ
ル基であり、R^5は6個以下の炭素原子を有するアル
キル基であり、そしてmは1であるか、または X^2は酸素であり、そしてYは硫黄であり、R^4及
びR^5の一方は6個以下の炭素原子を有するアルキル
基であり、そして他方は2〜3個の炭素原子を有するア
ルキル基であり、そしてmは1または2である)で表わ
される化合物、 式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^6は低級アルキル基であり、そしてR^7
は低級アルキル基であるか、またはR^6はR^7と結
合して、OR^5及びOR^7部分及びそれらが結合し
ている炭素原子が1,3−ジオキサシクロヘキサ−2,
2−ジイル、1,3−ジオキサシクロペンタ−2,2−
ジイルまたは1,3−ジオキサシクロヘプタ−2,2−
ジイル2価基を形成し、そしてR^8及びR^9は同一
または異なつており、各々低級アルキル基である)で表
わされる化合物、式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R^1^0は低級アルキル基であり、そしてR
^1^1は低級アルキル基であり、これはOR^1^0
及びOR^1^1部分及びそれらが結合している炭素原
子が1,3−ジオキサシクロヘキサ−2,2−ジイル、
1,3−ジオキサシクロ−ペンタ−2,2−ジイルまた
は1,3−ジオキサシクロヘプタ−2,2−ジイル2価
基を形成するようR^1^0に結合していてもよい) で表わされる化合物、または 式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) (式中、R^1^2はC_1_〜_4アルキルである)
で表わされる化合物及びそのための医薬として適当な担
体を含むことを特徴とする人間または人間以外の哺乳動
物における増殖性皮膚病の治療にて使用するための組成
物。 - (2)R^1はn−ブチルである特許請求の範囲第(1
)項記載の組成物。 - (3)R^2はn−ブチルである特許請求の範囲第(1
)項記載の組成物。 - (4)Xは−CH_2−である特許請求の範囲第(1)
項記載の組成物。 - (5)R^4はn−ブチルである特許請求の範囲第(1
)項記載の組成物。 - (6)R^5はn−ブチルである特許請求の範囲第(1
)項記載の組成物。 - (7)X^2は硫黄であり、そしてYは酸素である特許
請求の範囲第(1)項記載の組成物。 - (8)R^1^2はn−ブチルである特許請求の範囲第
(1)項記載の組成物。 - (9)式( I )で表わされる化合物は1,3−ジ−n
−ブチル−7−(2−オキソプロピル)キサンチンであ
る特許請求の範囲第(1)項記載の組成物。 - (10)式(II)で表わされる化合物は1,3−ジ−n
−ブチル−7−(2−オキソプロピル)−2−チオキサ
ンチンである特許請求の範囲第(1)項記載の組成物。 - (11)式(V)で表わされる化合物は1−(5−オキ
ソヘキシル)−3−n−ブチル−7−(2−オキソプロ
ピル)キサンチンである特許請求の範囲第(1)項記載
の組成物。
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