JPS6118525B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬剤または化学物質を制御された速度
で薬剤含有貯蔵源から水性液体含有環境、特に人
間も含めた動物の身体環境へ放出するための改善
された薬剤も含めた化学物質透過性のシステムま
たは装置及びこのようなシステムを含む薬剤また
は化学物質排出装置に関する。これは特に、少な
くとも一部は、その細孔がハイドロゲルを含有し
ている多孔性物質、例えば多孔性繊維から形成さ
れた壁からなり、かつ該多孔性物質は薬剤または
薬剤含有貯蔵源と接触しているこのようなシステ
ム及び装置に関する、更に詳しくは、これは反芻
動物に薬剤を制御された放出で与える該システム
を含有し、かつ動物のこぶ胃−はちの巣胃の嚢中
に保持される大丸薬に関する。 薬剤の制御された放出、すなわち、制御された
放出または持続されたもしくは延長された放出、
のための薬剤排出システム及び装置はこの分野で
よく知られている。各種の方法が文献に記載され
ており、その中には吸収及び排出の生理学的調
整、溶媒の調整、薬剤の化学的調整、不溶性担体
への薬剤の吸着、懸濁液の使用及びペレツトの体
内設置が含まれる（Edkins，J.Pharm.
Pharmacol.，11，54T−66T，1959）。他の方法
としては薬剤を環境、例えば体液、により徐々に
崩壊する担体と混合し、薬剤を放出させることが
ある。ろう、油、脂肪及び可溶性重合体が担体と
して用いられた。 また薬剤を固体マトリツクス物質中に分散させ
てそこから拡散により放出させる方法あるいは薬
剤を重合体壁を有するカプセルに封入し、薬剤が
拡散により壁中を通過できる方法も知られてい
る。 米国特許第3975350号は薬剤、殺菌剤、殺虫
剤、殺藻剤等の用途に用いられるポリウレタン重
合体からなるハイドロゲル担体系を記載してい
る。 米国特許第1693890号は透析に用いるためのゼ
リー状のセルロースアセテートの多孔性半透膜の
製造を記載している。この方法はセルロースアセ
テートをその酢酸溶液から、水のような非溶媒の
添加により沈殿させることからなる。所望なら
ば、この半透膜は支持体の上に形成できる。この
ように製造した半透膜は水に含浸させるが、アル
コール、アセトンその他水と混和する液体で洗浄
することにより水をなくしてもよい。 フイルム、繊維または極小球体状のセルロース
系重合体−液体複合（PLC）物質、例えばセルロ
ーストリアセテート、セルロースナイトレートま
たはそれらの分子混合物のようなセルロースエス
テル、が各種物質の制御された放出用媒体として
米国特許第3985298号に記載されている。放出さ
れるべき物質はセルロースPLC物中に、セルロー
スPLCの微孔中に含有される液相（アルコール、
水またはその混合物）の一部または全てとして含
浸される。 米国特許第3846404号は薬剤としての性質を有
する液体のような他の物質の担体として有用なゲ
ル化セルローストリアセテートの半透膜を記載し
ている。円滑仕上した、不織ポリエチレン布及び
平織綿布をゲル化セルローストリアセテートに含
浸させて、支持されたセルローストリアセテート
ハイドロゲル物質を提供することが記載されてい
る。動物の体内に設けられる緩効性剤としての薬
剤含浸ゲル化セルローストリアセテート製品の使
用が記載されており、また織つたまたは不織の支
持シート物質上にゲル化セルローストリアセテー
トを注型することも記載されている。 制御された放出性の薬剤排出装置で、薬剤及び
固体または液体担体から形成された貯蔵源及びこ
の源と接触または包囲している、拡散により薬剤
を透過できる、拡散性物質（例えば溶液、コロイ
ド溶液、懸濁液またはゾル）を含有する微孔を有
する微孔性物質のような各種物質の任意のものか
ら形成された壁からなるものが下記の米国特許の
１以上に記載されている。米国特許3993072；
3993073；3896819；3948254；3948262；
3828777；3747494；4060084及び3995634。 米国特許第3993073号はまた好適な壁形成物質
としてアクリル酸及びメタクリル酸と架橋された
ポリビニルアルコールのエステルの親水性ハイド
ロゲルを開示している。本発明装置の鍵となる特
色は、その微孔が薬剤透過性の薬剤放出速度制御
媒体を含有する微孔性物質から少なくとも一部な
る壁及び、薬剤及び微孔性壁の微孔中に設えられ
た放出制御媒体より大きな速度で薬剤を透過でき
る担体からなる貯蔵源の使用である。反芻動物へ
治寮または栄養物質を投与するのに好適で、この
物質を、毛細管または内部連通孔を全体に有した
透過性、水不溶性物質、及びセルローストリアセ
テートのような水不溶性重合体に一部含浸させた
紙または布に包封させたものからなる装置が英国
特許第1318259号に記載されている。 米国特許第3594469号はマグネシウム及び鉄を
長期間に亘り反芻動物に供給するためそれらに投
与するためのこれら金属含有ペレツトを開示して
いる。ある実施態様においては、ペレツトは金属
小球（shot）及び多少の生物学的活性物質を充填
し、両端を多孔性デイスクで詰めたマグネシウム
合金の円筒管からなる。 米国特許第3938515号は、薬剤及び薬剤透過性
固体または液体担体を含有する貯蔵源及びそれを
囲み、薬剤透過性だが担体の速度より小さい速度
で透過させる重合体壁からなる、長期間薬剤を連
続投与するために設計された公知の装置を作つて
いる。 米国特許第3946734号は主に体内設置用として
用いるよう設計された、本質的にその一端が不透
過性物質で封じられ、他端及び管の残りの部分が
多孔性中性ハイドロゲルで封入された毛細管から
なる拡散セルを開示している。生物学的に活性な
物質はこの毛細管中に不透過性物質側に置かれ、
次いで毛細管はハイドロゲル（アガロース、ポリ
アクリルアミド）で充填され、生物学的に活性な
薬剤はこの中を拡散する。 公知の制御された放出装置の多くは零次放出装
置であると記載されている。しかしながら、該装
置はそれらの目ざす寿命のうち比較的短かい部分
に亘つて零次放出速度を保持できるが、例えば反
芻動物において、長期間に亘る使用には実際的で
はない。一方、本発明装置は長期間に亘る制御さ
れた予想可能な零次放出速度を達成、保持する。
更に、公知の装置、例えば薬剤含有貯蔵源及びそ
れを包囲する、その微孔が薬剤透過性の薬剤放出
速度制御媒体（拡散性媒体）を有する微孔性物質
から少なくとも一部形成された成形壁からなるも
のは例えば反芻動物のこぶ胃−はちの巣胃の嚢中
のような特定の使用環境において物理的閉塞また
は物理的損傷を受けやすい。この閉塞は薬剤の放
出を減少ひいては停止させ、かくしてその目ざす
目的のために装置を動かすことができなくなる。
本発明の装置は薬剤含有貯蔵源と接触している多
孔性物質からなる細孔がハイドロゲルを含有して
いるのでこの問題は本質的に存在せず長期間に亘
つて水性媒体含有環境に制御されかつ予想可能な
放出速度を提供できる。 非常に水溶性の薬剤の制御された放出に用いる
ときは、公知の装置（米国特許第3993073，
3993072，3967618，3948262，3948254及び
3896819号に記載されたタイプのもの）は体液を
装置内に吸収することによる薬剤の希釈及び薬剤
の放出速度の低下を防ぐために実質的に水を通さ
ない物質から壁及び／または貯蔵源が形成される
ことを好む。従つて、これらは水溶性薬剤の、特
に比較的高速度における排出に不適当である。更
に、これらの特許のほとんどに記載されている装
置は貯蔵源を包囲する多孔性壁の細孔中の薬剤放
出速度制御媒体の薬剤透過性が貯蔵源中の担体の
薬剤透過性より小さいことを必要とする。この手
段によれば、薬剤の壁透過が律速段階である。本
発明の装置はこのような制限はまつたくない。実
際、本発明の装置の公知の装置に勝る相違点は貯
蔵源と接触する多孔性物質の細孔中の水高透過性
ハイドロゲルの存在にある。この装置はこれが設
置された水性液体環境からハイドロゲル中の微孔
すなわち通路に充填された液体を経て貯蔵源に至
る水の拡散及び貯蔵源から環境への薬剤の外へ向
う拡散に基ずく、予期せぬことに、貯蔵源に溶解
している薬剤の濃度は低下せず、従つて長期間に
亘り、実質的に一定の放出速度が得られる。しか
しながら、貯蔵源に溶解している薬剤の量は本発
明の装置の寿命を通して連続的に変化する。 子牛の飲用水中に低含量の駆虫剤モランテル酒
石酸塩を用い、内部寄生虫防除手段として子牛が
薬剤含有水を飲むことができることがDowning
et al.，Irish Vet.J.221，197411月号及び英国特
許第1530161号に報告されている。４月初めから
７月中旬まで子牛に毎日継続的に駆虫剤を与えた
ところ子牛による虫の卵の排出を抑え、かつ牧草
の幼虫による激しい感染の広がりを防ぎないしは
少なくとも最小にすることが発見された。 子牛を牧場に出してから７月中旬まで毎日低含
量のモランテル酒石酸塩を餌料に入れて、子牛に
投与したところ、放牧中の子牛が利用する牧草の
汚染を多下させることにより寄生虫による胃腸炎
及び肺線虫による感染を防除するのに成功したこ
とがJones et al）．，Brit.Vet.J.134，166
（1978）により見出された。 動物性医薬などの化学薬品を、生理学的または
薬学的に効果的な制御された速度で化学薬品含有
貯蔵源から水性液体含有環境、特に、人間のよう
な動物の体内環境中へ放出するようにした改善さ
れた化学物質透過性システム及び装置に関する。
特に、本発明は容器からなり、その容器の壁の少
なくとも一部は多孔性繊維のような多孔性物質か
らなり、その細孔がハイドロゲルを含有している
このようなシステム及び装置及び該多孔性物質が
化学物質もしくは化学物質含有貯蔵源の少なくと
も一部に接触している装置に関する。更に詳しく
は、本発明は反芻動物に薬剤を制御された放出で
与える該システムからなり、かつ動物のこぶ胃−
はちの巣胃の嚢中に保持される大丸薬に関する。 本発明の改善された化学薬品、例えば薬剤（本
明細書中ではこれらの語は互換的に用いる）に透
過性のあるシステム及び装置は薬剤及び他の化学
薬品を水性液体含有環境へ制御された放出を行う
のに価値があり、人間も含めた動物に経口投与す
るのに特に価値があり、各種の薬剤に用いること
ができる。更にこの装置は公知の装置では容易に
達成できない、高速で非常に水溶性な物質を排出
するのに特に好適である。本発明のシステム及び
装置は長期間に亘つて化学薬品の制御された放出
を行ない、製造が容易であり、使用するのに信頼
性があり容易である。その上、本発明の装置はそ
れらの物理的及び化学的一体性を保持し、使用環
境中で閉塞せず、反芻動物用の大丸薬形状で経口
使用するのに特に価値がある。これらは水性液体
環境に化学薬品、例えば薬剤の制御された連続的
放出を行なう実用的な装置を初めて提供し、従つ
て特に蓄産業における長い間存在している要求を
満たす。 本発明の制御された速度の放出システム及び装
置は化学薬品貯蔵源の少なくとも一部と接触させ
た遮ヘイ層すなわち壁を含有し、この壁は一部ま
たは全部多孔性繊維物質のような多孔性物質から
なり、その細孔は拡散により液体が環境から、ハ
イドロゲル自体内の微孔を透過でき、化学薬品が
貯蔵源から透過できるハイドロゲルを含有してい
る。本発明の装置が使用中の際は、ハイドロゲル
は環境からの液体を含有しており、該液体はハイ
ドロゲル自体内の部分すなわち通路（微孔）で環
境液体の拡散及び薬剤の運搬用の通路として役立
つ微孔中に含有されている。 本発明のシステム及び装置はこれらが用いられ
る目的によつて様々な形及び大きさをとることが
できる。例えば、これらは人間及び動物に経口使
用するためカプセル形でもよいし、また反芻動物
における挿入物または大丸薬として用いるための
円筒状をしていてもよい。 本発明の装置の好ましい形態、その最も広い観
点において、多孔性物質からなり、この細孔がハ
イドロゲル、特にゲル化されたセルローストリア
セテートを含有し、かつハイドロゲル内の微孔を
通して拡散により環境からの液体及び薬剤に透過
性があり、該多孔性物質は化学薬品及び所望なら
ば好適な水溶性液体賦形剤並びに所望ならば洗剤
からなる化学薬品、例えば薬剤、含有貯蔵源の少
なくとも一部と接触しており、該装置は反芻動
物、特に牛及び羊に長期間に亘り、制御された薬
剤放出を行うのに用いられる大丸薬の特定の形に
作られる。このような大丸薬の特定の用途は寄生
虫学的、特に、牛及び羊の、胃腸の及び肺線虫に
よる感染及び牧草地の寄生虫による汚染の駆虫、
防除、予防及び治療である。本明細書中で用いた
「大丸薬（bolus）」という語はするどい端や突出
部を有していない一般に円筒、球状、回転橢円
状、長円形または他の形をしている装置を含む。 公知の装置は各用途についていくつかの因子に
配慮または妥協を必要とする。これらの因子はす
なわち、貯蔵源内に用いる担体、貯蔵源内に含有
される薬剤に対する担体の溶解性及び／または透
過性、貯蔵源を包囲する微孔性壁の性質、微孔性
壁の微孔内に含有される拡散性媒体、薬剤に対す
る拡散性媒体と担体の相対的透過速度質、拡散性
媒体及び担体中の薬剤の相対的溶解度及び貯蔵源
中に実質的に一定な薬剤溶解量を保持する必要性
である。 一方、本発明の装置は設計及び操作において著
しく簡単である。ある与えられた装置において、
化学薬品の放出速度はその細孔がハイドロゲルで
充填され、貯蔵源と接触している多孔性物質、例
えば多孔性繊維物質の面積や厚さを変えるという
簡単な手段により広く変えることができる。従つ
て、わずか２種のパラメータを操作することによ
り放出される化学薬品量の制御が可能である。 添付図第１〜５図は本発明の装置の各種の例を
例示している。いくつかの例しか示していないこ
とは何ら本発明を制限するものではなく、これの
多くの変更や等価物が可能である。第１図は本発
明の一装置の透視断面図であるが、図中排出装置
１０は化学薬品含有貯蔵源１２と接触している円
筒状壁１１からなつている。壁１１は多孔性物質
から構成され、その細孔１４はハイドロゲル（図
示せず）を含有しており、そこを通つて水性液体
含有環境からの液体が貯蔵源１２中へ拡散し、貯
蔵源１２からの化学薬品はハイドロゲル自体内の
通路すなわち微孔を通つ環境中へ拡散していく。
貯蔵源１２は化学薬品１５からなり、本発明の好
ましい実施態様においては薬剤及び水溶性賦形剤
１６からなる。端１７は不透過性のキヤツプすな
わちクロージヤーである。 第２図は本発明の一装置の摸式図であるが、こ
れは第１図に示したタイプの排出装置であるが、
但し、例えばステンレス鋼、鉄、プラスチツクの
ような有孔スリーブ１８がハイドロゲル含浸多孔
性壁１４の表面積を調節する手段として、そして
もし金属の場合は装置の重量を高める手段として
挿入されている。 第３図は本発明の装置１０の多孔性壁１１の拡
大図であるが、その細孔１４はハイドロゲル１９
を含有しており、壁自体は化学薬品１５及び水溶
性液体賦形剤１６からなる化学薬品含有貯蔵源１
２と接触している。 第４図はカプセル剤として成形され、唯１個の
エンクロージヤー１７を有する排出装置を示して
いる。 第５図は更に別の本発明装置１０を表わしてい
るが、ここではその細孔１４がハイドロゲル（図
示せず）を含有している多孔性物質が装置１０の
端壁からなつている。円筒状壁１８はこの場合不
透過性、非孔性物質のステンレス鋼からなり、こ
れはハイドロゲル含浸端壁１４と共に化学薬品１
４及び賦形剤１６からなる貯蔵源１２を封じてい
る。 上で例示したように、本発明の改善された排出
装置またはシステムは化学薬品及び好ましい形態
において、化学薬品及び水溶性液体賦形剤からな
る化学薬品、例えば薬剤含有貯蔵源を有してい
る。水溶性液体賦形剤はいくつかの重要な機能を
果しており、例えば、貯蔵源から空気を排除する
ことにより、本装置の製造における大きな充填
（loading）を可能にし、（化学薬品の一定の放出
速度を確実にする）貯蔵源内の対流混合を高め
る。更に、該水溶性液体賦形剤は、化学薬品が溶
解するに伴つて、化学薬品は固体または結晶状態
から溶液状態へ移るとき何ら容積変化がないとい
う更に別の役割も果す。 典型的な水溶性液体賦形剤には１価または多価
アルコール及びそのエーテル、例えばエタノー
ル、エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、グリセロール、ポリエチレングリコール、ソ
ルビドール、ジ−及びトリ−エチレングリコー
ル、ジ−及びトリ−プロピレングリコール、1.2
−ジメトキシエタン、エチレン及びプロピレング
リコールのモノ−C_1-4アルキルエーテル；Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド
等である。勿論、賦形剤はハイドロゲルと相容性
がなければならない。 勿論、本発明の装置が、尋間も含めた動物に、
または動物により使用される液体含有環境、例え
ば水族館、養魚池、動物及び家禽類の給水系、水
栽培系、中で用いる場合、水溶性液体賦形剤は生
理学的に適当な物質でなければならない。 薬剤単位重量当りの水溶性液体賦形剤の使用量
は薬剤の特徴により異なる。一般に、薬剤−賦形
剤の組合せを緊密な塊に形成できるのに充分な賦
形剤が用いられ、これは簡単な実験により容易に
決定できる。 貯蔵源（化学薬品、例えば薬品、及びもし使用
された場合、賦形剤及び洗剤）の全重量に対して
20重量％以下の洗剤を使用中の装置の閉塞の可能
性を最小にするため貯蔵源中に使用できる。代表
的な洗浄剤は性質が無機でも有機でもよく、例え
ばヘキサメタリン酸及びトリポリリン酸ナトリウ
ム及びカリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、グリ
セリルモノラリウル硫酸ナトリウム、スルホコハ
ク酸ジオクチルナトリウム、スルホコハク酸ビス
（１−メチルアミル）ナトリウム、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエート及び他の脂肪酸
エステル及び他に当業者に知られたものが含まれ
る。洗浄剤が用いられたときの使用量は重大では
なく、いずれの場合でも貯蔵源中の化学薬品の充
填を犠牲にしないよう最小に保れる。最適量は後
述する方法により決定される。 本明細書中、「貯蔵源（reservoir）」、「化学薬
品含有貯蔵源（chemical−containing
reservoir）」及び「薬剤含有貯蔵源（drug−
containing reservoir）」という語は互換的に用い
られる。便宜上、本発明の好ましい装置は薬剤の
制御された放出に用いるものであるから、「薬剤
含有貯蔵源」という語が好ましい形である。 本明細書中、「多孔性物質（porous
materials）」、「多孔性膜（porous
membranes）」または「多孔性壁（porous
walls）」という語は多孔性繊維物質を含む。この
ような物質の代表的タイプは後述する。使用する
多孔性物質は等方性のもの、すなわち物質の断面
全体に亘つて均一な多孔構造からなつていても、
または異方性のもの、すなわち不均一な多孔構造
からなつていてもよい。これらは勿論不溶性で環
境及び貯蔵源内容物と反応しないものでなければ
ならない。一般に、約１〜100μの孔径を有する
多孔性物質が本発明の制御された放出装置に使用
できる。連続細孔、すなわちそれに結合する多孔
性壁の両面上に効果的に開口を有する細孔を含む
多孔構造を有する多孔性物質が必要である。本発
明の制御放出装置を用いたときの薬剤の貯蔵源か
ら環境への移動を促進するために、多孔性物質の
細孔、または細孔の一部はハイドロゲルで充填さ
れる。その細孔がある程度ハイドロゲルで充填さ
れた多孔性物質の組合せの結果は装置が通常の使
用条件下で閉塞及び物理的破壊に耐えられること
でありまた、その物理的一体性を保つことによ
り、従来知られていたハイドロゲル装置では破壊
されてしまい、長期間薬剤の制御された放出を行
なう効果がないような環境及び情況下で使用可能
であることである。本発明の装置は反芻動物、特
に牛及び羊における使用に特に価値がある。ハイ
ドロゲル含有細孔は液体（水）が使用中に制御放
出装置を設けた環境から薬剤を溶解している貯蔵
源へと拡散によりハイドロゲル自体の微孔を通過
できるようにしている。薬剤は次いで多孔性物質
バリヤーのハイドロゲル含有細孔の微孔中の液体
中を、貯蔵源中の溶液中の薬剤濃度、バリヤー、
すなわちハイドロゲル中の微孔中の液体により与
えられる抵抗および壁の多孔性部分の効果的表面
積により異なる速度で拡散する。 薬剤が装置から出ていくと枯渇ゾーンが徐々に
形成され、薬剤／溶液境界の移動を起す。環境か
ら壁のハイドロゲル含有細孔中の微孔を経て貯蔵
源に至る水の装置中への拡散は流入水性相と装置
の貯蔵源中の溶液との対流混合を起す。この混合
の原動力は２種の溶液の大きな濃度差に基ずく密
度の差である。上述したように、水溶性液体賦形
剤の機能はこの大きな密度差の保持を助け、かく
してこの臨界混合を高めることにある。対流混合
は貯蔵源の一定の薬剤濃度を持たらし、一方貯蔵
源は長期間に亘り、制御された薬剤の放出を与
え、かくして未溶解の薬剤が装置内に残存する限
り薬剤の零次放出を保証する。薬剤が貯蔵源から
去るにつれて環境からの水性液体が貯蔵源中へ拡
散する。貯蔵源中の薬剤溶解量は装置の寿命に亘
り、すなわち長い薬剤放出期間に亘り連続的に変
化する。この薬剤放出メカニズムはいかなる装置
形状も採用しうるものであり、貯蔵源の大きさ及
び形状は限定されない。これは米国特許第
3993073号記載の公知の装置と直接的な対照をな
す。後者は貯蔵源中に実質的に一定の薬剤溶解量
及び薬剤を壁に供給するための貯蔵源中の溶解薬
剤の拡散を達成することに依存し、それができる
ように構成されているので、大きさ及び形状に関
して製品に厳しい制限がついている。 本明細書中で用いた「ハイドロゲル
（hydrogel）」という語は水分を有しているゲルを
意味し、Hackh′sChemical Dictionary，第４
版，Grant，第332頁，1969には「水を含有した
コロイドの凝固により生成されたゲル」と定義さ
れている。多孔性物質の細孔を充填するのに使用
できる代表的なハイドロゲルは以下の通りであ
る。ゲル化セルローストリアセテート（米国特許
第1693890及び3846404号参照）；アセチル含量20
〜40％のセルロースアセテートから誘導したセル
ロースアセテートハイドロゲル；重合性ヒドロキ
シエチルメタクリレート；架橋（cross−
bonded）ポリビニルアルコール；アガロース；
ポリアクリルアミド；架橋一部加水分解ポリ酢酸
ビニル；ヒドロキシエチルアクリレート；ジエチ
レングリコールモノアクリレート；ジエチレング
リコールモノメタクリレート；２−ヒドロキシプ
ロピルアクリレート；２−ヒドロキシプロピルメ
タクリレート；３−ヒドロキシプロピルアクリレ
ート；３−ヒドロキシプロピルメタクリレー
ト；；ジプロピレングリコールモノメチルアクリ
レート；ビニルピロリドン；アクリルアミド；メ
タクリルアミド；Ｎ−プロピルアクリルアミド；
Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド；Ｎ−メチル
アクリルアミド；Ｎ−２−ヒドロキシエチルメタ
クリルアミド；米国特許第3939105号に記載され
たようにポリ（アルキレンオキシ）ポリオール
と、水と軽く架橋された有機ジイソシアネートま
たは有機ポリアミンとの反応生成物である。イソ
シアネート末端プレポリマーの軽く架橋された重
合体からなるポリウレタンハイドロゲル；米国特
許第4038264号に記載されたようなヒドロキシア
ルキルアクリレート及びメタクリレート並びにア
ルコキシアルキレングリコールアクリレート及び
メタクリレートのエチレンン性不飽和単量体の共
重合体；有機ジイソシアネートを、１番目のジオ
ールが分子量3000〜30000の水溶性ポリアルキレ
ングリコールで、２番目のジオールが２〜20個の
オキシアルキレン基を有するオキシアルキレン化
ジフエノールである少なくとも２種のジオールの
混合物を反応させることにより製造したポリエー
テルポリウレタン樹脂及び他にこの分野の当業者
に知られたもの。 本発明に用いられる有利なハイドロゲルはポリ
ウレタン；重合性ヒドロキシ低級アルキルアクリ
レートまたはメタクリレート、ビニルピロリド
ン、アクリルアミド、Ｎ−低級アルキルアクリル
アミド及びメタクリルアミド、特にこれらをヒド
ロキシアルキルアクリレートまたはメタクリレー
トと架橋または共重合させて得られた共重合体を
水不溶性にしたものである。好ましいハイドロゲ
ルはゲル化セルローストリアセテート、重合性ヒ
ドロキシエチルメタクリレート及び架橋ポリビニ
ルアルコールである。特に好ましいものは本発明
の制御放出装置の円滑なかつ効率的な操作を与え
るゲル化セルローストリアセテートである。 ハイドロゲルの微孔中に存在する水は上で開示
された水溶性液体賦形剤のような水溶性液体によ
り容易に置換されうる。他の水溶性液体、例えば
炭素原子１〜４個のアルコールも水を置換するた
めに使用できる。実施上のこととして、本発明の
装置を安定化するために特にハイドロゲルがゲル
化されたセルローストリアセテートである場合、
ハイドロゲルの水は水の蒸気圧より低い蒸気圧を
有する好適な水溶性液体で置換され、かくして装
置はハイドロゲルの乾燥の結果としての効率の損
失を来たすことなく貯蔵されうる。水溶性液体賦
形剤−薬剤の組合せを貯蔵源中に使用する場合は
ハイドロゲルから水を置換するのと同じ液体を用
いるのが都合が良い。 ハイドロゲル自体はこれらが水または他の液体
で充填された部分または領域すなわち通路または
微孔を含有しているという意味で多孔性である。
従つて、本明細書を通じ化学薬品または薬剤の壁
中の拡散または運搬に関して「その細孔がハイド
ロゲルを含有している（pores of which
containa hydrogel）」やそれに類似した表現は化
学薬品または薬剤の拡散または運搬はハイドロゲ
ル自体を通るのではなくむしろこれらの領域を通
つて起ることを意味するものである。ハイドロゲ
ル自体は液体で充填した微孔を有し、この微孔が
拡散の通路をなし、実際、環境液体及び貯蔵源か
らの化学薬品に対して透過性がある。 薬品含有貯蔵源と接触している多孔性壁は任意
の各種の物質であつてよい。多孔性物質は完全に
貯蔵源を包囲することができ、あるいは貯蔵源を
囲む壁の一部をなしていてもよい。好適な多孔性
物質には多孔性金属、多孔性セラミツク、焼結ポ
リエチレン、焼結ポリ塩化ビニル、焼結ポリプロ
ピレン、焼結ポリスチレン及び焼結テトラフルオ
ロエチレン、Chem.Eng.News，1978年12月11日
第23頁に記載されたような相分離技術により熱可
塑性樹脂から製造した多孔性重合体及び他のこの
分野の当業者によく知られたものが含まれる。 好適な多孔性繊維はポリプロピレン及びポリエ
チレン、特に各タイプが「濾布（filter cloth）」
と呼ばれているこれら繊維、ガラス、ポリテトラ
フルオロエチレン、ナイロン、綿；モダクリル繊
維、すなわち35〜85％のアクリロニトリル単位を
含有する長鎖合成重合体からなるアクリル系繊
維、アクリル系繊維、すなわち最低85重量％のア
クリロニトリルを有する合成重合体；ポリエステ
ル、すなわち少なくとも85重量％の２価アルコー
ルとテレクタル酸のエステルからなる長鎖合成重
合体；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；酢酸ビ
ニル−塩化ビニル共重合体、ポリビニルアルコー
ル、ビニルアルコール−酢酸ビニル共重合体、ポ
リビニルアルキルエーテル；シアン化ビニリデ
ン、塩化ビニリデン、弗化ビニリデンの重合体、
ポリ尿素及び他のこの分野の当業者に知られたも
の〔Encyclopedia of Polymex Science and
Technology，Vol.1，342（1964）；Vol.8，812
（1968）；Vol.9，403（1968）；Vol.10，347，
206（1969）；Vol.6，275（1967）；Vol.11，445
及ぴ506（1969）；Vol.14，305，575（1971）、
Interscience Publishers，New Yorkを参照あり
たい〕である。更に、金属網または濾布、例えば
ステンレス鋼、カーボン鋼、真チユウ、銅、アル
ミニウム、ニツケル−銅のような各種合金等から
製造したものが好適である。 勿論選択した特定の繊維はそれが含浸されるハ
イドロゲルと、またその装置の最終用途と相容性
がなければならない。かくして、長期間に亘り反
芻動物に薬剤を投与するための大丸薬として用い
る装置の場合は、綿は反芻動物により分解されて
しまうので繊維として用いられない。化学薬品を
水性環境、例えば水族館または貯水池に制御放出
するために用いる装置においては綿が使用でき
る。 ゲル化されたセルロースアセテートがハイドロ
ゲルとなる場合はナイロンは繊維として使用され
ない。なぜならばナイロンは含浸工程中で用いら
れる蟻酸または酢酸により分解してしまうからで
ある。 ハイドロゲルで含浸させた多孔性繊維物質は勿
論充分な強度、耐久性を有し、薬剤及び使用環境
に対して不活性であり、かくしてそれから製造さ
れた制御放出装置はその全寿命を通じて物理的及
び化学的一体性を保持していなければならない。 多孔性物質は当業者に知られた方法で適当なハ
イドロゲルで含浸される。多孔性物質を好ましい
ハイドロゲルであるゲル化したセルローストリア
セテートで含浸させる有利な比較的簡単な方法は
セルローストリアセテートの蟻酸または酢酸溶液
を、真空にできる容器に入れたこのセルロースト
リアセテート溶液中に多孔性物質を浸漬すること
により、多孔性物質の細孔中に強制的に浸透させ
ることからなる。含浸後、セルローストリアセテ
ートを「充填した（loaded）」プラスチツクを多
量の水と接触させて平衡化させることにより凝固
させ、かくしてハイドロゲル含浸物質が生成され
る。多孔性物質が焼結ポリエチレンであり、ハイ
ドロゲルがゲル化セルローストリアセテートであ
る場合は蟻酸より酢酸の方がセルローストリアセ
テートの溶媒として有利である。なぜならばこれ
は蟻酸よりポリエチレンをよく濡らし、従つてハ
イドロゲル含浸多孔性物質の製造を促進するから
である。 ハイドロゲルが米国特許第3520949号に記載さ
れているようにエチレングリコールジメタクリレ
ートと架橋された２−ヒドロキシエチルメタクリ
レートから誘導された場合は、多孔性物質の含浸
はその細孔を２−ヒドロキシエチルメタクリレー
トとエチレングリコールジメタクリレートの混合
物で充填し、次いで混合物を、過オクタン酸ｔ−
ブチルのようなラジカル触媒の添加により細孔内
で重合させることにより達成させる。同様な方法
により、他のハイドロゲルが適当な反応体からこ
のような「現場（insitu）」生成方法により多孔
性壁物質中に含浸される。ハイドロゲルが架橋さ
れたポリビニルアルコールであるとき、細孔は本
明細書中に記載した方法によりポリビニルアルコ
ール（10％水溶液）とレゾルシノール（２〜３
％）の混合物で充填され、かくして架橋は現場で
達成される。勿論、等業者によく知られたように
他の架橋剤も使用できる。 使用前の貯蔵に安定な装置を製造する場合、ハ
イドロゲル含浸細孔はこれらを好適な水溶性液
体、例えば上で掲げた水溶性液体賦形剤中で平衡
にさせることにより、水をなくす。貯蔵源が化学
薬品と賦形剤の組合せからなるときは多孔性物質
のハイドロゲル充填細孔中の水を貯蔵源中の賦形
剤として用いたのと同じ水溶性液体と交換するの
が都合良いことが分かるであろう。本発明の装置
において貯蔵源が化学薬品単独からなる場合は、
多孔性壁のハイドロゲル充填細孔中のハイドロゲ
ルから水を置換するのに用いる水溶性液体の選択
は装置の最終用途、すなわち生理学的に適当な水
溶性液体が必要かどうかによつてのみ決定され
る。このような液体はその細孔がハイドロゲルを
含浸している多孔性壁を製造するときに、ここに
例示したように装置の貯蔵源を充填する前に都合
良くハイドロゲル中に入れられる。 本発明の装置に最も関連した公知の装置、すな
わち米国特許第3993073及び3993072号記載のもの
は薬剤が多孔性壁の細孔中に含有されている媒体
中を透過する速度と薬剤が貯蔵源中の薬剤−担体
相中を透過する速度の差に依存するものである。
これら特許に記載された装置で達成さたと言われ
ている零次放出速度を実際に達成するには装置の
壁中の媒体が貯蔵源中の薬剤担体よりも薬剤透過
性が低いことが必須である。従つて壁中の媒体が
この装置の薬剤放出速度制御部分となる。 溶解した薬剤は壁が薬剤放出速度制御部分とな
る程充分速く、より透過性の担体中を内壁へと拡
散する。その結果零次放出速度がある時間起る
が、装置内の後退していく薬剤境界が担体と壁媒
体間の透過性の差を相殺するのに充分多きくなつ
たところで止まり、従つてこの零次速度は最早得
られない。このため、これら装置を実際に用いて
成功させるには限りがあり、これらは実際的な有
用な投薬剤型の形で多量の薬剤を零次排出するの
に適さない。 従来の装置とは対照的に本発明の装置は使用中
壁内及び貯蔵源内に水性環境媒体を有している。
薬剤透過性は壁及び貯蔵源内の液体中で同一であ
るが零次放出速度が装置の全寿命の大半に亘つて
達成される。更に、零次放出の維持は貯蔵源担体
中の拡散に依存するのではなく、従つてこれらの
装置には幾何学的または投薬的制限がなく、初め
て多量の薬剤が実際的な大きさ及び形状の実施態
様において零次速度で排出可能になつた。 本発明の制御放出システム及び装置を最も効率
的に操作するためには、多孔性物質ができる限り
完全にハイドロゲルで含浸されていることが肝要
である。同一表面積の装置が、その膜壁の性質、
特にその厚さ、孔径及び多孔度を変えることによ
り、かつ貯蔵池の充填物の大きさを変えることに
よりある与えられた薬剤に対して異なる投薬速度
及び放出期間を提供できる。 上述したように、本発明装置の好ましい形態は
長期間に亘り反芻動物、主として牛及び羊に薬剤
の制御された放出に用いる大丸薬の形である。大
丸薬は反芻動物に好ましくは経口投与により、長
期間こぶ胃−はちの巣胃嚢中に滞留するような方
法で投与され、その期間中にこの大丸薬は制御さ
れた放出速度で連続的に薬剤を動物に放出する。
該装置はかくして動物への該装置の簡単な経口投
与により動物が曝される各種の薬学的及び生理学
的条件の（予防及び治療）の制御を可能にする。 一旦牛のこぶ胃はちの巣胃嚢中に入れられた大
丸薬が長期間滞留できるためには大丸薬は少なく
とも2.0ｇ／mlの密度を有することが必要であ
る。実際は密度は2.0の低密度から７あるいはそ
れ以上まで高く変化できる。勿論、密度が大丸薬
のこぶ胃−はちの巣胃嚢中の滞留に影響を与える
最も重要な因子である。大丸薬の全体的な大きさ
は必要な投薬量及び実際上投与可能な大きさの関
数である。これに基ずいて、一旦所望の大きさが
決定すれば所望の平均密度を得るために追加の重
量を追加することができる。可能ならば、最大可
能寸法を用いるのが望ましい。その理由は、ある
与えられた密度を有するより大きな大丸薬は密度
の低いものより良好に滞留するからである。しか
しながら、大丸薬の平均密度が約5.0を越す値へ
と増加させても、大丸薬の大きさの増加は滞留因
子を著しく改善しない。大丸薬にとつて好ましい
平均密度は約2.5〜５ｇ／mlである。 大丸薬の大きさは勿論それで治療する動物によ
り異なる。羊や山羊のような反芻動物の場合、大
丸薬の大きさ及び重量は牛の場合に必要なものよ
り小さくなるであろう。いかなる動物の場合も使
用大丸薬の最大寸法はこのような目的物を動物に
投与する実際の困難さにより決定される。 羊に投与する場合、密度４の大丸薬の滞留でき
る最小重量は約１ｇである。大丸薬の大きさは大
丸薬の密度により変化する。牛に投与する場合、
密度約４の大丸薬の最小重量は約５ｇである。こ
こでもまた大きさの上限は対象動物へ投薬する実
際的な便宜性及び大丸薬の最小平均密度により決
定される。例えば、長さ7.5cm、直径2.5cm、密度
2.2の大丸薬は約90ｇのオーダーの重量を有す
る。 上掲の要素のみからなる大丸薬の密度は上で示
した下限より一般に低い。従つて密度所望の値ま
で高めるため金属（鉄粉、鉄小粒、スチール小
粒）または他の密度付与剤、CaSO₄のような鉱物
質のような好適な高密度物質を配合することによ
り大丸薬の平均密度を高める必要がある。あるい
は、平均密度は大丸薬中に内部スリーブとして高
密度の有孔物質、例えば金属（例、ステンレス
鋼、鋼鉄、特に低炭素鋼または鉄）を配合し、こ
の囲りにハイドロゲル含浸多孔性膜を設けること
により都合良く高めることができる。スリーブの
孔は薬剤及び環境からの液体がハイドロゲル含浸
多孔性膜を経て自由に通過できるよに充分大きく
なくてはならない。このようなスリーブの主要な
因子は大丸薬の平均密度を、こぶ胃−はちの巣胃
嚢中にこれが滞留する値まで高めること及び薬剤
含有貯蔵源と接触するハイドロゲル含浸多孔性物
質の表面積を制御することにある。更に、このよ
うなスリーブはその必要はないが、大丸薬の物理
的安全性を改善し、使用条件下でその物理的形状
を実質的に保持することを保証する。更に別の好
ましい変形は金属、例えばスチールまたは鉄製の
円筒からなり、この一端または両端が多孔性膜で
キヤツプされており、その細孔はハイドロゲルで
含浸されている。このタイプの大丸薬はその製造
は簡単かつ経済的であり、その密度調整が容易な
ため好ましい。低炭素鋼は円筒の製作材料として
非常に好ましい。他の変形については当業者が容
易に類推しうるものである。 本発明の制御放出装置は薬剤または他の化学薬
品の制御された放出が望ましい各種目的及び情況
に使用できる。これらは装置を用いた地点の付近
またはそこから離れたところで薬剤を投与し、化
学薬品を与えることができる。これらは適当な手
段により、動物体内の体液と接触する好適な位
置、例えば家畜の胃、特に反芻動物のこぶ胃−は
ちの巣胃嚢内に設置できる。また本発明の制御放
出装置の中に含まれるものは宿主に対して制御さ
れた速度で薬剤を投与する目的の体内滞留型設置
物（depot implants）として用いるものであ
る。この設置物は他の目的に用いる本発明の装置
とはその形状のみを異にしており、これは勿論体
内設置のための形をしている。他の用途には舌下
または頬側錠、ペツサリー、座薬、包帯及び皮膚
貼剤が含まれる。本発明の制御放出システム及び
装置の更に別の用途は農業において肥料及び農薬
の投与に、水族館及び養魚池のような養魚業にお
いて、藻類防除のために排水溝、運河及び水槽中
に及び特に薬剤を治療または予防処置のために必
要とする動物、家禽類への給水系において見出さ
れる。 本発明装置に用いる薬剤または化学薬品のよう
な好適な物質に対する基準はこれらが使用環境に
おいて所望の結果を生じる該薬剤または化学薬品
の放出速度を達成するのに充分な水溶性を有して
いることである。このため酸または塩基である薬
剤及び化学薬品がその生理学的または薬学的に適
当な塩の形で用いるのが望ましい。本発明装置か
らの薬剤または化学薬品の放出速度は壁厚、利用
できる表面積、実効孔径、壁の有孔度、ハイドロ
ゲルの性質、貯蔵池の物質の濃度及びそれの環境
液体中の溶解度のようないくつかの因子により異
なる。ある与えられた物質の好適性は後述の方法
により決定される。 本発明の装置で使用できる薬剤の代表例は以下
の通りである。モランテル、ピランテル、オキサ
ンテル、ピペラジン、ジエチルカルバマジン、レ
バミソール、テトラミソール及びハイグロマイシ
ンＢの塩のような駆虫剤；テトラサイクリン類、
例えば５−オキシテトラサイクリン、クロロテト
ラサイクリン、ドキシサイクリン及びそのマンニ
ツヒ（Mannich）塩基のような抗菌剤；アンピシ
リン、ペニシリンＧのようなペニシリン類；ネオ
マイシン、ストレプトマイシン、アプラマイシン
のような、及びバシトラシンをその亜鉛またはメ
チレンジサリチル酸誘導体としたアミノグリコシ
ド類；エリスロマイシン、オレアンドマイシン及
びチロシンのようなマクロライド類、アボパリシ
ン、ポリミキシン、リンコマイシン、バンベルマ
イシン及びエクロトマイシンの塩のような抗菌剤
成長促進剤；ジエチルスチルベストール、ゼアラ
ノールのようなホルモン成長促進剤；アンプロリ
ウムのような駆虫剤；ヤグネシウム、セレン、銅
の可溶性塩のような栄養剤及びチアミン塩酸塩の
ようなビタミン；スルフアメタジンのようなスル
フア剤、Ｎ−トルチルモルフインのような殺軟体
動物薬（molluscicides）及びアルコールエトキ
シレート及びポリ（オキシエチレン）−ポリ（オ
キシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）重合
体、例えばポロキサレンのような浮腫防止剤。 上述したように、本発明の好ましい形態におい
て薬剤含有貯蔵源は薬剤及び水溶性液体賦形剤か
らなる。このように製造された装置は装置１個当
りより大きな量を与え、装置の有効寿命を延ばす
という利点を有する。しかしながら、貯蔵源は選
択された薬剤のみを含有することができる。本発
明の装置は反芻動物、特に牛における寄生虫によ
る感染の（治療的及び予防的）防除に用いるため
の緩効性大丸薬として特に価値がある。牧草の動
物の保護は比較的容易になる。温和な気候のとこ
ろでは、前のシーズンの汚染の残りである牧草幼
虫の低い初期集団はその上で放牧される動物によ
り循環されることにより増殖され、夏になると、
牧草の感染の著しい上昇を生じる。夏の放牧シー
ズン中、この状態はこの牧草上で放牧された動物
における臨床的寄生虫繁殖及び行動の機能低下を
来たす。 駆虫剤、例えばモランテルを、牧草の汚染が少
ない季節初めに放牧された動物のこぶ胃−はちの
巣胃嚢中に連続的かつ制御して放出すると、寄生
虫の卵及びその後の幼虫の生産を抑え、かくして
上述の循環周期を破り、牧草及び動物の寄生虫の
負荷を低水準に保つ。夏季を通し同一牧草地上に
放草された反芻動物の寄生虫による感染はかくし
て最小に抑えられる。この寄生虫防除方法は子牛
にとつて特に魅力的かつ価値あるものである。そ
の理由はこれら子牛は初めて放牧されたとき寄生
虫に対する抵抗力が非常に低いからである。大丸
薬の一貫作用はある与えられた位置における感染
性寄生虫形態の貯蔵源を低下させる。本発明の駆
虫剤含有大丸薬をこの方法で用いると、季節の終
りに、放牧中の動物において寄生虫により胃腸炎
及び行動の機能低下を起す牧草幼虫の季節的増加
を防ぐかないしは少なくとも最小にする。この防
除方法において、薬剤の放出期間は春の増殖期で
あつて、臨床的疾病及び行動の機能低下を生じる
激しい牧草汚染、幼虫の攻撃及び幼虫による感染
の期間ではない。そのためこの使用方式は「関接
防除（indirect control）」と呼ばれる。換言すれ
ば、１個以上の本発明の装置をそのこぶ胃−はち
の巣胃嚢中に有する反芻動物を放牧すると、この
装置が季節初め、すなわち幼虫の汚染が最低水準
またはその付近にあるとき、牧草地で該嚢中へ駆
虫剤、例えばモランテルの制御されかつ連続的な
放出を可能にするので、牧草地の幼虫による汚染
の通常の季節的増加を最小に抑えることを可能に
し、全放牧シーズンに亘り、その上で放牧される
動物を保護するのに役立つ。 寄生虫の「関接防除」の場合、本発明の装置
は、好ましくは大丸薬の形で該寄生虫の疫学的周
期において該寄生虫、その卵及び／または幼虫期
による牧草の汚染が最低水準またはその付近にあ
るとき反芻動物へ投与される。温帯ではこの時期
は春の放牧開始、すなわち子牛を牧草地に初めて
出す（放牧開始する）ときである。最大効率を得
るためには大丸薬を放牧開始の約２〜７日前に子
牛に与える。世界の温帯以外の所、例えば亜熱帯
及び熱帯地方では、牧草の最低感染は通常雨期の
前に起る。このような地方における大丸薬の反芻
動物への投与は雨期の始まりから２〜14日間前に
行うのが好ましい。しかしながら、雨期は予想し
にくいので、温帯以外の地方における寄生虫防除
は「直接防除（direct control）」法により最も良
好に達成される。 また本発明の大丸薬は反芻動物にすでに確立さ
れた寄生虫感染を撲滅し、攻撃の激しに夏期中の
成虫の感染の確立を防ぐ。この使用方式を「直接
防除」と呼ぶ。直接防除方法は駆虫剤の放出期間
のみ反芻動物を保護する。寄生虫関接防除方法は
ある与えられた牧草地で放牧された動物をシーズ
ン全体に亘り保護する。その理由はこれが牧草汚
染の全般的な顕著な低下を達成するからである。
上述したように、本発明の装置は制御された速度
で駆虫剤等の薬剤の連続的放出を可能にする。こ
のような目的に特に有用なものは（Ｅ）−１，
４，５，６−テトラヒドロ−１−メチル−２−
〔２−（３−メチル−２−チエニル）エテニル〕ピ
リミジン（モランテル）、（Ｅ）−１，４，５，６
−テトラヒドロ−１−メチル−２−〔２−（２−チ
エニル）エテニル〕ピリミジン（ピランテル）及
び（Ｉ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−６−
フエニルイミダゾ〔2.1−ｂ〕チアゾール（テト
ラミソール）及びそのＬ−（−）−形であるレバミ
ソールの水溶性塩である。ピランテル及びモラン
テルの好ましい水溶性塩の代表例は酒石酸塩及び
クエン酸塩であり、テトラミソール及びレバミソ
ールの場合は塩酸塩である。 本発明の大丸薬は例えばボーリングガン
（balling gun）により動物に経口投与される。子
牛に用いる場合、寄生虫の関連防除のための望ま
しいモランテルの平均放出速度（塩基として計
算）は約60日間に亘り１日当り（モランテル塩
基）60〜200mgのオーダであり、この60日間とい
うのは春の幼虫集団の通常の最大生存期間を包含
するものである。直接防除使用方式の場合は60〜
120日間というより長い放出期間が望ましい。そ
の理由は激しい牧草汚染に曝露される期間は通常
夏の中期から秋にまたがるからである。１日当り
（モランテル塩基として計算して）約60〜150mgの
放出速度がこのような放出期間に亘り効果的に寄
生虫の感染を防除する。より大きな動物に投与す
る場合、１個より多くの大丸薬が投与できる。ピ
ランテルまたはラバミソールの塩を用いる寄生虫
の関接防除の場合、各々の（遊離塩基として計算
して）所望の平均放出速度は約60日の期間に対
し、１日当り各々100〜400mg及び100〜500mgのオ
ーダである。直接防除の場合、１日当りピランテ
ン（遊離塩基として）約100〜300mg及びレバミソ
ール（遊離塩基として）約100〜400mgの放出速度
が最も激しい攻撃の60〜120日間に亘り寄生虫の
感染を効果的に防除する。 寄生虫防除のため本発明の装置を用いることに
よりモランテルを連続的に低水準で投与すると、
モランテルの従来の治療的用途に観察されるもの
とは驚く程異なりそれより有利な、かつ予測でき
なかつた効果プロフイールを与える。例えば、反
芻動物の胃腸管内に長期滞留量のモランテル酒石
酸塩またはクエン酸塩（または他の塩）を維持す
ると薬剤放出期間中該動物における肺線虫の感染
を防ぐのに効果的である。更に、汚染された牧草
地で放牧された牛または羊が従来の治療用投薬の
後で腸内線虫により直ちに再感染に曝露されてい
る間、大丸薬を受けている動物は本質的に、最初
から感染がなく、60日以上に亘り、再感染から保
護される。 牧草汚染の防除に大丸薬を用いること、すなわ
ち関接防除方法は反芻動物、特に放牧され、全放
牧シーズン中にこの方式で処理された反芻動物を
保護する寄生虫防除の独特な実際的なかつ今まで
なかつた方法であり、従来技術による防除方法に
勝る性能的長所を与える。放牧シーズンに亘り、
未処理の対照動物に比べた毎日の体重増加におけ
る増加は従来の療法の後で得られる場合より実質
的に大きい。 本発明の制御放出装置における薬剤含有貯蔵源
からその壁を通過する薬剤、またはその他の化学
薬品の放出速度及び該装置中で、与えられた薬剤
及び／または水溶性賦形剤及び／または洗剤の組
合せの効果は当業者にとつて透過性方法または吸
着−脱着方法により容易に決定できる。好適な多
孔性物質及びハイドロゲルを選択するために都合
良く使用できる技術はその制御放出が所望の薬剤
または化学薬品の飽和水溶液を急速に撹拌し、一
方制御放出装置が使用されるはずの水性液体環境
を摸した溶媒浴を急速に撹拌し、両者の間にバリ
ヤーとして選択した多孔性物質を用い、その細孔
を選択したハイドロゲルで充填することからな
る、各溶液の温度は一定の値、好ましくは該装置
が用いられる環境の平均温度に近い値に保たれ
る、試料は溶媒浴から一定間隔で抜出され、薬剤
濃度が決定される。その細孔がハイドロゲルで充
填された多孔性物質を通る薬剤または他の化学薬
品の透過性を決定する標準的方法もまた
Encyclopendia of Polymer Science
andTechnology，第５及び６巻，各々第65〜82頁
及び第797〜809号，1968及びMcGraw−Hill，
Inc.により刊行されたChemical Enginers
Handbook，第17−45頁，1963に記載されたよう
な標準的方法によつても決定できる。 本発明の装置の放出速度を決定するのに価値の
ある方法及びある与えられた装置において、特に
薬剤がモランテルの場合、与えられた賦形剤また
は洗剤の相対的利点はまとめると以下の通りであ
る。この方法、試験管内方法は本発明に従つて製
造された装置からモランテルの水溶性塩、例えば
酒石酸塩の、時間の関数としての、放出に基ずい
ている。本発明の酒石酸モランテル含有装置を、
酒石酸モランテルの感光性のため光から保護した
１三角フラスコに入れ、500mlのＰPH７のリン
酸塩緩衡液を添加し、フラスコ及び内容物の温度
を37℃に調整、保持する。装置を含有しているフ
ラスコを毎分（7.62cm）約70回の偏位運動で振盪
し、５mlの試料を定期的に抜出す抜出した試料の
容積を等容積の新しいＰPH７のリン酸塩の緩衡液
で置換し、フラスコの振盪を続ける。試料中のモ
ランテルの濃度は吸光分光分析法により318nmで
新しいＰPH７のリン酸塩緩衡液に対して、試料の
吸光度を測定することにより決定される。試料採
取工程は５ｇのモランテル酒石酸塩が放出されて
しまうまで繰返し、この時点で500mlの新しいＰ
PH７のリン酸塩緩衡液を含有する他のフラスコに
移し、この方法を前述のように繰返す。 本発明による装置からの生体内モランテル酒石
酸塩の生体内放出はこの装置を例えば通常の去勢
した雄牛またはこぶ胃瘻を有する雄牛に投与し、
例えば30，60，90，または120日間のような一定
期間後、装置を瘻から取出すかまたは動物を殺し
て装置を回収することにより装置中の残留モラン
テルを決定することにより決定される。この種の
試験は試験管内のモランテル酒石酸塩の放出速度
が生体内放出速度の約４倍であることを示してい
た。 以下の実施例は単に本発明を例示しているにす
ぎない。これらは本発明の範囲を制限するものと
解釈してはならない。当業者に認識されるように
本発明の多くの変形が可能である。 実施例 １ その細孔がゲル化したセルローストリアセテー
トで充填された焼結ポリエチレン、及びポリエチ
レングリコール400とヘキサメタリン酸ナトリウ
ムと混合させたモランテル酒石酸塩を含有する貯
蔵源からなり、有孔ステンレス鋼スリーブを有す
る大丸薬を以下のように製造した。 平均孔径10μ、外径25.4mm（１インチ）、内径
22.225mm（7/8インチ）及び長さ7.938cm（３1/8
インチ）の焼結ポリエチレン管の一端（端１と称
する）を10％セルロースアセテートブチレートの
塩化メチレン溶液に深か4.763mm（3/16インチ）
まで浸漬した。次いでこれを風乾し、管の他端
（端２と称する）をこのセルロースアセテートブ
チレート溶液に9.525mm（3/8インチ）の深さまで
浸漬して乾燥させた。この工程を繰返した。端１
を再びこのセルロースアセテートブチレート溶液
に30秒間浸漬し、60秒間風乾し、管の端に直径
22.225mm（7/8インチ）のセルロースアセテート
ブチレートデイスク（厚さ3.175mm、1/8インチ）
を、該端と同じ高さになるように挿入した。この
セルロースアセテートブチレートデイスクは管の
端１へ挿入するまえに60秒間塩化メチレン上に浮
べておいた。次いで管を、デイスクを保持してい
る端を指を押しながら作業台上を転がすことによ
りデイスクと管の完全な結合を確実にした。管が
フラスコの底に置かれたとき、この真空フラスコ
の１穴ゴム栓を通つて突き出る程充分な長さを有
するガラス管を取りつけた１穴＃３ゴム栓を管に
挿入した。管の突出端を、次いで６％セルロース
トリアセテートの蟻酸溶液を含有するフラスコに
接続し、約150mmHgの真空をかけた。管の、セル
ロースアセテートブチレートに浸漬させなかつた
外壁がセルローストリアセテート溶液で被われた
後管を真空フラスコから取り出し、セルロースト
リアセテートのほとんどを拭き取つた。次いで管
を転倒させて管の内側のセルローストリアセテー
トを排出させた。管の内外開放端をタオルできれ
いに拭いた。次いで管を蒸留水に１晩浸漬して平
衡にした。次いでこれを水から取出し、外側をタ
オルで乾かし、管の内部の過剰の水を振り切つ
た。管の細孔をセルローストリアセテートで含浸
させた蒸留水でそれを平衡にする工程を繰返し
た。次いでこれを流水中で４時間平衡化させた。 この時点で管を窒素源と接続させ、管を水中に
浸漬し、10秒間0.28Kg／cm²（4psi）の窒素圧力を
かけることにより管の漏れを試験した。もし漏れ
が存在すれば、含浸及び水中平衡化の工程を繰返
す。 次いで管をポリエチレングリコール400中で１
晩平衡化し、ポリエチレングリコール400から取
出し、４時間転倒した位置で水切りをした。過剰
のポリエチレングリコール400をタオルで管の外
側から拭き取り、外径22.225mm（7/8インチ）、内
径18.923mm（0.745インチ）、長さ6.985cm（２3/4
インチ）の、かつ16個の等間隔の円形孔（直径
7.114mm、9/32インチ）を有する有孔ステンレス
鋼管をそれが封じた端と同平面になるまで挿入し
た。引つかかつてはまるスリーブを管に挿入した
ことから生じたセルローストリアセテート屑を除
去した。次いでセルロースアセテートブチレート
デイスク（3.175mm）は管の開放端にステンレス
鋼と同じ高さに挿入し、管の端落しを行なつて管
の端がデイスクと同じ高さになるようにした。デ
イスクを取り出し、管を63.31％のモランタル酒
石酸塩、26.61％のポリエチレングリコール400及
び10.08％のヘキサメタリン酸ナトリウムからな
る均質混合物でステンレス鋼スリーブと同じ高さ
まで充填した。管の開放端を10％セルロースアセ
テートブチレート溶液で充満させ、直ちにこれを
注ぎ捨て、管の開放端をこのセルロースアセテー
トブチレート溶液に6.35mm（1/4インチ）の深さ
まで浸漬し、乾燥した。セルロースアセテートブ
チレートデイスク（使用直前の60秒間塩化メチレ
ンに浮かべておいたもの）を次いで管の開放端を
に押込み、このとき充分な圧力を加えてデイスク
をステンレス鋼スリーブに対して押しつけた。次
いで、この管をデイスクと管の完全な結合を確実
にするため充分な指の力を加えて作業台上を転が
した。管を１時間乾燥させ、その後、管の一端を
10％セルロースアセテートブチレート溶液に6.35
mm（1/4インチ）まで浸漬し、乾燥させた。大丸
薬の重量は約90ｇであり、そのうち24.8ｇが乾燥
混合物であつた。その密度は2.2ｇ／mlであつ
た。この装置は約60日間牛の生体内で１日当り約
250mgのモランテル酒石酸塩を放出した。 実施例 ２ 実施例１に従つて製造し、本明細書中で記載し
た方法により試験管内試験を行つた３個の大丸薬
は４〜17日間に亘りほぼ一定の放出速度を与え、
３個の大丸薬ともに１日当り0.97ｇのモランテル
酒石酸塩の平均放出速度を与えた。

【表】 実施例１に従つて製造し、牛のこぶ胃−はちの
巣胃嚢中に設けた３種の他の大丸薬の生体内試験
は30日間の最後に回収したとき１日当り0.224ｇ
のモランテル酒石酸塩放出速度を示した。これは
試験管内／生体内比４：１であつた。 実施例 ３ 実施例１に従つて製造し、本明細書に記載した
ように試験した２種の他の大丸薬の試験管内試験
は一定速度期間、すなわち０〜14日に亘り、１日
当り0.96ｇのモランテル酒石酸塩の平均放出速度
を与えた。

【表】

【表】 牛のこぶ胃−はちの巣胃嚢内に設けた同一の大
丸薬を用いた30〜60日間の生体内試験は以下の結
果を与えた。

【表】 生体内速度の全平均は１日当り0.224ｇであ
り、試験管内／生体内比は約４：１であつた。 実施例 ４ 寸法が外径22.225mm（7/8インチ）、内径21.336
mm（壁厚＝0.889mm＝0.035インチ）及び長さ３cm
のステンレス鋼管から大丸薬を製造した。管の端
をねじ切りし（各端0.5mm）、ハイドロゲル含浸多
孔性繊維デイスクを定位置に保持する役をなすつ
ばを受けるようにした。この平均径50μの細孔を
有し、ゲル化したセルローストリアセテートで含
浸させたポリプロピレン濾布からなるデイスク
（外径22.225mm及び厚さ3.175mm、1/8インチ）
は、25mmHg以下の真空にかけられる容器（フラ
スコ）に入れた６％セルローストリアセテートの
蟻酸溶液にこれらを浸漬することにより製造し
た。フラスコ及び内容物を真空下に約10分間保持
し、デイスクを取り出し、過剰のセルローストリ
アセテート溶液を拭き取つた。次いでこれらを蒸
留水中に１晩浸漬して平衡化した。次いでデイス
クを水から取り出し、タオルで乾かし、次いでポ
リエチレングリコール400中で１晩平衡化した。
デイスクを取り出し、タオルで拭いた。 含浸させたデイスクを各管の一端に、これらを
0.254mm（0.01インチ）の厚さ及び鋼管と同じ直
径を有する２個のワツシヤー間に挾むことにより
設けた。鋼管に隣接するワツシヤーはセルロース
アセテートブチレートからなり他方は歯科用防湿
ゴム材料からなつていた。次いで、両端を、直径
21.336mmの開口を有するステンレス鋼つばでキヤ
ツプした。次いで管をモランテル酒石酸塩（63.3
％）、ポリエチレングリコール400（26.6％）、ヘ
キサメタリン酸ナトリウム（10.1％）で充填し、
各管の他端を上述のように封じた。 この大丸薬は21.4ｇのモランテル酒石酸塩を含
有しており、重さ97ｇであり、3.30ｇ／mlの平均
密度を有していた。 大丸薬を、ボーリングガンを用いてこぶ胃瘻管
を有する去勢した雄牛に投与し、30，45，60，75
及び90日間毎に瘻管を通じて取り出し、大丸薬中
に残存する薬剤量を決定し、これからモランテル
酒石酸塩の平均日割放出速度を計算した。

【表】 平均放出速度は標準偏差25mgで85mg／日であつ
た。 各雄牛において糞中寄生虫卵数の顕著な減少が
観察された。 実施例 ５ その細孔がゲル化したセルローストリアセテー
トで充填された焼結ポリエチレン（平均孔径10
μ）からなる大丸薬で、大丸薬の全長の一部のみ
にステンレス鋼スリーブを有し（かくして、大丸
薬の一部分をスリーブなしにし）、モランテルク
エン酸塩（63.3％）をポリエチレングリコール
400（26.6％）及びヘキサメタリン酸ナトリウム
（10.1％）と混合して含有する貯蔵源を有する４
個の大丸薬を実施例１の方法に従つて製造した。
しかしながら、そこで用いた有孔スリーブの代り
に、各々5.08cm、4.445cm、3.175cm及び1.905cmの
無孔スリーブを用いた。スリーブの壁は0.165cm
の厚さであつた。薬剤混合物を次いで各大丸薬に
充填し、かくしてスリーブの上方各々6.35，
12.70，25.4及び38.1mmの薬剤帯幅を与えるように
した。厚さ12.7mm、直径22.225mmのステンレス鋼
栓を各大丸薬中へ薬剤混合の上方へ挿入した。鋼
栓を保持する大丸薬の端を切落しすることにより
栓の上にかつ大丸薬と同じ高さにセルロースアセ
テートブチレートデイスクを挿入できるようにし
た。各大丸薬の各重量は各々120.0，115.4，106.2
及び97.0ｇであつた。薬剤混合物の重量は大丸薬
１個当り25.5ｇから27.4ｇであつた。大丸薬の密
度は各々3.1，2.98，2.75及び2.51ｇ／mlであつ
た。 実施例 ６ 実施例５の大丸薬によるモランテルクエン酸塩
の放出速度の試験管内試験はこれらの各々が３〜
21日間に亘り一定の薬剤放出を与えることを示し
た。実施例５の４個の大丸薬の軽い方のもの
（1.905cmのスリーブを有するもの）は３〜21日間
の一定放出期に亘り１日当り774.8mgのモランテ
ルクエン酸塩の平均放出速度を有していた。 実施例 ７ 牛において生体内試験したとき実施例１によつ
て製造した14個の大丸薬は60日間に亘りモランテ
ル酒石酸塩238mg／日の平均放出速度を示した。 実施例 ８ 実施例１の方法に従つて、但し、該実施例中の
薬剤混合物の代りに、下記の薬剤を貯蔵源中に用
いて大丸薬を製造した。ピランテル酒石酸塩
（63.3％）、ポリエチレングリコール400（26.6
％）、ヘキサメタリン酸ナトリウム（10.1％）；
モランテル酒石酸塩（100％）、ピランテル塩酸塩
（100％）；テトラミソール塩酸塩（100％）；レ
バミソール塩酸塩（85.0％）；グリセロール
（15.0％）；ジエチルカルバミジンクエン酸塩
（100％）；ヒドロマイシンＢ（100％）；ドキシ
サイクリン半水和物半アルコール和物（100
％）；バシトラシンメチレンジサリチル酸塩（66
％）、ソルビトール（22.0％）、ラウリル硫酸ナト
リウム（12.0％）；アンピシリンナトリウム塩
（63.5％）、ポリエチレングリコール（26.5％）、
ヘキサメタリン酸ナトリウム（10.0％）；ペニシ
リンＧナトリウム（67.3％）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（22.2％）、グリセリルムノラウリ
ル硫酸ナトリウム（10.5％）；ネオマイシン錯体
（68.5％）、ジメチルスルホキシド（22.5％）、ラ
ウリル硫酸ナトリウム（10.0％）；ストレプトマ
イシン三塩酸塩（100％）；オレアンドマイシン
塩酸塩（80％）、ポリエチレングリコール400（20
％）；チロシン塩酸塩（100％）；ポリミキシン
塩酸塩（79.5％）、グリセロール（15.0％）、ラウ
リル硫酸ナトリウム（5.5％）；リンコマイシン
塩酸塩半水和物（100％）；酢酸マグネシウム四
水和物（77％）、ソルビトール（15％）、スルホコ
ハク酸ジオクチルナトリウム（８％）。 実施例 ９ その細孔（平均孔径100μ）が架橋されたポリ
ビニルアルコールハイドロゲルで充填された焼結
ポリエチレン及びモランテルクエン酸塩（63.3
％）、ポリエチレングリコール400（26.6％）及び
ヘキサメタリン酸ナトリウム（10.1％）．を含有
する貯水源からなり、有孔ステンレス鋼スリーブ
を有する大丸薬を実施例１の方法に従つて製造し
た。しかしながら、セルローストリアセテート−
蟻酸溶液の代りにハイドロゲル溶液は３％レゾル
シノールを含有する10％ポリビニルアルコール
（88％加水分解されたポリ酢酸ビニル）の水溶液
からなるものであつた。細孔に充填するための真
空処理後管をきれいに拭き、５時間０〜10℃に保
持することにより重合体をゲル化させた。管を水
中で平衡化させることは不必要であつた。次いで
管は実施例１におけるように濡れ試験し、ポリエ
チレングリコール400中で平衡化し、充填し、次
いで封じた。 生体内試験はこれがモランテルクエン酸塩の制
御された放出を与えることを示している。 実施例 10 実施例１の方法を、実施例１で用いたものの半
分の長さ及び半分の半径を有する焼結ポリエチレ
ン管を用いて繰返した。得られた大丸薬は羊に用
いるため設計したものであり、生体内で長期間に
亘り、駆虫剤の制御された放出を与えた。 実施例 11 実施例１及び５の方法を、焼結ポリエチレンの
代りに下記の多孔性物質を用いて繰返した。焼結
ポリエチレン、多孔性セラミツク、多孔性鋼鉄、
焼結ポリプロピレン、焼結ポリテトラフルオロエ
チレン、焼結ポリ塩化ビニル、焼結ポリスチレン
（各物質の平均径孔は100μであつた。） かくして製造した大丸薬各々は試験管内試験し
たとき長期間に亘り、薬剤の制御された放出を与
えた。 実施例 12 寸法が外径22.225mm（7/8インチ）、内径21.336
mm（壁厚0.889mm≡0.035インチ）及び長さ7.62cm
（３インチ）のステンレス鋼管から大丸薬を製造
した。管の端をねじ切りし（各端0.5mm）、多孔性
ハイドロゲル含浸デイスクを所定位置に保持する
役目を果すつばを受けるようにした。ゲル化した
セルローストリアセテートで含浸させた焼結ポリ
エチレンからなるデイスク（外径22.225mm、厚さ
3.175mm）を25mmHg以下の真空にかけられる容器
中の６％セルローストリアセテートの酢酸溶液中
にこれらを浸漬することにより製造した。フラス
コ及び内容物を約10分間真空下に保持し、デイス
クを取出し、過剰のセルローストリアセテート溶
液を拭き取つた。次いでこれらを蒸留水中に１晩
浸漬させて平衡にした。次いでデイスクを水から
取り出し、タオルで乾かし、次いでポリエチレン
グリコール400で１晩平衡化した。デイスクを取
り出し、タオルで拭いた。 含浸させたデイスクはこれらを、厚さ0.254mm
（0.01インチ）で鋼管と同一の半径を有する２個
のワツシヤーの間に挾むことにより各管の一端に
設けた。鋼管と隣接するワツシヤーはセルロース
トリアセテートブチレート溶液からなり他方は歯
科用防湿ゴム材料からなるものであつた。次い
で、端を直径21.336mmの開口を有するステンレス
鋼つばでキヤツプした。次いで、管を所望の化学
薬品で充填し、各管の他端を上述のように封じ
た。 貯蔵源中に下記の化学薬品を有する管（大丸
薬）を製造した。モランテルクエン酸塩（63.3
％）、ポリエチレングリコール400（26.6％）、ヘ
キサメタリン酸ナトリウム（10.1％）；オキシテ
トラサイクリン塩酸塩（100％）、ピランテルクエ
ン酸塩（88％）、グリセロール（12％）；ピラン
テル酒石酸塩（63.3％）；ポリエチレングリコー
ル400（26.6％）ラウリル硫酸ナトリウム（10.1
％）；テトラミソール塩酸塩（100％）；ポロキ
サレン（100％）；エリスロマイシン塩酸塩（100
％）；チアミン塩酸塩（100％）。 実施例 13 実施例１のモランテル酒石酸塩−ポリエチレン
グリコール400−ヘキサメタリン酸ナトリウム混
合物の代りにモランテル酒石酸塩で大丸薬を充填
した以外は実施例１の方法を繰返した。大丸薬は
84.0ｇであり、そのうち18.6ｇがモランテル酒石
酸塩であつた。 本明細書中に記載した方法に従つた試験管内で
試験したとき、大丸薬は８〜20日間の試験期間
中、平均放出速度1.36ｇ／日で、モランテル酒石
酸塩の制御されたほぼ一定の放出速度を与えた。

【表】 実施例 14 杉法が長さ8.77cm、内径2.16cm、外径2.54cmで
あり、その各端から0.1cmの位置に深さ0.3cm及び
幅0.6cmの溝をアルミニウムクリンプを受けるた
め、管の全周囲にまわして有している低炭素鋼管
を用い、その一端を、超高分子量焼結ポリエチレ
ンデイスク（平均分子量２〜４百万、
Glasrock，PorexDivision，Fairburn，GAより市
販）、平均孔径10μ、を実施例12に記載したよう
にゲル化したセルローストリアセテートで含浸さ
せたもので充填した。このデイスクは直径2.54
cm、厚さ0.16cmであり、アルミニウムクリンプと
共に管に封入した。次いで管を転倒させ、54.4％
モランテル酒石酸塩、35.6％ポリエチレングリコ
ール400及び10％ヘキサメタリン酸ナトリウムか
らなる均質混合物で充填した。デイスク／クリン
プ封入工程を繰返して最終的な大丸薬を与えた。
大丸薬の全重量は145.1ｇであり、そのうち41.4
ｇが薬剤混合物であつた。その密度は2.8ｇ／ml
であつた。 管の各端でアルミニウムクリンプは3.25cm²の開
放中央部を有しており、その結果薬剤排出に利用
できる全面積6.5cm²を与えた。大丸薬は牛に対し
てモランテル酒石酸塩の制御された放出を約90日
間与えた。 実施例 15 長さ６cm、外径2.1cm及び壁厚0.1cmでアルミニ
ウムクリンプを受けるため開放端に溝を設けたア
ルミニウム円筒に70％レバミソール塩酸塩、30％
ポリエチレングリコール400からなる処方を充填
し、実施例12の方法に従つてゲル化したセルロー
ストリアセテートで含浸させた焼結、高密度
（0.95−0.97ｇ／ml）ポリエチレンデイスクで封
じた。大丸薬は2.8ｇ／mlの密度を有していた。
貯蔵源は23.46ｇの薬剤混合物を有しており、こ
れはレバミソール塩酸塩16.42ｇに相当した。 用いたアルミニウムクリンプはその中央部に円
形の開放部を有しており、この部分は1.1cmの直
径であり、0.95cm²の運搬面積を与えた。 37℃で試験管内試験は大丸薬が一定の速度でレ
バミソール塩酸塩を放出することを示した。

【表】 実施例 16 本実施例は今まで放牧されたことがない均一の
品種、体重（平均150Kg）及び性の40頭の試験用
子牛で行つた野外試験を示している。子牛は体重
に基ずいて10頭ずつ４群に分けた。このうち２群
が反復試験薬剤投与群であり、２群が反復試験対
照群であつた。寄生虫のない追跡用（tracer）子
牛を、野外試験の開始時及びその後４週間毎に各
４群に１頭ずつ加え、その小放牧地に２週間入れ
ておき、次いで取り出して３週間屋内で育てた後
寄生虫の検査をするため殺した。 前年の夏及び秋に感染した子牛を放牧した感染
牧草地に試験及び追跡用の子牛を放牧させた。牧
草地は全放牧シーズン中44頭の動物を一括して入
れておくのに充分な大きさを有しており、４つの
等しい分離した小放牧地に画分した。 薬剤投与反復試験の２群には実施例１の方法に
従つて製造した60日用大丸薬を経口投与した。大
丸薬は60日間１日当りモランテル酒石酸塩250
mg／動物（150mgモランテル塩基に相当）の連続
放出を与えた。動物の薬剤投与群には春牧草地に
放牧する２日前に大丸薬を経口投与した。各薬剤
投与動物の体内に大丸薬が存在することは投与24
時間後に金属検出器で確認した。大丸薬の滞留の
チエツクはその後２週間の間隔で行なつた。薬剤
投与、対照及び追跡用子牛全ては放牧前及び４週
間の間隔で体重測定した。 牧草試料はTaylor（Parasitology，31，473，
1939）により記載された方法に従つて野外試験開
始前４週間から始めて２週間の間隔で採集し、試
験の終りまで続けた。 McMaster卵及び肺線虫の幼虫を数えるための
糞試料を試験開始時及びその後２週間の間隔で採
取した。最初の８週間、これらは直腸試料（各動
物から１試料ずつ）であつた。その後、直腸試料
は動物の体重測定時に合せて４週間毎に採取し
た。介在地では各群につき10試料を牧草地から集
めた（Gibson，Veterinary BulletinNo.７，403−
410，1965）。 全寄生虫計算は殺した動物の皺胃（粘膜消化物
も含める）、小腸及び肺について行つた。

【表】 データは第６，７及び７図にグラフで示した。
第６図は薬剤投与及び対照群両者の放牧シーズン
中の体重増加を示している。両群は最初の約３ケ
月はほぼ同一の正味速度で体重を増加していつた
ことが判つた。この時期が過ぎると、対照群にお
ける体重増加は低下し、ある期間減少すらした。
これは牧草地の寄生虫の数の増加と一致してい
た。 一方、薬剤投与動物はシーズンの初期に観察さ
れたのとほぼ等しく体重増加を続けた。 第７及び８図は薬剤投与及び対照動物について
の放牧シーズン中の寄生虫の個体数を示してい
る。糞ｇ当りの卵の数（右軸）及び乾燥牧草Kg当
りの幼虫数（左軸）をプロツトした。子牛は５月
中旬に牧草地へ放牧した。薬剤投与子牛には放牧
２日前に60日間用大丸薬を経口投与し、これは７
月中旬までこれらに処理を持たらした。 放牧時は、糞中の卵及び牧草中の幼虫の数は低
い。第７図の対照群において卵は６月中旬に動物
の糞中に現われはじめ、７月の終りに最高に達
し、８月から９月にかけて徐々に下降した。これ
らの卵は７月の終りに観察され、８月にその最高
に達した牧草幼虫に結びつく。 第８図の薬剤投与群においては、６月から７月
中の卵の産出は極めて減少しその事実は７月から
９月にかけて牧草幼虫の顕著な低下に反映され
た。 実施例 17 実施例16の計画に従つて同様の野外試験を行な
つたが、但し、各試験において薬剤投与及び対照
群は１群ずつであつた。関連データを下表に示
す。

【表】 実施例 18 実施例４の方法を、ゲル化したセルローストリ
アセテートで含浸させたポリプロピレン濾布の代
りに下記のゲル化したセルローストリアセテート
含浸多孔性繊維を用いて、繰返した。 多孔性繊維 平均孔径 ポリエチレン 75μ ポリテトラフルオロエチレン 100μ ガラス 60μ ステンレス鋼濾布 80μ 銅金網 30μ モダクリル系繊維(a) 10μ ニツケル銅合金金網(b) 50μ (a) アクリロニトリル（40％）と塩化ビニル（60
％）の共重合体、Union Carbide Corp.，N.Y.
からDynelの商標で市販。 (b) The Internatinal Nickel Co.，Inc.，N.Y.か
らMorelの商標で市販。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の一装置を示す透視断面図であ
る。第２図は別の本発明の装置を示す模式図であ
る。第３図は本発明の装置１０の多孔性壁１１の
拡大図である。第４図はカプセル剤型の本発明の
装置を示す断面図である。第５図は更に別の本発
明の装置を示す一部断面模式図である。 １０…排出装置，１１…壁，１２…貯蔵源，１
４…細孔，１５…化学薬品，１６…賦形剤，１７
…端すなわちエンクロージヤー，１８…有孔スリ
ーブ（第２図），円筒状壁（第５図），１９…ハイ
ドロゲル。 第６，７及び８図は実施例16における試験結果
を示すグラフである。第６図は薬剤投与群（図中
○×…○×）及び対照群（図中×−×）の放牧シーズ
ン中の体重増加を示す。第７図（対照群）及び第
８図（薬剤投与群）は両者についての放牧シーズ
ン中の寄生虫の個体数を示し、右軸は糞ｇ当りの
卵数（図中△…△）を、左軸は乾燥牧草Kg当りの
幼虫数（図中●−●）を表わしている。図中↓印
の時点で子牛を牧草地に放ち、５〜７月の←→印の
間薬剤処理した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 化学薬品を長期間に亘り、水性液体含有環境
   に制御しつつかつ連続的に投与する装置であつ
   て、該装置は化学薬品を含有する貯蔵源、該装置
   が少なくとも2.0の密度を有するような量で高密
   度物質を有し、一部が少なくとも多孔性物質で形
   成された成形された壁を有し、該多孔性物質の細
   孔はハイドロゲルで含浸されており、該多孔性壁
   は該貯蔵源と少なくとも一部接触しておりかつ該
   環境に不溶性かつ安定であり、該化学薬品は動物
   用医薬である装置。 ２ 多孔性物質は焼結ポリエチレン、焼結ポリプ
   ロピレン、焼結ポリテトラフルオロエチレン、焼
   結ポリ塩化ビニルまたは焼結ポリスチレンからな
   る第１群及びポリエチレン、ポリプロピレン、ポ
   リテトラフルオロエチレン、ガラスまたはモダク
   リル系から選択される多孔性繊維物質からなる第
   ２群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
   装置。 ３ 該高密度物質は鋼鉄であり、成形された壁は
   該鋼鉄の円筒からなり、その端は焼結ポリエチレ
   ンで封じられており、その細孔はゲル化したセル
   ローストリアセテートを含有している特許請求の
   範囲第２項記載の装置。 ４ 該高密度物質は該装置中貯蔵源及び多孔性物
   質の間に有孔鋼鉄または鉄スリーブとして存在す
   る特許請求の範囲第２項記載の装置。 ５ 多孔性物質は焼結ポリエチレンであり、ハイ
   ドロゲルはゲル化したセルローストリアセテート
   である特許請求の範囲第４項記載の装置。 ６ 水性液体含有環境は反芻動物のこぶ胃−はち
   の巣胃嚢である特許請求の範囲第３項記載の装
   置。 ７ 動物用医薬はモラルテンの水溶性塩である特
   許請求の範囲第６項記載の装置。 ８ 水溶性塩はクエン酸塩である特許請求の範囲
   第７項記載の装置。 ９ 水溶性塩は酒石酸塩である特許請求の範囲第
   ７項記載の装置。