JPS6118559B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、プレグナン系ステロイド 17α−エ
ステル化合物の製法に関し、更に詳しくはプレグ
ナン系ステロイド 17α，21−ジヒドロキシ化合
物を環状の17α，21−ジアルキルアミノアルキリ
デンジオキシ体とし、これを開裂して容易にしか
も選択的にプレグナン系ステロイド 17α−エス
テル化合物を製造する方法に関するものである。 プレグナン系ステロイド 17α−エステルは、
抗炎症作用等を有する医薬品として重要な副腎皮
質ホルモン剤であり、従来よりプレグナン系ステ
ロイド 17α−ヒドロキシ体を直接アシル化する
方法、およびプレグナン系ステロイド 17α，21
−環状オルトエステルを経由する方法等が知られ
ている。 直接アシル化する方法は無水三弗化酢酸やパラ
トルエンスルホン酸の如き強酸を触媒とし、脂肪
族カルボン酸無水物あるいは脂肪族カルボン酸ハ
ライドをアシル化剤としてプレグナン系ステロイ
ド 17α−ヒドロキシ体をエステル化するもので
あるが、不必要な副出成物を与えたり、ステロイ
ド環自体の破壊がしばしば認められる。これを防
止するために室温程度の低温で反応させると極め
て長時間を要し、このため強酸の作用量を多くす
れば、やはり副生成物を生じたり分解を起こしや
すくなる。 この直接の17α−位アシル化法として、炭酸カ
ルシウムの如きアルカリ性触媒を用い、脂肪族カ
ルボン酸無水物をアシル化剤として相当する17α
−エステル化合物を得る方法もわずかに知られて
いるが、反応時間が極めて長く、ケト基を有する
場合にはそれがエノール化し、反応を早めるため
に触媒を多用すると、やはり副生成物を生成し、
また立体的に大きな官能基例えばフエニル基を有
するアシル化剤などは反応に抵抗しエステルの生
成が難しくなるという欠点がある。更にこうした
直接的17α−位アシル化法は、予め21−位および
11−位の水酸基を保護しておき、17α−位をアシ
ル化した後に保護基を除去する工程が必要となる
から工程数が多くなり、目的物の実質的収率が低
下し、従つて工業的には至つて不利な方法であ
る。 このような各種の欠点をもつ直接17α−位アシ
ル化法に代わる方法として知られているのが、プ
レグナン系ステロイド 17α，21−ジヒドロキシ
化合物をジメチルホルムアミド中、酸触媒存在
下、オルトエステル（例えばメチルオルトアセテ
ート、メチルオルトプロピオネート、メチルオル
トベンゾエートなど）と反応させ相当する17α，
21−環状オルトエステル体を得、この中間体を酸
処理して目的のプレグナン系ステロイド17α−エ
ステル体を製造する方法である。しかし、この場
合強酸の触媒を用いなければ17α，21−環状オル
トエステル体は生成せず、また17α，21−環状オ
ルトエステル体の開裂の際に相当する21−エステ
ル体が副生する。このためPHの調整が必要である
がが、それでも全く21−エステル体の副生を防ぐ
ことはできず、純粋な17−エステル体を得るには
手間のかかる方法である。特にプレグナン系ステ
ロイド 17α−ベンゾエートのようなものの合成
に際しては、大きな官能基が立体的に中間体であ
るオルトエステルの生成に抵抗を示し、結果的に
低収率になる。 本発明者らは、プレグナン系ステロイド 17α
−エステルの製造法に関し、以上の従来法の欠点
を除き、工業的に有利な方法を検討した結果、今
でも最も有利とされていた17α，21−環状オルト
エステル体を経由する方法よりも便に反応条件、
目的物の収率などの点において有利な、そしてよ
り工業的に有利な方法を発明した。 以下本発明を説明する。 本発明は部分構造式（） を有する17α，21−ジヒドロキシ−プレグナン系
ステロイドを一般式（） （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基または
フエニル基を示し、R¹は低級アルキル基または
互いに結合して隣接する窒素原子と共に複素環を
形成する基を示し、R²は低級アルキル基を示
す。）で表わされるアミドアセタールと反応さ
せ、部分構造式（） （式中、ＲおよびR¹は前記と同意義である。） を有する17α，21−環状ジアルキルアミノアルキ
リデンジオキシ−プレグナン系ステロイド〔以下
化合物（）と略称する〕を得、これを酸の存在
下に開裂せしめ、部分構造式（） （式中、Ｒは前記と同意義である。）を有する
プレグナン系ステロイド 17α−エステルを選択
的に製造する方法である。 本発明における試薬であるアミドアセタールと
は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド ジアルキ
ルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアルキルアミ
ド ジアルキルアセタールまたはＮ，Ｎ−ジアル
キルベンズアミド ジアルキルアセタールであ
り、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド ジアルキ
ルアセタールとは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド ジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド ジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド ジプロピルアセタール、
Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド ジ−ｎ−ブチルア
セタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−
tert−ブチルアセタールなどであり、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルアルキルアミド ジアルキルアセタール
とは、例えばＮ，Ｎメチルアセトアミド ジメチ
ルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
ジメチルアセタール（新規化合物）、ピペリジン
アセトアミド ジメチルアセタール（新規化合
物）などであり、Ｎ，Ｎ−ジアルキルベンズアミ
ド ジアルキルアセタールとは、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルベンズアミド ジメチルアセタールであ
る。 これらの試薬は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジアルキルアセタールは市販されてい
るが、その他は合成したものを用いた。その際に
既知の合成法を改良したものであり、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール
およびジメチルベンズアミド ジメチルアセター
ルは、それぞれ相当するＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドをジメチ
ル硫酸と加熱した後、メタノール中にてナトリウ
ムメトキサイドと反応させることによつてすでに
合成されているが、実際に反応を行うといずれも
低収率であつた。そこで、この反応をエーテル中
にてナトリウムメトキサイドを懸濁させて行うと
高収率で目的のアセタールが得られた。この改良
実施例は前記の新規化合物の合成法に加えて後述
する。 本発明で用いられる17α，21−ジヒドロキシ−
プレグナン系ステロイドは９−位，11−位，16−
位などに随意の置換基（例えば水酸基、ケトン
基、ハロゲン基、メチル基等）を有するステロイ
ドであればよく、例えばハイドロコーチゾン、コ
ルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベー
ターメサゾンなどのそれぞれの17α，21−ジヒド
ロキシ体は好例である。 本発明の反応はステロイド１モルに対して、通
常アミドアセタール１〜1.5モルが用いられ、こ
の際ジメチルホルムアミド、ジオキサン、１，
１，１−トリクロルエタン、クロロホルムなどの
有機溶媒中で行われるのが好ましい。 本発明方法の反応条件は緩和な条件でよく、上
記溶媒中ステロイドとアミドアセタールとを80〜
100℃で10〜30分間加熱するか、室温にて24〜48
時間放置すれば反応は完結し、反応混合物を中性
または塩基性アルミナカラムクロマトグラフイー
にて精製して化合物（）を得る。 本反応にて得られる化合物（）は全て新規化
合物であり、その構造は元素分析および各種のス
ペクトル分析により確認された。 本反応においては触媒を用いる必要がなく、こ
の点においても前述した17α，21−環状オルトエ
ステル体を合成する方法よりも優れている。 次に化合物（）の酸開裂によるプレグナン系
ステロイド 17α−エステルの製造法について説
明する。すなわち化合物（）をメタノールのよ
うな低級アルコール類、ジオキサン、アセトン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どの極性溶媒に溶解し、これに蓚酸などを少量加
え弱酸性にするか、または化合物（）を酢酸に
溶解し、室温にて１〜３時間放置することによ
り、反応は完結する。次いで、溶媒を留去し得ら
れる残渣を再結晶あるいはカラムクロマトグラフ
イーに付すことによりプレグナン系ステロイド
17α−エステルを得る。蓚酸の代わりに酢酸、リ
ン酸、クエン酸またはそれぞれの緩衝液なども利
用できる。 本発明で得られるプレグナン系ステロイド 17
α−エステルは例えばハイドロコーチン 17−ホ
ルメート、ハイドロコーチゾン 17−アセテー
ト、ハイドロコーチゾン 17−プロピオネート、
ハイドロコーチゾン 17−ベンゾエート、コルチ
ゾン 17−ホルメート、コルチゾン 17アセテー
ト、コルチゾン 17−プロピオネート、コルチゾ
ン 17−ベンゾエート、プレドニゾロン 17−ホ
ルメート、プレドニゾロン 17−アセテート、プ
レドニゾロン 17−プロピオネート、プレドニゾ
ロン 17−ベンゾエート、プレドニゾン 17−ホ
ルメート、プレドニゾン 17−アセテート、プレ
ドニゾン 17−プロピオネート、プレドニゾン
17−ベンゾエート、ベーターメサゾン 17−ホル
メート、ベーターメサゾン 17−アセテート、ベ
ーターメサゾン 17−プロピオネート、ベーター
メサゾン 17−ベンゾエートなどであり、臨床上
重要な副腎皮質ホルモン剤またはその原料中間体
である。 次に本発明の利点を明確にするため、ハイドロ
コーチゾンを原料としたハイドロコーチゾン 17
−ベンゾエートの合成において、本発明方法（Ａ
法とする）と、従来最良とされている17α，21−
環状オルトエステルを経由する方法（Ｂ法とす
る）とを比較した。本反応は次の反応式によつて
示される。 また、Ａ法とＢ法の工程１および工程２におけ
る反応条件および収率を比較した表を下記に示
す。

【表】

【表】 以上の如く、本発明の製造方法は17α，21−環
状オルトエステルを経由する方法と比較して、工
程数は同じであるが、反応条件は有利であり、し
かも収率がよいことがわかる。すなわち、本発明
方法は工業的に有利な方法といえる。 次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明す
る。 実施例 １ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ジメチルアセ
タールの製造 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド23.75ｇ（0.27
モル）とジメチル硫酸33.65ｇ（0.26モル）とを
90℃にて２時間加熱した後、除々に温度を室温ま
で下げた。この反応液を金属ナトリウム6.2ｇ
（0.27モル）とメタノールより製したナトリウム
メチラート（白色粉末）のエーテル懸濁液100ml
に０℃にて滴下した。滴下終了後、温度を除々に
室温まで上げつつ１時間撹拌し、析出した結晶を
去し、液を常圧蒸留して目的物を得た。 収量 9.20ｇ 収率 28％ bp108〜109℃ 実施例 ２ Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド ジメチルアセ
タールの製造 Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド10ｇ（0.07モ
ル）とジメチル硫酸8.5ｇ（0.06モル）とを90℃
で４時間加熱した後、除々に温度を室温まで下げ
た。この反応液を金属ナトリウム1.6ｇ（0.7モ
ル）とメタノールより調整したナトリウムメチラ
ート（白色粉末）のエーテル懸濁液50mlに０℃に
て滴下した。滴下後温度を除々に室温まで上げつ
つ１時間撹拌し、析出した結晶を去し、液を
減圧蒸留して目的物を得た。 収量 3.4ｇ 収率 25％ bp 120〜125℃（20mm
Hg） 実施例 ３ Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミド ジメチルア
セタールの製造 Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミド47.0ｇ（0.47
モル）とジメチル硫酸60ｇ（0.47モル）とを100
℃にて３時間加熱した後、除々に温度を室温まで
下げた。この反応液を金属ナトリウム11.0ｇ
（0.47モル）とメタノールより調整したナトリウ
ムメチラートのエーテル懸濁液150mlに０℃にて
滴下した。滴下後温度を室温まで除々に上げつつ
１時間撹拌し、析出した結晶を去し、液を減
圧蒸留して目的物を得た。 収量 3.0ｇ 収率 4.7％ bp 40〜50℃（90mm
Hg） 実施例 ４ Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド ジメチルアセ
タールの製造 Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド25.0ｇ（0.22モ
ル）とジメチル硫酸28ｇ（0.22モル）とを90〜
100℃にて４時間加熱した後、除々に温度を室温
まで下げた。この反応液を金属ナトリウム6.0ｇ
（0.26モル）とメタノールより調整したナトリウ
ムメチラートのエーテル懸濁液に０℃にて滴下し
た。滴下後温度を室温まで除々に上げつつ１時間
撹拌し、析出した結晶を去し、液を常圧蒸留
して目的物を得た。 収量 2.8ｇ 収率 7.9％ bp 135〜140℃ 実施例 ５ ピペリジルアセトアミド ジメチルアセタール
の製造 １−アセチルピペリジン25ｇ（0.179モル）と
ジメチル硫酸25ｇ（0.195モル）とを110℃にて３
時間加熱した後、除々に温度を室温まで下げた。
この反応液を金属ナトリウム4.5ｇ（0.196モル）
とメタノールより調整したナトリウムメチラート
のエーテル懸濁液100mlに０℃にて滴下した。滴
下後温度を室温まで除々に上げつつ１時間撹拌
し、析出した結晶を去し、液を減圧蒸留して
目的物を得た。 収量 9.8ｇ 収率 28.8％ bp 97℃（33mm
Hg） 実施例 ６ 17α，21−ジメチルアミノメチレンジオキシ−
４−プレグネン−11β−オール−３，20−ジオ
ンの製造 (1) ハイドロコルチゾン1.0ｇ（2.8ミリモル）を
よく乾燥したクロロホルム100mlに懸濁し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセ
タール１mlを加え、撹拌しながら室温にて３時
間反応した。反応液が淡黄色透明になつたとこ
ろで減圧下にて溶媒を留去して、中性アルミナ
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム溶出部より淡黄色油状物を単離した。 収量 250mg 収率 20.4％ これを一部ｎ−ヘキサン−アセトン混液で再
結晶し、無色針状晶を得た。 mp 249〜251℃ IRν^ＣＨＣｌ _３ｎａｘcm^-1：1650，1620 NMR（C₅D₅N）δ：1.35（3H，ｓ），1.57
（3H，ｓ），2.90（6H，ｓ），4.45（1H，ｍ），
4.80（2H.s），5.80（1H，ｓ） (2) ハイドロコーチゾン1.0ｇ（2.8ミリモル）を
よく乾燥したジオキサン20mlに溶かし、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール
（bp 103℃）0.35ｇ（2.9ミリモル）を加えて、
撹拌しながら温度を80℃にし、生成するメタノ
ールを留去して２時間反応した。反応終了後減
圧下にて溶媒を留去し、アルミナカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム流出物をｎ
−ヘキサン−アセトン混液より再結晶して目的
物を得た。収量 0.2ｇ収率 13％ (3) 上述(1)において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド ジメチルアセタールの代わりにＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド ジエチルアセタール
（bp 135℃）を用いて、室温にて３時間反応
し、同様に処理して、目的物を得た。 収量 0.16ｇ 収率 12％ (4) 上述(1)において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド ジメチルアセタールの代わりにＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド ジ−ｎ−ブチルアセタ
ール（bp 88〜90℃／10mmHg）を用いて、室温
にて１時間反応し、同様に処理して目的物を得
た。収量 0.04ｇ 収率 2.6％ (5) 上述(1)において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド ジメチルアセタールの代わりにＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチルアセ
タール（bp 75〜77℃／25mmHg）を用いて、室
温にて１時間反応し、同様に処理して目的物を
得た。収量 0.03ｇ 収率 2.0％ 実施例 ７ ハイドロコーチゾン 17−ホルメートの製造 17α，21−ジメチルアミノメチレンジオキシ−
４−プレグネン−11β−オール−３，20−ジオン
100mg（0.237ミリモル）をメタノール100mlに溶
解し、飽和蓚酸水溶液２〜３滴を滴下し（PH５〜
６）、反応液を１時間室温にて撹拌した後、溶媒
を留去し、分取薄層シリカゲルクロマトグラフイ
−にて目的物を単離した。アセトン−ｎ−ヘキサ
ン混液より再結晶して無色微細針状晶を得た。 収量 40mg 収率43.3％ mp177〜183℃ 実施例 ８ 17α，21−ジメチルアミノメチレンジオキシ−
４−プレグネン−３，11，20−トリオンの製造 コルチゾン0.3ｇ（0.83ミリモル）をよく乾燥
したジメチルホルムアミド３mlに溶解し、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール
0.3mlを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液
が淡黄色透明になつたところで減圧下にて溶媒を
留去し、アルミナカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム溶出部より淡黄色油状物を得
た。 収量 34mg 収率 9.7％ NMR（CDCl₃）δ：0.63（3H，ｓ），1.37
（3H，ｓ），2.10（6H，ｓ），3.70（2H，ｓ），
5.60（1H，ｓ） 実施例 ９ コルチゾン 17−ホルメートの製造 17α，21−ジメチルアミノメチレンジオキシ−
４−プレグネン−３，11，20−トリオン100mgを
メタノール20mlに溶解し、酢酸緩衝液（PH５〜
６）を５ml加え、室温にて３時間放置する。反応
終了後、メタノールを留去し、100mlの水を加
え、クロロホルムにて抽出する。抽出液を水で洗
浄し、芒硝にて乾燥した後、溶媒を留去し、分取
薄層シリカゲルクロマトグラフイーにて単離精製
し、ｎ−ヘキサン−アセトン混液より再結晶し
て、無色針状晶を得た。 収量 40mg 収率 45％ mp 217〜224℃ 実施例 10 17α，21−ジメチルアミノメチレンジオキシ−
１，４−プレグナジエン−11β−オール−３，
20−ジオンの製造 プレドニゾロン0.3ｇ（0.83ミリモル）をよく
乾燥したジメチルホルムアミド２mlに溶解し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタ
ール0.3mlを加え、100℃にて加熱撹拌して30分間
反応した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残
渣を中性アルミナカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム溶出部より淡黄色油状の目的物
を得た。収量 40mg 収率 11.6％ NMR（CDCl₃）δ：1.32（3H，ｓ），1.52
（3H，ｓ），2.04（6H，ｓ） 実施例 11 プレドニゾロン 17−ホルムメートの製造 17α，21−ジメチルアミノメチレンジオキシ−
１，４−プレグナジエン−11β−オール−３，20
−ジオン40mg（0.095ミリモル）をメタノール20
ml中に溶解し、飽和蓚酸水溶液２〜３滴を滴下し
（PH５〜６）、反応液を１時間室温にて撹拌した後
溶媒を留去し、分取薄層シリカゲルクロマトグラ
フイーにて生成物を単離した。ｎ−ヘキサン−ア
セトン混液より再結晶して、無色針状の結晶とし
て目的物を得た。 収量 15mg 収率 41％ mp 244〜245℃ 実施例 12 17α，21−ジメチルアミノメチレンジオキシ−
９α−フルオロ−16β−メチレン−１，４−プ
レグナジエン−11β−オール−３，20−ジオン
の製造 ベータメサゾン0.2ｇ（0.51ミリモル）をよく
乾燥したジメチルホルムアミド２mlに溶解し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタ
ール0.2mlを加え、100℃にて加熱撹拌して30分間
反応した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残
渣を中性アルミナカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム流出部より淡黄色油状の目的物
を得た。収量 36mg 収率 15.6％ NMR（CDCl₃）δ：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝８
Hz），1.24（3H，ｓ），1.55（3H，ｓ），2.04
（6H，ｓ） 実施例 13 ベータメサゾン 17−ホルメートの製造 17α，21−ジメチルアミノメチレンジオキシ−
９α−フルオロ−16β−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−11β−オール−３，20−ジオン100mg
をメタノール20mlに溶解し、酢酸緩衝液（PH５〜
６）を５ml加え、室温にて３時間放置し、メタノ
ールを留去し、クロロホルム抽出後、摘出液を水
で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を留去し、分取薄層シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにて目的物を
単離精製し、ｎ−ヘキサン−アセトン混液より再
結晶して無色針状晶を得た。 収量 55mg 収率 60％ mp 238〜247℃ 実施例 14 17α，21−（1′−ジメチルアミノ）エチリデン
ジオキシ−４−プレグネン−11β−オール−
３，20−ジオンの製造 ヒドロコルチゾン3.0ｇ（8.2ミリモル）をジメ
チルホルムアミド３mlに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミド ジメチルアセタール1.0ｇ（8.4ミリモ
ル）を加え、100℃にて10分間加熱撹拌した。反
応終了後、溶媒を留去し、塩基性アルミナカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム流出部
より淡黄色油状の目的物を単離した。 収量 3.0ｇ 収率 84％ これを一部ｎ−ヘキサン−アセトン混液より再
結晶して淡黄色微細針状晶を得た。 mp244〜245℃ NMR（CDCl₃）δ：1.20（3H，ｓ），1.40
（3H，ｓ），2.10（3H，ｓ），3.07（6H，ｓ） 実施例 15 17α，21−（1′−ピペリジノ）エチリデンジオ
キシ−４−プレグネン−11β−オール−３，20
−ジオンの製造 ヒドロコルチゾン1.0ｇ（2.8ミリモル）をジメ
チルホルムアミド３mlに溶かし、ピペリジルアセ
トアミド ジメチルアセタール0.5ｇ（2.9ミリモ
ル）を加え、100℃にて60分間加熱撹拌した。反
応終了後、減圧下溶媒を留去し、アルミナカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム流出部
より淡黄色油状の目的物を得た。 収量 0.2ｇ 収率 15.2％ NMR（CDCl₃）δ：1.32（3H，ｓ），1.57
（3H，ｓ），1.62（3H，ｓ），5.62（1H，ｓ） 実施例 16 ヒドロコルチゾン 17−アセテートの製造 17α，21−（1′−ジメチルアミノ）エチリデン
ジオキシ−４−プレグネン−11β−オール−３，
20−ジオン0.3ｇをメタノール10mlに溶解し、飽
和蓚酸水溶液２〜３滴加えて室温にて２時間放置
した。反応後溶媒を留去し、分取薄層シリカゲル
クロマトグラフイーにて目的物を単離し、ｎ−ヘ
キサン−アセトンより再結晶し無色柱状晶を得
た。 収量 0.11ｇ 収率 40％ mp 227〜232℃ 実施例 17 17α，21−（1′−ジメチルアミノ）エチリデン
ジオキシ−４−プレグナジエン−11β−オール
−３，20−ジオンの製造 プレゾニゾロン0.3ｇ（0.83ミリモル）とＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール
（bp 106〜110℃）0.1ｇ（0.84ミリモル）とをジ
メチルホルムアミド２ml中で100℃にて30分間加
熱撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、
残渣をアルミナカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム流出部より淡黄色油状の目的物
を得た。 収量 60mg 収率 17.2％ NMR（CDCl₃）δ：1.20（3H，ｇ），1.36
（3H，ｓ），1.60（3H，ｓ），2.15（6H，ｓ） 実施例 18 プレドニゾロン 17−アセテートの製造 17α，21−（1′−ジメチルアミノ）エチリデン
ジオキシ−１，４−プレグナジエン−11β−オー
ル−３，20−ジオン50mgをメタノール10mlに溶解
し、蓚酸飽和溶液を１〜２滴加え、室温にて２時
間放置後溶媒を留去し、分取薄層シリカゲルクロ
マトグラフイーにて目的物を単離し、ｎ−ヘキサ
ン−アセトン混液より再結晶して無色針状晶を得
た。 収量 28mg 収率 67％ mp 240〜242℃ 実施例 19 17α，21−（1′−ジメチルアミノ）エチリデン
ジオキシ−４−プレグネン−３，11，20−トリ
オンの製造 コルチゾン0.3ｇ（0.83ミリモル）とＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール0.1
ｇ（0.84ミリモル）とを、ジメチルホルムアミド
２ml中で100℃にて30分間加熱撹拌した。反応終
了後、減圧下溶媒を留去し、残渣をアルミナカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム流出
部より淡黄色油状の目的物を得た。 収量 0.1ｇ 収率 28.7％ NMR（CDCl₃）δ：0.65（3H，ｓ），1.40
（3H，ｓ），1.60（3H，ｓ），2.05（3H，ｓ），
3.35（2H，ｓ） 実施例 20 コルチゾン 17−アセテートの製造 17α，21−（1′−ジメチルアミノ）エチリデン
ジオキシ−４−プレグネン−３，11，20−トリオ
ン0.1ｇをメタノール10mlに溶解し、飽和蓚酸水
溶液２〜３滴加え、室温にて２時間放置後溶媒を
留去し、分取薄層シリカゲルクロマトグラフイー
にて目的物を単離し、アセトン−ｎ−ヘキサン混
液より再結晶して無色針状晶を得た。 収量 30mg 収率 33％ mp 194〜198℃ 実施例 21 17α，21−ジメチルアミノベンジリデンジオキ
シ−４−プレグネン−11β−オール−３，20−
ジオンの製造 ヒドロコルチゾン2.0ｇ（5.5ミリモル）とＮ，
Ｎ−ジメチルベンズアミド ジメチルアセタール
（bp 65〜68℃／５mmHg）1.1ｇ（5.6ミリモル）
とをジメチルホルムアミド２ml中で80℃にて10分
間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去
し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム流出部をｎ−ヘキサン−アセ
トン混液より再結晶して淡黄色針状晶を得た。収
量 1.85ｇ 収率 68％ mp 160〜163℃ IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：1710，1665，1610 NMR（C₅D₅N）δ：1.25（3H，ｓ），１，50
（3H，ｓ），2.05（6H，ｓ），4.30（1H，ｍ），
4.80（2H，ｓ），5.75（1H，ｓ），7.40（5H，
ｍ） 実施例 22 ヒドロコルチゾン 17−ベンゾエートの製造 17α，21−ジメチルアミノベンジリデンジオキ
シ−４−プレグネン−11β−オール−３，20−ジ
オン0.1ｇ（0.2ミリモル）をメタノール100mlに
溶かし、飽和蓚酸水溶液２〜３滴を加えて室温に
て２時間放置した。減圧下溶媒を留去し、残渣を
分取薄層クロマトグラフイーにて分離し、目的物
をｎ−ヘキサン−アセトンより再結晶して無色針
状晶として得た。 収量 40mg 収率 42％ mp 227〜231℃ 実施例 23 17α，21−ジメチルアミノベンジリデンジオキ
シ−１，４−プレグナジエン−11β−オール−
３，20−ジオンの製造 プレドニゾロン１ｇ（2.8ミリモル）とＮ，Ｎ
−ジメチルベンズアミド ジメチルアセタール
0.5ｇ（2.8ミリモル）とをジメチルホルムアミド
２ml中で100℃にて30分間加熱撹拌した。反応終
了後、減圧下溶媒を留去し、残渣をアルミナカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム流出
部より淡黄色油状の目的物を得た。 収量 0.85ｇ 収率 60％ NMR（CDCl₃）δ：0.90（3H，ｓ），1.30
（3H，ｓ），2.04（6H，ｓ），4.15（3H，ｍ），
5.95（1H，ｓ），7.35（5H，ｍ） 実施例 24 プレドニゾロン 17−ベンゾエートの製造 17α，21−ジメチルアミノベンジリデンジオキ
シ−４−プレグナジエン−11β−オール−３，20
−ジオン0.8ｇ（1.63ミリモル）をメタノール100
mlに溶かし、飽和蓚酸水溶液２〜３滴を滴下し、
室温にて２時間放置後、減圧下にて溶媒を留去
し、分取薄層クロマトグラフイーにて目的物を単
離し、ｎ−ヘキサン−アセトンより再結晶して無
色針状晶を得た。 収量 200mg 収率 26.3％ mp 270〜273℃ 実施例 25 17α，21−ジメチルアミノベンジリデンジオキ
シ−１，４−プレグナジエン−９α−フルオロ
−11β−オール−16β−メチル−３，20−ジオ
ンの製造 ベータメサゾン1.0ｇ（2.6ミリモル）とＮ，Ｎ
−ジメチルベンズアミド ジメチルアセタール
0.6ｇ（3.1ミリモル）とを、ジメチルホルムアミ
ド２ml中で100℃にて30分間加熱撹拌した。反応
終了後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をアルミ
ナカラムクロマトグラフイーに付し、淡黄色油状
の目的物を得た。 収量 0.5ｇ 収率 36.6％ NMR（CDCl₃）δ：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝８
Hz），1.22（3H，ｓ），1.55（3H，ｓ），2.05
（6H，ｓ），7.10〜7.70（5H，ｍ） 実施例 26 ベータメサゾン 17−ベンゾエートの製造 17α，21−ジメチルアミノベンジリデンジオキ
シ−１，４−プレグナジエン−９α−フルオロ−
11β−オール−16β−メチル−３，20−ジオン
0.1ｇをメタノール20mlに溶解し、飽和蓚酸水溶
液２〜３滴を滴下し（PH５〜６）、室温にて２時
間放置後、減圧下にて溶媒を留去し、分取薄層ク
ロマトグラフイーにて目的物を単離し、ｎ−ヘキ
サン−アセトン混液より再結晶して無色鱗片状結
晶を得た。 収量 30mg 収率 35％ mp 225〜231℃ 実施例 27 17α，21−ジメチルアミノベンジリデンジオキ
シ−４−プレグネン−３，11，20−トリオンの
製造 コルチゾン1.0ｇ（2.8ミリモル）とジメチルベ
ンズアミド ジメチルアセタール0.6ｇ（3.0ミリ
モル）とを、ジメチルホルムアミド２ml中にて
100℃にて30分間加熱撹拌した。反応終了後、減
圧下にて溶媒を留去し、残渣をアルミナカラムク
ロマトグラフイーに付し、黄色油状の目的物を得
た。収量 600mg 収率 54.5％ NMR（CDCl₃）δ：0.63（3H，ｓ），1.37
（3H，ｓ），2.05（6H，ｓ），7.10〜7.60（5H，
ｍ） 実施例 28 コルチゾン 17−ベンゾエートの製造 17α，21−ジメチルアミノベンジリデンジオキ
シ−４−プレグネン−３，11，20−トリオン0.2
ｇ（0.4ミリモル）をメタノール30mlに溶解し、
飽和蓚酸水溶液２〜３滴を滴下し（PH５〜６）、
室温にて２時間放置後、減圧下にて溶媒を留去
し、分取薄層クロマトグラフイーにて目的物を単
離し、アセトン−ｎ−ヘキサン混液より再結晶し
て無色針状結晶を得た。 収量 70mg 収率 41.0％ mp 227〜230℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 部分構造式 を有する17α，21−ジヒドロキシ−プレグナン系
   ステロレドを一般式 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基または
   フエニル基を示し、R¹は低級アルキル基または
   互いに結合して隣接する窒素原子と共に複素環を
   形成する基を示し、R²は低級アルキル基を示
   す。）で表わされるアミドアセタールと反応さ
   せ、部分構造式 （式中、Ｒ，R¹は前記と同意義である。）を有
   する17α，21−環状ジアルキルアミノアルキリデ
   ンジオキシ−プレグナン系ステロイドを得、これ
   を酸の存在下に開裂させることを特徴とする部分
   構造式 （式中、Ｒは前記と同意義である。）を有する
   プレグナン系ステロイド 17α−エステルを製造
   する方法。