JP3142559B2 - 止痒剤としての血小板活性化因子拮抗剤の用途 - Google Patents

止痒剤としての血小板活性化因子拮抗剤の用途

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、そう痒を処置する方法および手段に関す
る。本発明はとりわけ、血小板活性化因子（PAF）拮抗
剤または止痒剤の使用に関する。
発明の背景 そう痒（itchまたはpruritus）は、種々の疾患に伴
い、苦痛をもたらす症状である。そう痒は通例、抹梢性
の疾患、例えばアレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻
炎、痔疾、並びに真菌性、アレルギー性および非アレル
ギー性の皮膚病において起こる。そう痒は、ある種の全
身性疾患、例えばホジキン病、慢性腎不全、真性赤血球
増加症、甲状腺機能亢進症および胆汁うっ滞の主な症状
でもあり得る［例えば、ハーンドン、ジェイ・エイチ、
ジュニア（Herndon,J.H.Jr.）、インターナショナル・
ジャーナル・オブ・ダーマトロジー（Int.J.Derm.）1
4、465〜484（1975）；ウィンケルマン、アール・ケイ
（Winkelmann,R.K.）、メディカル・クリニックス・オ
ブ・ノース・アメリカ（Med.Clins.N.Am.）66、1119〜1
133（1982）参照］。そう痒の臨床的重要性は否定でき
ないにもかかわらず、この分野の研究はあまり盛んでは
ないが、これは多分に、特に前臨床研究において、確立
した特定の実験モデルが無い故である。
ヒスタミンまたはプロテアーゼの皮内注射はそう痒を
起こし、これをそう痒研究の実験モデルとして使用し得
る［コーミア、エフ・イー（Cormia,F.E.）、ジャーナ
ル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー
（J.Invest.Derm.）19、21（1952）；シェリー、ダブリ
ュー・ビー（Shelly,W.B.）およびアーサー、アール・
ピー（Arthur,R.P.）、アーカイブズ・オブ・ダーマト
ロジー（Arch.Derm.）（シカゴ）76、296、323（195
7）］。それ故、そのような剤は、種々のそう痒状態に
メディエーターとして関与するものと仮定された。ヒス
タミンがそう痒感の主なメディエーターであると考えら
れたので、従来のそう痒治療においては、第一に選択す
る薬剤としてH1−抗ヒスタミン剤が用いられる。しか
し、抗ヒスタミン剤には全体的な止痒効果は無く、多く
の場合無効であるか、部分的に有効であるに過ぎない。
そう痒を緩和するのに、医者はしばしばグルココルチコ
イドに頼らざるを得ないが、グルココルチコイド処置に
よる望ましくない強力な副作用が大きな問題となる。グ
ルココルチコイドは、皮膚の萎縮を起こし、全身的に吸
収されてクッシング病様の作用を起こす。ヒスタミンは
確かに強力なそう痒誘発物質であるが、そう痒を主な症
状とする種々の臨床的疾患には、少なくとも１種の他の
そう痒誘発物質が関与しているものと結論付けられてい
る。
種々の薬理学的に活性な物質（その多くは炎症を起こ
す）の局所投与により、ヒトの皮膚に実験的そう痒を起
こし得ることが知られているが、ある化学物質の局所投
与によりそう痒感が起こるということを実証しても、そ
う痒を一症状とする疾患においてその化学物質が（メデ
ィエーターとして）関与しているとは必ずしも言えな
い。ヒトの皮膚においてそう痒感を起こし、またはそれ
を促進すると報告されている物質について、そのような
物質の合成または活性を遮断する剤が入手可能である場
合でも、一般に認められる止痒剤は導かれていない。例
えば、ハガーマーク（Hagermark）ら、ジャーナル・オ
ブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー69、527
〜539（1977）によると、プロスタグランジンE2およびH
2は、ヒトの皮膚にそう痒を起こし、ヒスタミン誘発性
そう痒を増強する。しかし、ハガーマークの先の文献
［アクタ・ダーマト−ベネレオロジカ（Acta Dermatove
ner）53、363〜368（1973）］によると、既知のPGE2合
成阻害剤であるアスピリンは、止痒剤としては作用せ
ず、むしろ実際には、トリプシンまたはヒスタミンによ
って起こした実験的そう痒を持続した。このような実験
的知見は、アスピリンおよびインドメタシンのような薬
物をそう痒処置に有用であるとは通例見なされないとい
う臨床経験的見解によって、充分支持される。
別の物質のそう痒誘発活性は、ヒスタミン遊離を伴う
間接的なメカニズムによると考えられているが、この考
えは、全身的に投与または局所的に注射したH1−抗ヒス
タミン剤が活性であることに基づいている。すなわち、
合成血小板活性化因子（PAF）は、「間接的な、主にヒ
スタミン依存性のメカニズムによって」ヒトの皮膚にそ
う痒を起こすと報告されている［フェルナー（Fjellne
r）およびハガーマーク、アクタ・ダーマト−ベネレオ
ロジカ65、409〜412（1985）］。その著者らは、そのよ
うな実験的知見に基づき、PAFは肥満細胞結合ヒスタミ
ンの遊離によりヒトの皮膚にそう痒を起こすらしいと結
論付けた。
そう痒研究の解明に混乱をもたらし得る因子が存在し
て複雑であるが、ある物質がそう痒を仲介するというこ
とを証明するには、その物質の合成または薬理学的作用
を妨げる剤が、そう痒症の実験モデルまたはそう痒の臨
床例においてそう痒を軽減することを示す研究を行うし
かない。更に、そのような剤のそう痒緩和における有効
性は、ヒスタミンの作用とは独立して示されるべきであ
る。
発明の概要 本発明は、血小板活性化因子（PAF）は非常に強力な
そう痒誘発物質であり、種々の構造の血小板活性化因子
拮抗剤（PAF拮抗剤）が、アレルギー性のそう痒を抑制
するという思いがけない知見に基づくものである。これ
まで認識されていなかったそのようなPAF拮抗剤の止痒
活性は、ヒスタミン作動性のメカニズムから独立したも
のであることが示される。
一つには、本発明は、そう痒症状のある哺乳動物にPA
F拮抗剤の治療有効量を投与することによる、そう痒の
処置方法に関する。PAF拮抗剤は例えば、合成PAF類似
体、PAF拮抗活性を有する植物から単離した天然物、お
よびトリアゾロベンゾジアゼピンから選択し得る。PAF
拮抗剤は、患部に居所適用することが好ましいが、経
口、非経口、経鼻および直腸内投与のような全身的投与
も可能である。
本発明はまた、そう痒処置用の薬剤組成物の製造にお
けるPAF拮抗剤の用途にも関する。
発明の詳細な説明 血小板活性化因子（PAF）とは、未知の化学構造の液
相メディエーターを意味する、ベンヴェニステ（Benven
iste）ら［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メ
ディシン（J.Exp.Med.）136、1356〜1377（1972）］に
よる造語である。このメディエーターは、後に、式
（Ｉ） ［式中、Ｒは15または17である。すなわち、そのアルキ
ル部分はヘキサデシルまたはオクタデシルである。］ で示される１−Ｏ−アルキル−２−アセチル−sn−グリ
セロ−３−ホスホコリンの構造を有するリン脂質オータ
コイドであると同定された。PAFの単離、化学的合成、
並びに生物学的および生化学的性質は、例えば、ハナハ
ン（Hanahan）およびクマー（Kumar）、プログレス・イ
ン・リピッド・リサーチ（Prog.Lipid Res.）26、１〜2
8（1987）に開示されている。
PAFは細胞内に貯蔵されるのではなく、適当な刺激に
応答して２段階で合成される。前駆物質１−Ｏ−アルキ
ル−（Ｒ）アシル−グリセロ−３−ホスファチジルコリ
ンが、ホスホリパーゼA2によってリゾ−PAFに変換さ
れ、それに続くアセチル化により、PAFが生成するので
ある。実際には、リゾ−PAFはPAFの前駆物質でもあり、
代謝産物でもある。PAFは、血小板凝集、炎症、平滑筋
収縮、呼吸および循環系の変調などを包含する生理的反
応の重要な因子であることが知られている。
PAF拮抗剤は、比較的最近に見出されたものであり、P
AFが関与すると言われている症状の処置に有効な、種々
の構造の一連の化合物を包含する。この分野でこれまで
に報告されたPAF拮抗剤は、由来および構造によって次
のように大きく分類することができる：（ａ）PAF構造
の合成類似体；（ｂ）植物から単離した天然物；（ｃ）
トリアゾロベンゾジアゼピン。それらの拮抗剤によっ
て、PAFはその既知の生物学的作用を特定のPAF感受性レ
セプターの刺激により発現するということが明らかにな
った。
PAF構造の合成類似体であるPAF拮抗剤の一つは、式
（II） で示される化合物であり、これは、テラシタ（Terashit
a）ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド
・エクスペリメンタル・セラピューティクス（J.Pharm.
Exp.Ther.）242、263〜268（1987）に開示されている。
他の合成脂質PAF阻害剤は、欧州公開特許第0157609A2号
に、種々の循環器疾患およびアレルギー性疾患の予防ま
たは治療剤として、並びに抗新生物剤として記載されて
いる。
米国特許第4734280号によると、PAF誘発性の疾患を、
ギンコリド（ginkgolide）またはギンコリド誘導体の投
与により、効果的に処置することができる。ギンコリド
は元来、銀杏抽出物から単離されたもので、ギンコリド
Ａ、ギンコリドＢ、ギンコリドＣおよびギンコリドＭな
どが一般に入手可能であり、式（III） で示されるギンコリドＢ（BN52021）が最も有効である
ことがわかっている［ブラケ（Braquet）ら、エル・ア
クチュアリテス・ド・シミー・テラペティック（L.Actu
alites de Chimie Therapeutique）（パリ）13、237
〜254（1986）］。ギンコリドの既知の誘導体には、モ
ノアセテート、トリアセテート、並びにテトラヒドロお
よびアセチル誘導体がある。米国特許第4734280号に開
示された試験データによると、それらの化合物は、血小
板凝集抑制および抗アナフィラキシー活性を示し、経血
管液体浸出およびショックに対する保護作用も示す。
PAF拮抗剤トリアゾロベンゾジアゼピン誘導体は、例
えば、コーネッキ（Kornecki）ら、サイエンス（Scienc
e）226、1454〜1456（1986）に記載され、米国特許第48
20703号および欧州公開特許第0194416A1号に開示されて
いる。この種のPAF拮抗剤の代表例は、式（IV） で示される化合物（WEB286）であり、上記欧州公開特許
に開示されている。そのような化合物は、種々のPAF誘
発性疾患、例えば血小板凝集を伴う疾患、PAFによって
起こるある種の即時型アレルギー反応、疼痛、浮腫、呼
吸および循環系の変調などの予防または治療に有用であ
ると記載されている。
ヒスタミン以外のそう痒誘発性物質の同定を意図した
研究において、本発明者は、PAFが最も強力なそう痒誘
発性物質であることを見出した。更に、ある種の既知の
PAF拮抗剤は、PAFのそう痒誘発活性を特異的に遮断する
こと、および、より重要なことには、そう痒症の実験モ
デルのそう痒を顕著に軽減することがわかった。フェル
ナーおよびハガーマークの前掲書には、PAFがヒトの皮
膚においてそう痒を起こす物質であると記載されている
が、その活性は、ヒスタミン遊離に関係するものとされ
ていた。従って、PAF拮抗剤がそう痒を緩和することが
でき、それにはヒスタミンは無関係であるということ
は、全く予想外のことであった。
本発明中に使用する「PAF」拮抗剤なる用語は、PAFの
そう痒誘発活性を阻害することによってそう痒を処置す
るのに有効な、既知の、または新たな合成または天然の
化合物を意味する。この定義は、前記３種のPAF拮抗剤
（好ましい例は、前記式（II）、（III）および（IV）
の化合物である）を包含するが、それらに限定されるも
のではない。
「処置」なる用語は、予防および治療を含むいずれの
止痒法をも包含する。
本発明において使用する「治療有効量」なる用語およ
びその文法的変化形は、そう痒症状のある哺乳動物に投
与して所望の治療効果をもたらし得る充分な活性化合物
量を意味する。「治療的に有効」なる表現は、本発明に
おいて広い意味で使用し、予防効果を包含する。
本発明によると、PAF拮抗剤は、薬剤担体と混合し
て、局所用薬剤組成物の形態で患部に局所的に適用する
ことが好ましい。そのような組成物は、溶液、懸濁液、
ローション、ゲル、クリーム、軟膏、乳剤、皮膚貼剤な
どを包含する。そのような剤形はいずれも、それらの製
法と共に、医薬品および化粧品の分野でよく知られてい
る。通例、そのような局所製剤は、適当な賦形剤と組み
合わせて、活性成分を0.001〜10mg/mlの濃度範囲で含有
する。そのような止痒製剤中に使用することが望ましい
他の成分には、保存剤、補助溶剤、増粘剤、担体などが
ある。
眼に適用するためには、通例活性成分を約0.001〜10m
g/ml、好ましくは約0.1〜6mg/ml、および主な賦形剤と
して生理食塩液を含有する溶液を調製することが好まし
い。そのような眼用溶液のpHは、適当な緩衝系により、
好ましくは6.5〜7.2に保つべきである。そのような製剤
は、通常の薬学的に許容し得る保存剤、安定剤および／
または浸透促進剤をも含有し得る。
本発明の眼用溶液中に使用し得る賦形剤は、好ましく
は精製水、より好ましくは生理食塩液である。他の適当
な賦形剤には、増粘剤、例えばポリビニルアルコール、
ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロ
キサマー、カルボキシメチルセルロース、カルボマーお
よびヒドロキシエチルセルロースがあるが、それらに限
定されるものではない。
本発明の眼用製剤中に使用し得る好ましい保存剤に
は、塩化ベルザルコニウム、クロロブタノール、チメロ
サール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀があ
るが、それらに限定されるものではない。
浸透促進剤は、例えば、界面活性剤；ある種の有機溶
媒、例えばジメチルスルホキシドおよび他のスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミドおよびピロリドン；ある種の
複素環アミンのアミド、グリコール（例えばプロピレン
グリコール）；プロピレンカーボネート；オレイン酸；
アルキルアミンおよび誘導体；種々のカチオン性、アニ
オン性、ノニオン性および両性界面活性剤；などであっ
てよい。
必要に応じて、または好都合であれば、浸透圧調整剤
を加えてよい。浸透圧調整剤には、塩、とりわけ塩化ナ
トリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリ
ン、または他の適当な眼科的に許容し得る浸透圧調整剤
があるが、それらに限定されるものではない。
得られる製剤が眼科的に許容し得る限り、種々の緩衝
剤およびpH調節手段を用いてよい。従って、眼に使用す
る緩衝剤は、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝
剤およびホウ酸緩衝剤を包含する。
同様に、本発明において使用する眼科的に許容し得る
抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリ
ウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソ
ールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、
それらに限定されない。
本発明の眼用製剤中に使用し得る他の賦形剤成分は、
キレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデト酸
ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み
合わせて、他のキレート化剤を使用してもよい。
局所治療に加えて、経口、非経口、経鼻吸入、および
直腸内のような他の投与経路も考えられる。そのため
に、錠剤、顆粒、粉末、カプセルおよびスプレーのよう
な他の常套の薬剤製剤が、とりわけ必要であり得る。そ
のような製剤においては、結合剤、湿潤剤、プロペラン
ト、滑沢剤および安定剤のような通常の添加剤も必要で
あり得る。
投与経路、剤形および有効量は、選択したPAF拮抗剤
の効力、その物理化学的性質、および処置する症状によ
って変化する。適正な用量は、医者が通常の知識範囲内
で適当に選択する。局所製剤は通例、１日に４回まで投
与する。眼用溶液の通常の用量は、罹患した眼に対し、
１〜２滴ずつ１日４回までである。
PAF拮抗剤の止痒剤としての使用は、ヒスタミン作働
性化合物とは独立したメカニズムでそう痒を緩和するの
で有利である。すなわち、PAF拮抗剤は、抗ヒスタミン
剤治療が無効のそう痒症に有効であり得、H1−抗ヒスタ
ミン剤と組み合わせて、相加または相乗的な相互作用に
より、優れた治療法をもたらし得る。
本発明の好ましい態様を次に示す。
1.そう痒を処置する方法であって、そう痒症状のある哺
乳動物に、治療有効量の血小板活性化因子（PAF）拮抗
剤を投与することを含んで成る方法。
2.PAF拮抗剤がPAFの合成類似体である上記第１項記載の
方法。
3.合成類似体は式（II） で示される化合物である上記第２項記載の方法。
4.PAF拮抗剤は天然物である上記第１項記載の方法。
5.天然物はギンコリドまたはギンコリド誘導体である上
記第４項記載の方法。
6.天然物は、ギンコリドＡ、ギンコリドＢ、ギンコリド
ＣおよびギンコリドＭ並びにそれらの誘導体から成る群
から選択する上記第４項記載の方法。
7.天然物は式（III） で示されるギンコリドＢである上記第６項記載の方法。
8.PAF拮抗剤はトリアゾロベンゾジアゼピン誘導体であ
る上記第１項記載の方法。
9.トリアゾロベンゾジアゼピン誘導体は式（IV） で示される化合物である上記第８項記載の方法。
10.PAF拮抗剤は、そう痒患部に局所的に適用する上記第
１項記載の方法。
11.PAF拮抗剤は、全身的に投与する上記第１項記載の方
法。
12.PAF拮抗剤は、活性物質としての治療有効量のPAF拮
抗剤を薬剤担体と混合して含有する薬剤組成物の形態で
投与する上記第１項記載の方法。
13.薬剤組成物は、PAF拮抗剤を約0.001〜10mg/ml含有す
る液体製剤である上記第12項記載の方法。
14.薬剤組成物は、局所適用に適した形態に調製する上
記第13項記載の方法。
15.薬剤組成物は、眼用溶液として調製する上記第14項
記載の方法。
16.PAF拮抗剤は、少なくとも１種の他の止痒剤と組み合
わせて投与する上記第１項または第12項記載の方法。
17.治療有効量のPAF拮抗剤と薬剤担体とを混合して含有
するそう痒処置用薬剤組成物の調製におけるPAF拮抗剤
の用途。
以下の実施例により、本発明の理解をより一層深める
ことができる。そう痒の非外傷性の実験モデルには、結
膜を好都合な組織部位として使用した。結膜に対して
は、注射または乱切により組織に外傷を与える必要な
く、そう痒誘発剤を投与することができる。そう痒誘発
剤を非外傷的に局所適用することにより、末梢的にそう
痒感を起こす。同様に重要なことは、このモデルを用い
ると、局所組織の外傷、または（全身的に投与する剤の
場合には）鎮静に関して考慮することなく、局所的に作
用する止痒剤を同定し得る、ということである。
実施例１ 構造の異なる多数のオータコイドのそう痒誘発活性
を、以下のように試験した。試験するオータコイドの溶
液滴20μを、白モルモットの片眼に局所投与し、他方
の眼には、対照として賦形剤20μを投与した。PAFの
試験のためには、式ＩのＲ＝15の化合物を用い、0.5％
高純度ウシ血清アルブミンに溶解した。次いで、モルモ
ットをケージに戻し、その後15分間の引掻回数を記録し
た。実験動物を慣れた環境に置くことが、実験計画にお
ける重要な因子である。哺乳動物の典型的なそう痒感応
答行動である引掻は、知覚されたそう痒感の強度を示す
ものであり、単位時間（本実施例の場合、15分間）のそ
う痒引掻頻度を記録することによって、量的に表すこと
ができる。生理学的用量レベルの種々のオータコイドに
ついて得られたデータを第１表に示す。
PAFが最も強力なそう痒誘発剤であることは、第１表
から明らかである。リゾ−PAFの活性が比較的小さいの
は、レセプター介在作用と矛盾しない。疼痛誘発刺激、
例えば高張食塩液および10mM酢酸に対してそう痒引掻応
答が実質的に無いことは、モデルの妥当性を更に示すも
のである。
実施例２ 選択したPAF拮抗剤で局所的に30分間前処理すること
による、PAF誘発性そう痒の緩和作用を第２表に示す。
第２表は、PAF誘発性そう痒は、PAF拮抗剤により抑制
し得るが、抗ヒスタミン剤のピリラミンでは抑制し得な
いことを示している：このことは、PAFは、ヒスタミン
の関与する間接的なメカニズムによってそう痒を起こす
のではないことを示している。
実施例３ そう痒誘発性オータコイドの薬理学的研究に使用する
他、結膜は、そう痒が主な症状である疾患のモデルとす
るためにも好都合な部位として用いることができる。あ
る抗原に対して予め感作した動物において、次いでその
抗原を局所的に与えて、結膜にそう痒を起こす。これは
臨床的なそう痒に概ね相当するそう痒の実験モデルとみ
なすことができる。ここに記載の研究においては、抗原
物質としてニワトリ卵アルブミンを用い、PAF拮抗剤前
処理によるそう痒応答抑制作用を調べた（第３表）。
これらの結果は、PAFはそう痒症の主なメディエータ
ーであり、PAF拮抗剤の投与はそう痒の処置に有効な方
法であることを示している。更に、PAF拮抗剤は、抗ヒ
スタミン剤またはグルココルチコイドと組み合わせて使
用してもよい。
本発明は、本発明の精神または本質的性質から外れる
ことなく、種々の形態で実施し得ると理解される。すな
わち、前記のように明細書中には詳細な説明も見られる
が、それは本発明の全面的な範囲を制限するものと解釈
すべきではなく、本発明の範囲は、請求の範囲の正式な
構成によってのみ決定すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 493/22 Ｃ０７Ｄ 493/22 495/14 495/14 Ｅ (72)発明者 ウィリアムズ、リンダ・スー アメリカ合衆国 92701 カリフォルニ ア州 サンタ・アナ、キャブリロ・パー ク・ドライブ 1210番、ユニット”イ ー" (56)参考文献 特開 昭61−87684（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−176591（ＪＰ，Ａ) 米国特許4670604（ＵＳ，Ａ) ＦＪＥＬＬＮＥＲ，Ｂ．，ｅｔ ａ ｌ．，”Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐ ｒｕｒｉｔｕｓ Ｅｖｏｋｅｄ ｂｙ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｎ ｇ Ｆａｃｔｏｒ（ＰＡＦ−Ａｃｅｔｈ ｅｒ）ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｋｉｎ”, Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏ ｌ．（Ｓｔｏｃｋｈ．），65，ｐｐ. 409−412（1985) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/34 - 31/551 A61P 17/00 - 17/04 A61P 43/00 C07D 213/40 C07D 493/22 C07D 495/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II）： で示される化合物、および／または式（III）： で示される化合物、および／または式（IV）： で示される化合物を、薬剤担体と共に含有するそう痒処
    置用医薬組成物。
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