JPH053478B2

JPH053478B2 -

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Publication number: JPH053478B2
Application number: JP59086019A
Authority: JP
Inventors: Mateeosu Fuan Reeosen Aruberuto; Marinusu Fuan Reeosen Adoriaan
Original assignee: Gist Brocades NV
Current assignee: Gist Brocades NV
Priority date: 1983-04-29
Filing date: 1984-04-27
Publication date: 1993-01-14
Also published as: DK166831B1; NO841700L; KR860001469B1; KR840008461A; NO167093C; DK22192D0; FI82061C; IL71658A0; EP0124934A1; DE3461381D1; DK22192A; ES532029A0; EP0124934B1; AU2713384A; ES8800263A1; GR81997B; ES553609A0; DK212184D0; NO167093B; DK166545B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は17−（イソシアノ−スルホニルメチレ
ン）−ステロイド及びこれらの化合物の製造方法
に関する。

ステロイドは多種の製薬組成物の構成体として
大規模に使用される。炭素骨骼の置換パターンに
よつてステロイドは多数の主要群に分割される。
ステロイドの一つの主要群はコルチコ−ステロイ
ドによつて形成される。コルチコステロイドの天
然の代表物は通常副腎によつて製造される。コル
チコステロイドは３−ケント基、デルタ４結合、
11−ベーターヒドロキシ基、17−アルフアーヒド
ロキシ基及び17−ベーターヒドロキシ−アセチル
側鎖の存在によつて特徴づけられる。

長い間、コルチコステロイドはコール酸、デソ
キシコール酸及びグリコール酸のような胆汁酸の
化学分解によつて製造された。後に、植物特に多
数の竜舌蘭の種から単離され得たヘコゲニンも重
要な原料になつた。微生物学的方法による11−ヒ
ドロキシ基導入の可能性が見出されてから多数の
ヤマノイモ科の種から単離され得たジオスゲニン
と通常大豆又はカラバル豆からのフイトステロー
ル混合物から単離されるスチグマステロールがコ
ルチコステロイド製造の最も主要な原料となつ
た。

製薬学的に活性なステロイドを合成するための
新規で安価な原料に多くの注意が向けられてき
た。したがつて多量にある大豆由来のステロール
であるシトステロールとカンペステロールの微生
物学的方法による17−オキソ−ステロイドへの分
解は広く研究された。その結果として17−オキソ
−ステロイドは今日低価格で容易に入手でき、こ
のことが微生物学的方法による11−ヒドロキシ基
導入の可能性と共にこれらの化合物をコルチコス
テロイド合成の理想的な出発原料としている。

17−オキソ−ステロイドからコルチコステロイ
ド側鎖の構成を行うために多数の化学合成法が知
られている。例えばJ.Org，Chem.，44，1582
（1979）には17−（ジヒドロキシアセトン）側鎖の
導入のためにサルフエネート−スルホキシド転移
を用いる方法が記載されている。別の経路がJ.C.
S.Chem.Comm，，1981，775に記載されているが
そこでは17−オキソ−ステロイドとエチルイソシ
アノアセテートとの反応が記述され、続いて多数
のその他の反応があるが、それらの結果最終的に
コルチコステロイドのジヒドロキシアセトン側鎖
が生じる。その他のコルチコステロイド側鎖又は
その前駆体として使用されうる化合物の合成はJ.
C.S.Chem.Comm.，1981，774；J.C.S.Chem.
Comm.，1982，551，Chem.Ber.，113，1184
（1980）及びJ.Org，Chem.，1982，2993に記載さ
れている。

本発明は21−ヒドロキシ−20−ケト−デルタ¹⁶
−ステロイド及び20−ケト−デルタ¹⁶−ステロイ
ド製造用の中間体に関するがこれらの化合物は次
に製薬学的に活性な化合物、特にコルチコステロ
イドの製造用に使用されうる。

より詳細には本発明は一般式（ただし式中R₁は水素原子、或は１〜４個の
炭素原子をもつアルキル基、好適にはメチル基を
表すか、或はC₁₀とC₁₁C₅又はC₉の間に二重結合が
ある場合には存在せず、R₂は水素原子、或は１
〜４個の炭素原子をもつアルキル基、好適にはメ
チル基を表し、R₃は炭素原子数１〜10アルキル
基、又は１以上のハロゲン原子、炭素原子数１〜
４アルキル基もしくは炭素原子数１〜４のアルコ
キシ基によつて置換されていてもよいフエニル基
又はナフチル基を表し、環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤは１
個又はそれ以上の二重結合を随意に含み、１個又
はそれ以上のヒドロキシル基、アミノ基、酸素原
子、ハロゲン原子又はアルキル、アルキレン、ア
ルコキシ又はアルコキシアルコキシ基で置換され
ているか又は置換されておらず、また１個又はそ
れ以上のエポキシ基、メチレン基、アルキレンジ
オキシ、アルキレンジチオ又はアルキレンオキシ
チオ基によつてジ置換されているか又はジ置換さ
れていない）をもつ17−（イソシアノ−スルホニ
ルメチレン）−ステロイドに関する。

R₃がアルキル基を表す場合、適正なアルキル
基は１〜10個の炭素原子をもつ直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基である。

R₃がアリール基を表す場合、適正な基は１個
のハロゲン原子、１個又はそれ以上のアルキル基
又は１個のアルコキシ基で置換されるか或は置換
されないフエニル基及びナフチル基、好適にはフ
エニル、ｐ−メトキシフエニル又はｐ−メチルフ
エニル基である。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤが１個又はそれ以上の二重
結合を含む場合、これらの二重結合は好適には
C₁−C₂間、C₃−C₄間、C₄−C₅間、C₅−C₆間、C₆
−C₇間、C₉−C₁₀間、C₉−C₁₁間及び（又は）C₁₁
−C₁₂間に存在する。より好適には二重結合はC₄
−C₅間及び（又は）C₉−C₁₁間に存在する。

２個又はそれ以上の二重結合が存在する場合、
特に次の系が好適である；C₃−C₄及びC₅−C₆，
C₄−C₅及びC₆−C₇，C₁−C₂及びC₄−C₅，C₁−
C₂，C₃−C₄及びC₅−C₁₀及びC₁−C₂，C₄−C₅及び
C₆−C₇好適にはC₉−C₁₁間にも二重結合が存在す
る。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤが１個のヒドロキシル基で
置換される場合、適正な基は、３−、９−、11
−、12−又は14−ヒドロキシ基であつて好適には
３−又は９−ヒドロキシ基である。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤが１個のアミノ基で置換さ
れる場合、適正なアミノ基は３−アルキルアミノ
基、好適には１〜４個の炭素原子を含むもの；ア
ルキル基が同一であるか又は異つており各アルキ
ル基が好適には１〜４個の炭素原子を含む３−ジ
アルキルアミノ基；或は窒素原子がアルキル基と
一緒になつてヘテロ環を形成し、好適には１〜８
個の環原子を含み、その環が随意に酸素原子を含
みうるようなアミノ基である。特に好適なのはジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン及び
モルホリンである。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤが１個の酸素原子で置換さ
れる場合、この酸素原子は好適にはC₃，C₁₁又は
C₁₂に存在する。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤが１個のハロゲン原子で置
換される場合、適正なハロゲン原子は６−、９−
又は11−フツ素、塩素又は臭素、好適には６−又
は９−フツ素又は塩素原子である。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤが１個のアルキル基で置換
される場合、適正なアルキル基は、１−、２−、
６−、７−又は17−メチル基、好適には１−又は
６−メチルである。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤが１個のアルコキシ基で置
換される場合、適正なアルコキシ基は３−、９
−、11−又は12−の１〜４個の炭素原子を含むア
ルコキシ基、好適には３−、９−、又は11−メト
キシ又はエトキシ基である。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤが１個のアルコキシアルコ
キシアルコキシ基で置換される場合、適正な基は
３−又は11−メトキシメトキシ、メトキシエトキ
シ又はテトラヒドロピラニルオキシである。

環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤがジ置換される場合、適正
な置換基はC₁及びC₂又はC₉及びC₁₁のエポキシ
基、或はC₁及びC₂に結合されたメチレン基、或
は３，３−アルキレンジオキシ、３，３−アルキ
レンジオチオ、又は３，３−アルキレンオキシチ
オ基である。アルキレン基は好適には２又は３個
の炭素原子を含む。

更に詳細には本発明はR₁及びR₂がメチルを表
すか或はR₁が存在せず、R₉の位置でハロゲン、
特にフツ素又はヒドロキシで置換され、C₁₁でヒ
ドロキシ又はチト基によつて置換されるか、或は
当業界で既知の方法によつて上述の基に転化され
うる二重結合又はエポキシ基のような官能基を
C₉−C₁₁間に含み、C₃にケト基、C₁−C₂及び（又
は）C₄−C₅間に二重結合を含むか、或は上述の
ケト基及び二重結合に転化されうる官能基を含む
化合物に関する。

本発明は17−（イソシアノ−スルホニルメチレ
ン）−ステロイドの製造を目的としているがその
理由はこれらの化合物が同時出願の第特願昭59−
86020号及び特願昭59−86021号明細書（特開昭59
−206400及び同59−206398号公報）、表題〃21−
ヒドロキシ−20−ケト−デルタ16−ステロイドの
新規製造方法及びこの方法で製造される新規中間
体化合物〃及び〃20−ケト−デルタ16−ステロイ
ドの新規製造方法及びこの方法で製造される新規
中間体化合物〃（両出願の内容は本発明に包含さ
れると見做されるべきである）に記載されている
ように21−ヒドロキシ−20−ケト−デルタ16−ス
テロイド及び20−ケト−デルタ16−ステロイドの
製造における価値のある中間体である点にある。
これらの化合物は当業界で既知の方法によつて製
薬学的に活性なステロイドへ転化されうる。

上述の21−ヒドロキシ−20−ケト−デルタ16−
ステロイドは17−（イソシアノ−スルホニルメチ
レン）−ステロイドとアルデヒド及びアルコール
との塩基性条件下での反応と、それに続く中間体
17−（２−アルコキシ−３−オキサゾリン−４−
イル）−デルタ16−ステロイドの加水分解によつ
て製造される。上述の20−ケト−デルタ16−ステ
ロイドは17−（イソシアノ−スルホニルメチレン）
−ステロイドとアルキル化剤との塩基性条件下で
の反応と、それに続く中間体20−イソシアノ−20
−スルホニル−デルタ16−ステロイドの加水分解
によつて製造される。

本発明はまた17−オキソ−ステロイドとスルホ
ニルメチルイソシアニドとの反応、それに次ぐ得
られたホルムアミドの対応するイソシアニドへの
脱水による17−（イソシアノ−スルホニルメチレ
ン）−ステロイドの製造方法にも関する。この方
法は既知である。例えば欧州特願第7672号明細書
は多数のケトンに適用されたこの方法を開示して
いる。今や17−オキソ−ステロイドから出発して
欧州特願第7672号明細書に記載の方法によつて17
−（ホルムアミド−スルホニルメチレン）−ステロ
イド及び17−（イソシアノ−スルホニルメチレン）
−ステロイドが製造されうることが見出された。

従つて本発明はまたケトンとスルホニルメチル
ンイソシアニドとを反応させ生じるホルムアミド
を続いて脱水することによる17−（イソシアノ−
スルホニルメチレン）−ステロイドの製造方法で
あつての際そのケントが17−オキソ−ステロイド
であることを特徴とする該方法にも関する。

これに関して以下のことが認められる。上述の
欧州特願はステロイドがアルフア、ベーター不飽
和スルホニルメチルホルムアミドの製造用に使用
される１つの例（例60）を含んでおり、このホル
ムアミドの対応するイソシアニドへの脱水も記載
されている（例26）。これらの例において出発原
料は３−オキソ−ステロイドであつた。

しかしながら主として立体化学的な理由からス
テロイドの３−オキソ基は17−オキソ基よりも反
応性に富むので、これらの反応が17−オキソ基に
おいても実施されうるとは当業界の熟練者には予
測しえない。特に立体障害ケトンを用いた他の型
の反応におけるｐ−メチルフエニルスルホニルメ
チル−イソシアニドの反応の困難さが知られてい
るのでなおさらである。

この点に関してｐ−メチルフエニルスルホニル
メチルイソシアニドと17−オキソ−ステロイドと
の反応は例えばTetrahedron31，2151及び2157か
ら明らかなように既知であることが指摘される。
これらの刊行物において17−アルフア及び17−ベ
ータシアノステロイドの製造が記載されている。
上述した17−オキソ基の立体障害の結果としてｐ
−メチルフエニルスルホニルメチルイソシアニド
との17−シアノステロイドへの反応は激しい反応
条件を使用することによつてのみ実施されうる。

一般に上述のアルフア、ベーター不飽和ホルム
アミド、或は更に正確にはそれらの脱プロトン化
アニオンはシアノ化合物生成における中間体であ
ると考えられる。

立体障害の観点から反応スキームにおける第１
段階に必要な激しい反応条件を用いると、ホルム
アミドは一旦生成されると直ちに更に上述のシア
ノ化合物へ反応し、従つてアルフア、ベーター不
飽和ホルムアミドの単離は不可能であろうと考え
るであろう。

したがつて期待されるシアニドの代りに所望の
アルフア、ベーター不飽和ホルムアミドをなお単
離しえたのは意外なことであつた。この効果は主
として十分な低温、即ち−20℃以下、好適には−
40℃において達成されえたのである。

本発明の化合物は一般式（ただし式中置換基は上で定義されたとおりで
ある）の中間体17−（ホルムアミド−スルホニル
メチレン）−ステロイドから製造されうる。

17−（ホルムアミド−スルホニルメチレン）−ス
テロイドは17−（イソシアノ−スルホニルメチレ
ン）−ステロイド製造の中間体であるから本発明
は17−（ホルムアミド−スルホニルメチレン）−ス
テロイドが脱水されることを特徴とする17−（イ
ソシアノ−スルホニルメチレン）−ステロイドの
製造方法にも関する。

この製造方法の両工程を〃１ポツト法（one−
pot−process）〃に組合せうることは本発明のも
う一つの特徴的態様である。

所望のステロイドを得るために、或はその収量
を改善するために、必要であるなら保護基を導入
しうる。この保護基は第１又は第２反応工程の後
に除去されうるが、保護基が第２反応工程に好ま
しくない影響を与える場合には第１工程の後に除
去することが薦められる。

本発明によるイソシアニドが同時出願の明細書
に記載されうるように21−ヒドロキシ−20−ケト
−デルタ16−ステロイド又は20−ケト−デルタ16
−ステロイド製造用中間体として用いられる場合
には保護基の存在も重要になりうることが認めら
れる。したがつて保護基を除去すことは常には必
要でなく、時には望ましくないことすらもある。
例えばC₃−C₄の二重結合と一緒になつたメトキ
シ、或は３位のテトラヒドロピラニルオキシは３
−オキソ−又は３−ヒドロキシ基の保護基であ
り、好適にはそのヒドロキシ−ケト−ステロイド
製造の最後の反応工程中の加水分解まで残され
る。

本発明の方法に適正な17−オキソ−ステロイド
は一般式（ただし式中ステロイドは上文中に定義したと
おりである）をもつ17−オキソ−ステロイドであ
る。反応中に阻害するような１個又はそれ以上の
基を含むこれらのステロイドは関連する位置で保
護されねばならない。このことは当業界の既知方
法によつてなされうる。17−オキソ−ステロイド
とスルホニルメチルイソシアニドとの反応に対し
ては文献〔Scho¨llkopf等、Angew.Chemie，Int.
Ed.，12，407（1903）及びVan Lausen等，Recl.
Trav.Chim.Pays Bas 98，258（1982）〕に記載さ
れたような一般的な反応条件を使用しうる。反応
中の温度は−20℃以下に保たれねばならない。

通常、反応は有機溶媒中で強アルカリ剤を用
い、好適には不活性ガス雰囲気中で行われる。有
用な強アルカリ剤の例はアルカリ金属第３級ブチ
レート、アルカリ金属エタノレートのようなアル
カリ金属アルコラート、アルカリ金属水素化物、
アルカリ金属アミン、アルカリ金属アルキル及び
アルカリ金属アリール（このアルカリ金属は一般
にリチウム、ナトリウム又はカリウムである）、
及びアミンであつて好適にはアルキルアミンであ
る。カリウム第３級プトキシドが好適に使用され
る。

反応は低温、−20〜−80℃、好適には−30〜−
60℃で行われねばならないがこのことは使用され
る溶媒にも依存する。

反応はさらに好適にはテトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタ
ン、ヘキサメチルホスホルトリアミド、ジオキサ
ン、トルエン又はそれらの混合物のような極性有
機溶媒中で行われる。テトラヒドロフランが好適
である。不活性ガス雰囲気は好適には窒素又はア
ルゴン雰囲気である。

原理的には適用されるべきスルホニルメチルイ
ソシアニドR₃−SO₂−CH₂−Ｎ＝ＣのR₃基は反応
中に阻害しない基なら何でもよいことが理解され
よう。少くとも既にこの型の反応に使用されてい
る群のスルホニルイソシアニドを使用することが
可能である。これらの群の例はR₃がアリール、
アルキル又はジアルキルアミノであるような化合
物でその際、随意に１個又はそれ以上の置換基が
上述のように存在しうる。

適正なスルホニルメチルイソシアニドはそのア
リール基が随意に１個又はそれ以上のハロゲン原
子、アルキル、アルコキシ基によつて置換された
フエニル又はナフチル基であるようなアリールス
ルホニルメチルイソシアニドである。好適なアリ
ールスルホニルメチルイソシアニドはそのフエニ
ル基が１個のハロゲン原子、１個又はそれ以上の
アルキル基又は１個のアルコキシ基によつて置換
されているか又は置換されていないフエニルスル
ホニルメチルイソシアニドである。特に好適なの
はフエニルスルホニル−メチルイソシアニド及び
ｐ−メチルフエニルスルホニルメチルイソシアニ
ドである。

対応するホルムアミドからアルフア、ベーター
不飽和イソシアニドを製造するいかなる方法も使
用されうる。例えばアミンの存在下にホスホルオ
キシクロリドと反応させる方法である。この反応
は好適には低温例えば−50〜25℃、好適には−30
〜−５℃で行われる。しかしながら他の脱水剤も
使用されうる。その例はホスゲン、チオニルクロ
リド、シアヌリルクロリド、アルキル及びアリー
ルスルホニルクロリド、トリフエニルホスフイン
混合物、四塩化炭素及びトリエチルアミン、２−
クロロ−３−エチルベンズオキサゾリウムテトラ
フルオロボレート又はホスホルトリ又はペンタク
ロリド（Ugi，Isonitril Chemistry，Acad，
Press New York，1971.第10〜16頁参照）及び
ジホスゲン（Angew.Chemie89，2671（1977）参
照）である。脱水は好適にはアミンのような酸−
結合剤の存在下に行われる。適正なアミンの例は
トリエチルアミン、置換又は非置換ピリジン、Ｎ
−メチルモルホリンであるが、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、カリウム−第３級ブトキシドのよ
うな他のアルカリ剤も使用されうる。脱水は好適
にはジ−、トリ−又はテトラ−クロロメタン、酢
酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、Ｏ−ジクロロベン
ゼン、アセトン、１，２−ジメトキシエタン、ビ
ス（２−メトキシエチル）−エーテル、ジメチル
ホルムアミド又は１，２−ジクロロエタン又はそ
れらの混合物のような不活性有機溶媒中で行われ
る。

本発明は以下の諸例によつて例示される。これ
らの例において、TosMICはトシルメチルイソシ
アニド（ｐ−メチルフエニルスルホニルメチルイ
ソシアニド）を表わす。

化合物の比施光はナトリウムＤ線の光を用いて
測定された。

例 1a ３−メトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メチル
フエニルスルホニル−メチレン）アンドロスタ
ー３，５−ジエンの製造カリウム−第３級ブトキシド（840mg、7.5ミリ
モル）を乾燥テトラヒドロフラン（50ml）に加
え、その後そのサスペンシヨンを−40℃に冷却し
た。TosMIC（1.17ｇ、６ミリモル）をそのサス
ペンシヨンへ−40℃で加えた。この温度で10分間
攪拌した後３−メトキシアンドロスター３，５−
ジエン−17−オン（1.5ｇ、５ミリモル）を加え
た。この混合物を−40／−30℃で２時間攪拌し、
続いて−35℃でリン酸（615mg、7.5ミリモル）を
添加した。10分間攪拌後、トリエチルアミン
（7.5ml、54ミリモル）及びホスホルオキシトリク
ロイド（１ml、11ミリモル）を−35℃で加えた。
反応混合物を０℃で１時間攪拌し、250mlの氷水
と50mlの食塩水との混合物中に注入した。CH₂
Cl₂で抽出し、MgSO₄上で乾燥、真空蒸発及びメ
タノールからの結晶化によつてアルフアーベータ
ー不飽和イソシアニド（1.72ｇ、3.6ミリモル、
72％）、融点205℃（分解）；〔α〕²⁰−85°（C0.675
、
CHCl₃）；1R（又ジヨル）2140（Ｎ＝Ｃ）、1655、
1632、1612（Ｃ＝Ｃ）、1600（芳香環）、1340及び
1162（SO₂）cm^-1；′HNMR（CDCl₃）δ0.8〜3.2
（ｍ）、0.96（Ｓ，3H）、2.42（Ｓ）、3.5（Ｓ，3H）
、
5.0〜5.3（ｍ，2H）、7.15、7.33、７，64、7.80
（ABq，4H）。分析：C₂₉H₃₅NO₃Ｓ（477.67）とし
ての計算値：C72.92、H7.39、N2.93、S6.71；実
測値：C72.7、H7.4、N2.9、S6.7を得た。

表記化合物（2.36ｇ、５ミリモル）の17−（イ
ソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホニルメチレ
ン）−アンドロスト−４−エン−３−オンへの加
水分解は酢酸（20ml）、塩化メチレン（35ml）及
び水（１ml）の混合液中で25℃で行われた。２時
間攪拌後の反応混合物を水中へ注入し、塩化メチ
レンで抽出した。炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
後の有機層を乾燥（MgSO₄）し真空蒸発させた。
残渣（２ｇ）をメタノールから結晶化させた：融
点170〜175℃（分解）。1R（ヌジヨル）2140、
2130（Ｎ＝Ｃ）、1675（Ｃ＝Ｏ）、1620（Ｃ＝Ｃ）、
1330、1160（SO₂）cm^-1。′HNMR（CDCl₃）δ0.6
〜3.7（ｍ）、0.98（Ｓ）、1.18（Ｓ）、2.43（Ｓ）、5
.65
（Ｓ）、7.20、7.35、７，65、7.80（ABq）。

例 1b ３−メトキシ−17−（ホルムアミド−ｐ−メチ
ルフエニルスルホニル−メチレン）アンドロス
タ−３，５−ジエンの製造カリウム−第３級ブトキシド（1.26ｇ）を乾燥
テトラヒドロフラン（50ml）に加え、その後その
サスペンシヨンを−50℃に冷却した。TosMIC
（1.17ｇ）をサスペンシヨンに加えた。この温度
で10分間攪拌後３−メトキシアンドロスタ−3.5
−ジエン−17−オン（1.5ｇ）を添加した。混合
物を−40／−55℃で2.5時間攪拌し、続いて0.92
ｇのH₃PO₃を添加した。反応混合物を20分間攪
拌後し、250mlの氷水と50mlの食塩水との混合物
中に注入した。CH₂Cl₂で抽出、MgSO₄上で乾
燥、真空蒸発及びヘキサン／CH₂Cl₂からの結晶
化をするとアルフア、ベーター不飽和ホルムアミ
ド（1.47ｇ、59％）が得られた。1R（CHCl₃）
3396、3367（NH）、1699（Ｃ＝Ｏ）、1654、1626、
1559（Ｃ＝Ｃ）、1316、1141（SO₂）cm^-1。NMR
（CDCl₃）0.945（Ｓ，6H）、2.41（Ｓ，3H）、3.53
（Ｓ，3H）、5.16（ｍ，2H）、7.2〜８，２（ｍ，
6H）。

例２３−メトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メチル
フエニルスルホニル−メチレン）エストラ−
１，３，５（10）−トリエンの製造例1aに従い、３−メトキシエストラ−１，３，
５（10）−トリエン−17−オン（1.42ｇ、５ミリモ
ル）から出発してアルフアーベーター不飽和イソ
シアニドを製造した。アルフアーベーター不飽和
イソシアニドはゲルとしてメタノールから沈澱し
た。メタノールを除き、ゲルを真空乾燥した。
1.62ｇのイソシアニド、融点82〜86℃（分解）、
が得られた（70％）。

〔α〕²⁰＋46°（C1.00，CHCl₃）。1R（ヌジヨル）
2150（Ｎ＝Ｃ）、1618、1620（芳香環＋Ｃ＝Ｃ）、
1390、1342、1162（SO₂）cm^-1。1HNMR（CDCl₃）
δ1.1〜3.2（ｍ）、2.42（Ｓ，3H）、3.70（Ｓ，3H）、
6.53（Ｓ，1H）、6.68（Ｓ，1H）、7.00（Ｓ，1H）、
7.21、7.34、7.69、7.83（ABq，4H）。分析：C₂₈
H₃₁NO₃Ｓ（461.62）としての計算値：C72.85、
H6.77、N3.03、S6.95；実測値：C73.1、H7.2、
N2.85％。

例３ 17−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホ
ニルメチレン）−アンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オンの製造アンドロスタ−１，４−ジエン−３，17−ジオ
ン（1.42ｇ、５ミリモル）から出発して例1aに従
つてアルフアーベーター不飽和イソシアニドを製
造した。−20℃でメタノールから結晶化させた後
イソシアニドは白色固体（1.35ｇ、59％）、融点
181〜183℃（分解）、として得られた。〔α〕²⁰＋
181°（C1.00、CHCl₃）。1R（ヌジヨル）、2140（Ｎ＝
Ｃ）、1665（Ｃ＝Ｏ）、1630、1610（Ｃ＝Ｃ）、1600
（芳香環）、1380、1335、1160（SO₂）cm^-1。
1HNMR（CDCl₃）：δ0.8〜3.2（ｍ）、1.0（Ｓ）、1.21
（Ｓ）、2.43（Ｓ）、6.00、6.04、6.20、6.23（２×ｄ
2H）、6.83、7.00（ｄ，2H）、7.18、7.33、7.65、
7.78（ABq，4H）。分析：C₂₈H₃₁NO₃Ｓ（461.62）
としての計算値：C72.85、H6.77、N3.03、
S6.95；実測値C72.6、H6.8、N3.0、S7.0％。

例４３−メトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メチル
フエニルスルホニルメチレン）−アンドロスタ
−３，５，９（11）トリエンの製造３−メトキシアンドロスタ−３，５，９（11）−
トリエン−17−オン（1.49ｇ、５ミリモル）から
出発して例1aに従つてアルフアーベーター不飽
和イソシアニドを製造した。粗生成物を40mlのメ
タノールから結晶化させた。収量：1.84ｇ（77
％）、融点162〜167℃。塩化メチレン／メタノー
ル（１：４）から更に２回結晶化させると融点
172℃（分解）の生成物が得られた。〔α〕²⁰−
109°（C1.00、CHCl₃）。1R（ヌジヨル）2150（Ｎ＝
Ｃ）、1660、1640、1615（Ｃ＝Ｃ）、1605（芳香環）、
1380、1345、1270（SO₂）cm^-1。1HNMR
（CDCl₃）：δ0.8〜3.3（ｍ）、0.90（Ｓ）、1.09（Ｓ
）、
2.41（Ｓ）、3.50（Ｓ，3H）、5.0〜5.55（ｍ，3H）、
7.20、7.35、7.65、7.80（ABq，4H）。分析：C₂₉
H₃₃NO₃Ｓ（475.65）としての計算値：C73.25、
H6.99、N2.94、S6.74；実測値：C72.7、H7.0、
N3.0、S6.7％。

例５３−メトキシ−11−ベーターヒドロキシ−17−
（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホニル
メチレン）アンドロスタ−３，５−ジエンの製
造カリウム−第３級ブトキシド（420mg、約3.75
ミリモル）を窒素下に乾燥テトラヒドロフランに
添加した。このサスペンシヨンを−40℃に冷却し
次にTosMIC（585mgｇ、３ミリモル）及び３−メ
トキシ−11−ベーターヒドロキシアンドロスタ−
３，５−ジエン−17−オンを添加した。−40／−
35℃で２時間攪拌後、H₃PO₃（308mg、3.75ミリモ
ル）を加え、続いて10分後にトリエチルアミン
（7.5ml、54ミリモル）及びPOCl₃（１ml、11ミリ
モル）を加えた。POCl₃は（約５分間の間に）温
度が−30℃以下に保たれるようにして加えられ
た。−30／−35℃で２時間攪拌後の反応混合物を
150mlの水と50mlの食塩水との混合物中へ注入し、
続いて順次60，30及び30mlのCH₂Cl₂で抽出た。
乾燥し、Cl₂O₃（活性〜）を通して過し、
溶媒を蒸発した後に油状物を得た。20mlのメタノ
ールを加え−20℃に冷却すると結晶が得られた。
0.2mmHgでNaOH上で乾燥すると940mg（76％）
のイソシアノ化合物、融点180℃（分解）、を得
た。10mlのCH₂Cl₂／CH₃OH（１：５）で更に２
回結晶化すると得られる物質は融点188℃（分解）
を有していた。〔α〕²⁰−81°（C1.00、CHCl₃）。1R
（ヌジヨール）3650（OH）、2150（Ｎ＝Ｃ）、1655、
1630、1615、1598（Ｃ＝Ｃ＋芳香環）、1340、1165
（SO₂）cm^-1。1HNMR（CDCl₃）δ0.8〜3.8（ｍ）、
1.18（Ｓ）、2.42（Ｓ）、3.5（Ｓ）、4.25〜4.55（ｍ
，
1H）、5.03（Ｓ，2H）、7.19、7.33、7.66、7.79
（ABq，4H）。分析：C₂₉H₃₅NO₄Ｓ（493.667）と
しての計算値：C70.56、H7.15、N2.84、S6.49実
測値C70.1、H7.2、N2.7、S6.5％。

例６３−メトキシ−９−アルフアーフルオロ−11−
ベーターヒドロキシ−17−（イソシアノ−ｐ−
メチルフエニルスルホニルメチレン）アンドロ
スタ−３，５−ジエンの製造３−メトキシ−９−アルフアーフルオロ−11−
ベーターヒドロキシ、アンドロスタ−３，５−ジ
エン−17−オン（835mg、2.5ミリモル）を例５記
載と同方法で処理した。粗製イソシアノ化合物を
メタノール（15ml）から結晶化させ、２部の５ml
ずつの冷メタノールで洗浄した。乾燥後810mg
（63.5％）の純物質が得られた：融点180℃（分
解）、〔α〕²⁰−87°（C1.00、CHCl₃）。1R（ヌジヨ
ル）3580（OH）、2170（Ｎ＝Ｃ）、1662、1640、
1620、1605（Ｃ＝Ｃ＋芳香環）、1345、1165（SO₂）
cm^-1。1HNMR（CDCl₃）δ0.8〜3.3（ｍ）、1.17
（Ｓ）、1.24（Ｓ）、2.42（Ｓ）、3.50（Ｓ，3H）、4.
05
〜4.60（ｍ，1H）、5.10（Ｓ，br，2H）、7.21、
7.32、7.67、7.78（ABq，4H）。

例７３−メトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メチル
フエニルスルホニルメチレン）アンドロスタ−
３，５−ジエン−11−オンの製造３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−
11，17−ジオン（785mg、25ミリモル）を例1aに
記載したと同じ薬品で処理したがそこに書かれて
いる量の半分を使用した。10mlのメタノールから
結晶化させた後875ｇ（71％）のイソシアノ化合
物が得られた：融点195〜205℃（分解）。CH₂
Cl₂／メタノールから再に２回結晶化して精製す
ると融点約220℃（分解）と〔α〕²⁰−86.5℃
（C1.00、CHCl₃）をもつ物質が得られた。1R（ヌ
ジヨル）2150（Ｎ＝Ｃ）、1705（Ｃ＝Ｏ）、1655、
1635、1615（Ｃ＝Ｃ）、1595（芳香環）、1340、1170
（SO₂）cm^-1。1HNMR（CDCl₃）δ0.7〜3.8（ｍ）、
0.92（Ｓ）、1.12（Ｓ）、2.42（Ｓ）、3.50（Ｓ）、4.
85〜
5.30（ｍ，2H）、7.19、7.33、7.62、7.77（ABq，
4H）。分析C₂₉H₃₃NO₄Ｓ（491.65）としての計算
値：C70.85、H6.77、N2.85、S6.52；実測値
C70.9、H6.8、N2.7、S6.6％。

例 8a １−アルフア，２−アルフア−メチレン−６−
クロロ−17−（ホルムアミド−ｐ−メチルフエ
ニルスルホニルメチレン）アンドロスタ−４，
６−ジエン−３−オンの製造カリウム−第３級ブトキシド（412mg、3.68ミ
リモル）を乾燥THF（30ml）に添加した。このサ
スペンシヨンを窒素下に−40℃に冷却した。次に
TosMIC（575mg、2.94ミリモル）を加え、その溶
解後の温度を−75℃に下げ、続いて６−アルフア
−クロロ−１−アルフア、２−アルフア−メチレ
ンアンドロスタ−４，６−ジエン−３，17−ジオ
ン（810mg、2.45ミリモル）を添加した。５時間
攪拌後TosMICはもはや存在しなくなりホルムア
ミド化合物が単離された。得られた物質は融点
259〜260℃を有していた。1HNMR（CDCl₃）
δ0.6〜0.9（ｍ，シクロプロピル）、1.002（Ｓ，
3H）、1.204（Ｓ，3H）、2.46（Ｓ，3H）、6.3（ｍ，
2H）、7.3〜8.4（ｍ，6H）。

例 8b １−アルフア、２−アルフアーメチレン−６−
クロロ−17−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニ
ルスルホニルメチレン）アンドロスタ−４，６
−ジエン−３−オンの製造例8aに従つて製造されたホルムアミド化合物
（300mg）を６mlのTHFに溶解し、窒素下に−20
℃に冷却した。次にトリエチレンアミン（0.8ml）
とPOCl₃（0.11ml）とを加え、続いて−20℃で半
時間攪拌した。イソシアニドが単離され、例1a
に従つて精製された。得られた純物質は融点144
〜151℃（118℃で褐変）を有していた。1R
（CHCl₃）2110（Ｎ＝Ｃ）、1660（Ｃ＝Ｏ）、1615、
1601（Ｃ＝Ｃ）、1345、1160（SO₂）cm^-1；
1HNMR（CDCl₃）δ0.6〜0.9（ｍ，シクロプロピ
ル）、1.025（Ｓ，3H）、1.200（Ｓ，3H）、2.43（Ｓ，
3H）、6.16（ｍ，2H）、7.31〜7.77（ｍ，4H）。

例９３，３−エチレンジチオ−17−（イソシアノ−
ｐ−メチルフエニルスルホニルメチレン）アン
ドロスタ−４−エンの製造カリウム−第３級ブトキシド（464mg、4.14ミ
リモル）を乾燥THF（25ml）に添加し、窒素下に
−60℃に冷却した。そこでTosMIC（0.659ｇ、
3.34ミリモル）を添加した。10分後に５mlの
THFに溶解した３，３−エチレンジチオ−アン
ドロスト−４−エン−17−オン（１ｇ、2.76ミリ
モル）を添加し、続いて別の５mlのTHFを加え
た。−60／−30℃で２時間攪拌後−40℃で酢酸
（0.24ml、4.2ミリモル）を加えた。10分後にトリ
エチルアミン（4.14ml）及びPOCl₃（0.55ml）を加
え、混合物を１時間攪拌した（脱水剤の添加中０
℃の溶中で攪拌し温度は−10℃に上昇した）。脱
水を完了させるために同量のトリエチルアミンと
POCl₃とを再び加え、混合物を再び１時間攪拌し
た。そこで水を加え、水層を３回CH₂Cl₂で抽出
した。集められたCH₂Cl₂溶液をMgSO₄上で乾燥
し、過した。溶媒蒸発後に油状物が得られた。
20mlのメタノールから結晶化させると0.85ｇ（収
率57％）のイソシアニド、融点213〜216℃（分
解）、が得られた。1R（CHCl₃）：2107（Ｎ＝Ｃ）、
1608、1600（Ｃ＝Ｃ）、1337、1155（SO₂）cm^-1。
1HNMR（CDCl₃）δ1.03（Ｓ，3H）、1.10（Ｓ，
3H）、2.45（Ｓ，3H）、3.30（ｍ，4H）、5.50（Ｓ，
1H）、7.2〜7.95（ABq，4H）。

例 10 ３，３−エチレンジオキシ−17−（イソシアノ
−ｐ−メチルフエニルスルホニルメチレン）ア
ンドロスト−５−エンの製造カリウム−第３級ブトキシド（約7.5ミリモル）
を窒素下にTHF（50ml）に加え、混合物を−40℃
に冷却した。次にTosMIC（1.17ｇ、６ミリモル）
を加えその溶解後３，３−エチレンジチキシアン
ドロスト−５−エン−17−オン（1.65ｇ、５ミリ
モル）を加えた。反応混合物を−30／−40℃で２
時間攪拌した。TosMICは完全に使用されたがス
テロイドの転化は完全でなかつた。完全転化は２
回更に200mgずつのTosMICを加えて得られた。
次にH₃PO₃（615mg、7.5ミリモル）を加え、約20
分後にトリエチルアミン（7.5ml、54ミリモル）
とPOCl₃（１ml、11ミリモル）を添加した。０℃
の溶中で１時間攪拌後に終夜冷却ボツクス中に貯
え、その反応混合物を300mlの冷10％NaCl溶液中
に注入しCH₂Cl₂で抽出した（１回100mlで次に３
回40mlで）。集められた抽出液をNaCl溶液（10
％）で洗浄しMgSO₄上で乾燥した。蒸発後半固
状残渣が残つたがこれをメタノールと痕跡量のピ
リジンとで精製すると2.07ｇ（89％）のイソシア
ニド、融点183〜186℃（分解）、が得られた。1R
（CHCl₃）2105（Ｎ＝Ｃ）、1569、1332、1150
（SO₂）cm^-1。1HNMR（CDCl₃）：δ0.95（Ｓ，
3H）、1.03（Ｓ，3H）、2.47（Ｓ，3H）、3.93（Ｓ，
4H）、5.36（ｍ，Ｈ）、7.40、7.88（ABq，4H）。

例 11 ３−ベータ−（2′−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−17−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルス
ルホニルメチレン）アンドロスト−５−エンの
製造３−ベータ−（2′−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−17−（ホルムアミド−ｐ−メチルフエニルス
ルホニルメチレン）アンドロスタ−５−エンを３
−ベータ−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）
アンドロスタ−５−エン−17−オンから例1bに
記載のようにTosMICとの反応によつて製造し
た。1HNMRホルムアミド（CDCl₃）：δ0.887
（Ｓ，3H）、0.977（Ｓ，3H）、2.41（Ｓ，3H）、3.3
〜4.1（ｍ，2H）、4.68（ｍ，1H）、5.30（ｍ，1H）、
7.2〜8.2（ｍ，6H）。このホルムアミド化合物
（300mg、0.53ミリモル）を６mlのTHF中に溶解
し、乾燥窒素下に−20℃に冷却した。攪拌下にト
リエチルアミン（0.8ml）とPOCl₃（0.11ml）を添
加した。30分後に反応は完了した。反応混合物を
NaOH水溶液（50％、氷中で冷却）中に注入し、
CH₂Cl₂（１部の25ml、３部の10ml）で抽出した。
集められたCH₂Cl₂抽出液をNaCl溶液（10％）で
洗浄しMgSO₄上で乾燥した。過し、溶媒を蒸
発させ、真空乾燥した後にイソシアニドが得られ
た（283mg）：融点146〜152℃（137℃で褐変）。
1R（CHCl₃）2106（Ｎ＝Ｃ）、1336、1153（SO₂）、
1050（−COC−）cm^-1。1HNMR（CDCl₃）、0.947
（Ｓ，3H）、1.007（Ｓ，3H）、2.45（Ｓ，3H）、3.2
〜4.1（ｍ，2H）、4.67（ｍ，1H）、5.30（ｍ，1H）、
7.37〜7.82（ABq，4H）。

例 12 １−アルフア−メチル−３−メトキシ−17−
（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホニル
メチレン）−アンドロスタ−３，５−ジエンの
製造アルフア、ベーター不飽和イソシアニドを例10
に従い、１−アルフア−メチル−３−メトキシア
ンドロスタ−３，５−ジエン−17−オン（157ｇ、
５ミリモル）から出発して製造した。−20℃でメ
タノールから結晶化させた後にイソシアニドが得
られた（1.33ｇ、54％）；融点157〜171℃。1R
（CHCl₃）2108（Ｎ＝Ｃ）、1338、1156（SO₂）cm^-
^１。NMR（CDCl₃）δ0.75（ｄ，3H）、0.970（ｓ，
3H）、1.013（ｓ，3H）、2.46（ｓ，3H）、3.55（ｓ，
3H）、5.10（ｍ，1H）、5.34（ｍ，1H）、7.42〜7.90
（ABq，4H）。

例 13 ３−メトキシ−11−アルフア−ヒドロキシ−17
−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホニ
ルメチレン）アンドロスタ−３，５−ジエンの
製造カリウム−第３級ブトキシド（160mg、1.5ミリ
モル）THF（12ml）中に懸濁させ、−60℃に冷却
した。TosMIC（234mg、1.2ミリモル）を加え、
続いて10分後に３−メトキシ−11−アルフア−ヒ
ドロキシアンドロスタ−３，５−ジエン−17−オ
ン（316mg、1.2ミリモル）を加えた。清澄な溶液
を−50℃で２時間攪拌し続いてトリエチレンアミ
ン（３ml）とPOCl₃（0.4）とを添加した。反応混
合物を−40／−50℃で40分間攪拌し、水と食塩水
との混合物中に注入した。PH７で塩化メチレンで
抽出後、有機層を乾燥し蒸発させた。メタノール
から結晶化させると表記化合物（260mg、52％）
が得られた、融点235℃（分解）。1HNMR
（CDCl₃）0.98（ｓ，3H）、1.10（ｓ，3H）、1.49
（ｓ，1H）、2.47（ｓ，3H）、3.55（ｓ，3H）、4.07
（ｍ，1H）、5.10（ｓ，1H）、5.22（ｍ，1H）、7.36
〜7.82（ｍ，4H）。1R（CHCl₃）3596（OH）、2100
（Ｎ＝Ｃ）、1655、1630、1594（Ｃ＝Ｃ）、1336、
1155（SO₂）cm^-1。

例 14 ３−（Ｎ−モルホリン）−17−（イソシアノ−ｐ
−メチルフエニルスルホニルメチレン）アンド
ロスタ−３，５−ジエンの製造表記化合物を例13記載と同じ方法で３−（Ｎ−
モルホリン）−アンドロスタ−３，５−ジエン−
17−オン（1.78ｇ、５ミリモル）から出発して製
造した。収率：52％、融点154〜156℃、1H
NMR（CDCl₃）0.97（Ｓ，２×3H）、2.45（ｓ，
3H）、2.85〜3.10（ｍ，4H）、3.6〜3.6（ｍ，4H）、
5.14（ｄ，2H）、7.25、7.41、7.73、7.88（ABq，
4H）。1R（CHCl₃）2105（Ｎ＝Ｃ）、1600（Ｃ＝
Ｃ）、1337、1150（SO₂）cm^-1。

例 15 ３−メトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メチル
フエニルスルホニルメチレン）−19−ノル−ア
ンドロスタ−３，５−ジエンの製造表記化合物を例13に記載したと同じ方法で３−
メトキシ−19−ノル−アンドロスタ−３，５−ジ
エン−17−オン（725mg、2.5ミリモル）から出発
して製造した。収量：671mg（55％）、融点163〜
168℃。1HNMR（CDCl₃＋DMSO）1.0〜3.2（ｍ）、
0.97（ｓ，3H）、2.47（ｓ，3H）、3.55（ｓ，3H）、
5.22（ｍ，2H）、7.30、7.44、7.74、7.88（ABq，
4H）。1R（CHCl₃）2105（Ｎ＝Ｃ）、1334、1150
（SO₂）cm^-1。

例 16 ３−メトキシ−６−クロロ−17−（イソシアノ
−ｐ−メチルフエニルスルホニルメチレン）ア
ンドロスタ−３，５−ジエンの製造表記化合物を例13に記載したと同じ方法で３−
メトキシ−19−クロロ−アンドロスタ−３，５−
ジエン−17−オン（1.65ｇ）から出発して製造し
た。収量：1.6ｇ（56％）、融点180〜181℃。
1HNMR（CDCl₃）0.997（ｓ，6H）、2.46（ｓ，
3H）、3.61（ｓ，3H）、5.60（ｓ，1H）、7.34〜7.82
（ABq，4H）。1R（CHCl₃）2106（Ｎ＝Ｃ）、1645、
1618、1598（Ｃ＝Ｃ）cm^-1。

例 17 ３−ベーターメトキシ−17−（イソシアノ−ｐ
−メチルフエニルスルホニルメチレン）アンド
ロスタ−５−エンの製造表記化合物を例13に記載したと同じ方法で３−
ベーターメトキシメトキシ−アンドロスタ−５−
エン−17−オン（1.68ｇ，５ミリモル）から出発
して製造した。収量：0.78ｇ、融点89〜90℃。
1HNMR（CDCl₃）0.95（ｓ，3H）、1.01（ｓ，
3H）、2.45（ｓ，3H）、3.34（ｓ，3H＋1H）、4.65
（ｓ，3H）、5.30（ｓ，1H）、7.25、7.40、7.72、
7.86（ABq，4H）。1R（CHCl₃）2106（Ｎ＝Ｃ）、
1335、1147（SO₂）、1597（Ｃ＝Ｃ），1035cm^-1。

例 18 ３−イソプトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メ
チルフエニルスルホニルメチレン）アンドロス
タ−３，５−ジエンの製造表記化合物を例1aに記載したと同じ方法で３
−イソブトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン
−17−オン（1.17ｇ；５ミリモル）から出発して
製造した。収量：1.63ｇ。1HNMR（CDCl₃）
δ0.96（ｄ，6H）、0.976（ｓ，6H）、2.47（ｓ，3H）
、
3.47（ｄ，2H）、5.10（ｓ，1H）、5.18（tr，1H）、
7.39、7.81（2xd，4H）。1R（ヌジヨル）2105（Ｎ＝
Ｃ）、1647、1622（Ｃ＝Ｃ）、1331、1148（SO₂）cm
^−１。

例 19 ３−メトキシ−９−アルフア−ヒドロキシ−17
−（イソシアノ−ｐ−メチルフエニルスルホニ
ルメチレン）アンドロスタ−３，５−ジエンの
製造表記化合物を例1aに記載したと同じ方法で３
−メトキシ−９−アルフア−ヒドロキシアンドロ
スタ−３，５−ジエン−17−オン（1.3ｇ、4.1ミ
リモル）から出発して製造した。収量：1.33ｇ
（54％）、融点195〜197℃。1HNMR（CDCl₃）
0.976（ｓ，3H）、1.087（ｓ，3H）、2.48（ｓ，3H）、
2.09〜3.16（ｍ，2H）、3.58（ｓ，3H）、5.16（ｓ，
1H）、5.28（ｍ，1H）、7.39〜7.89（ABq，4H）、
1R（CHCl₃）3560、3620、（OH）、2109（Ｎ＝Ｃ）、
1651、1669（Ｃ＝Ｃ）、1158、1349（SO₂）cm^-1。

例 20a ３−メトキシ−17−（ホルムアミド−第３級ブ
チルスルホニルメチレン）アンドロスタ−３，
５−ジエンの製造第３級ブチルスルホニルメチルイソシアニド
（443mg、2.75ミリモル）をテトラヒドロフラン中
に溶解し−80℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
（1.75ml、1.6N）を添加した。５分後に第３級ブ
タノール（0.28ml、３ミリモル）を加え、続いて
３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−17
−オン（0.75ｇ、2.5ミリモル）を加えた。温度
は−40℃に上昇し、このまま４時間攪拌した。カ
リウム−第３級ブトキシド（0.5ｇ）を加え、混
合物をもうしばらく（0.5時間）攪拌した。反応
混合物を塩化アンモニウム（20ｇ／）を含む氷
水中に注入した。塩化メチレンで抽出、乾燥、真
空蒸発後に表記化合物が白色固体（1.05ｇ、91
％）として得られた。1R（ヌジヨル）3200
（NH）、1700（Ｃ＝Ｏ）、1655、1635（Ｃ＝Ｃ）。
1HNMR（CDCl₃）δ0.8〜3.3（ｍ）、0.99、（ｓ）、
1.18（ｓ）、1.40（ｓ）、3.57（ｓ，2H）、5.05〜5.35
（ｍ，2H）、7.96、8.18、8.66、8.85（AB，2H）。

例 20b ３−メトキシ−17−（イソシアノ−第３級ブチ
ルスルホニルメチレン）アンドロスタ−３，５
−ジエンの製造例20aに従つて製造したホルムアミド（1.05ｇ）
を35mlのTHF中に溶解し、窒素下に−５℃に冷
却した。トリエチルアミン（3.5ml）とPOCl₃
（0.46ml）とを加え、続いて−５℃で90分間攪拌
した。イソシアニドが単離され例1aに従つて精
製された。収量：0.82ｇ（17−オキソ−ステロイ
ド当り74％）、融点191〜193℃（分解）。メタノー
ルから結晶させると純化合物が得られた、融点
195〜197℃（分解）、〔α〕²⁰−103°（c1.00、
CHCl₃）。1R（ヌジヨル）2140（Ｎ＝Ｃ）、1655、
1635、1610（Ｃ＝Ｃ）cm^-1。1HNMR（CDCl₃）
δ0.8〜3.2（ｍ）、1.00（ｓ）、1.09（ｓ）、1.48（ｓ
）、
3.57（ｓ，3H）、5.05〜5.40（ｍ，2H）。

例 21 ３−メトキシ−17−（イソシアノ−メチルスル
ホニルメチレン）アンドロスタ−３，５−ジエ
ンの製造表記化合物を例1aに記載の方法に従つて３−
メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン（625mg、
2.1ミリモル）及びメチルスルホニルメチルイソ
シアニド（298mg，2.5ミリモル）から出発して製
造した。収量：700mg（84％）、融点198℃（分
解）、〔α〕²⁰−111°（c1.00、CHCl₃）。1R（ヌジヨ
ル）2140（Ｎ＝Ｃ）、1655、1630、1615（Ｃ＝Ｃ）、
1330、1155、1145（SO₂）cm^-1。1HNMR（CDCl₃）
δ0.8〜3.3（ｍ）、1.0（Ｓ，3H）、1.08（Ｓ，3H）、
3.06（Ｓ，3H）、3.56（Ｓ，3H）、5.1〜5.4（ｍ，
2H）。分析：C₂₃H₃₁NO₃Ｓ（410.568）としての計
算値：C68.79、H7.78、N3.49、S7.98；実測値
C68.7、H7.9、N35、S7.8。

例 22 ３−メトキシ−17−（イソシアノ）−ｎ−デシル
スルホニルメチレン）アンドロスタ−３，５−
ジエンの製造表記化合物を例1aに記載の方法に従い３−メ
トキシアンドロスタ−３，５−ジエン（1.5ｇ，
５ミリモル）及びｎ−デシルスルホニルメチルイ
ソシアニド（1.47ｇ，６ミリモル）から出発して
製造した。得られた油状物をメタノールと混ぜ、
−20℃に冷却し、こうして得られる白色固形物を
別し乾燥した。収量：2.11ｇ（74％）、融点110
〜113℃、1R（ヌジヨル）2130（Ｎ＝Ｃ）、1655、
1630、1615（Ｃ＝Ｃ）、1335、1170、1155、1140
（SO₂）cm^-1。1HNMR（CDCl₃）δ0.6〜3.3（ｍ）、
0.99（Ｓ）、1.06（Ｓ）、1.29（Ｓ）、3.55（Ｓ，3H）
、
5.0〜5.3（ｍ，2H）。

例 23 ３−メトキシ−17−（ホルムアミド−ペンタメ
チルフエニルスルホニルメチレン）アンドロス
タ−３，５−ジエンの製造表記化合物を例1aに記載の方法に従つて製造
した。表記化合物は低収量で得られた。

例 24 ３−メトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メトキ
シフエニルスルホニルメチレン）アンドロスタ
−３，５−ジエンの製造表記化合物を例1aに記載の方法に従い３−メ
トキシアンドロスタ−３，５−ジエン（1.5ｇ，
５ミリモル）及びｐ−メトキシフエニルスルホニ
ルメチルイソシアニド（1.27ｇ，６ミリモル）か
ら出発して製造した。収量2.20ｇ（89％）、融点
155〜160℃（分解）。1R（ヌジヨル）2150（Ｎ＝
Ｃ）、1660、1635、1600（Ｃ＝Ｃ）、1335、1155
（SO₂）cm^-1。1HNMR（CDCl₃）δ0.80〜3.30（ｍ）、
0.97（Ｓ）、3.56（Ｓ，3H）、3.88（Ｓ，3H）、5.05〜
5.37（ｍ，2H）、6.95、7.10、7.80、7.96（AB，
4H）。

例 25 ３−メトキシ−17−（イソシアノ−フエニルス
ルホニルメチレン）アンドロスタ−３，５−ジ
エンの製造表記化合物を例1aに記載の方法に従い３−メ
トキシアンドロスタ−３，５−ジエン（1.5ｇ、
５ミリモル）及びフエニルスルホニルメチルイソ
シアニド（1.09ｇ、６ミリモル）から出発して製
造した。収量1.55ｇ（67％）、融点150〜155℃。
1R（ヌジヨル）2145（Ｎ＝Ｃ）、1655、1630、1605
（Ｃ＝Ｃ）、1335、1170（SO₂）cm^-1。
1HNMRδ0.77〜3.22（ｍ）、0.95（Ｓ）、3.49（Ｓ，
3H）、4.93〜5.28（ｍ，2H）、7.28〜7.98（ｍ，
5H）。

例 26a ３−メトキシ−17−（ホルムアミド−ｐ−クロ
ロフエニルスルホニルメチレン）アンドロスタ
−３，５−ジエンの製造表記化合物を例20aに記載の方法に従い３−メ
トキシアンドロスタ−３，５−ジエン（1.35ｇ，
4.5ミリモル）及びｐ−クロロフエニルスルホニ
ルメチルイソシアニド（1.08ｇ，５ミリモル）か
ら出発して製造した。収量：2.30ｇ（99％）。1R
（ヌジヨル）1700（Ｃ＝Ｏ）、1660、1635、1590（Ｃ
＝Ｃ）、1325、1150（SO₂）cm^-1。1HNMR
（CDCI₃）δ0.55〜2.98（ｍ）、0.80（Ｓ）、3.21（Ｓ
，
3H）、4.50〜4.87（ｍ，2H）、6.50〜7.50（ｍ，
6H）。

例 26b ３−メトキシ−17−（イソシアノ−ｐ−クロロ
フエニルスルホニルメチル）アンドロスタ−
３，５−ジエンの製造表記化合物を例20bに記載の方法に従い2.30ｇ
のホルムアミドから出発して製造した。収量1.60
ｇ（71％）、融点144〜147℃（分解）。1R（ヌジヨ
ル）2155（Ｎ＝Ｃ）、1660、1635、1615、1585（Ｃ
＝Ｃ）、1350、1165（SO₂）cm^-1。1HNMR
（CDCI₃）δ0.63〜3.20（ｍ）、0.96（Ｓ）、3.47（Ｓ
，
3H）、4.87〜5.23（ｍ，2H）、7.27、7.40、7.62、
7.76（AB，4H）。

例 27 ３−メトキシ−11−ベーターヒドロキシ−17−
（イソシアノ−ｐ−メトキシフエニルスルホニ
ルメチレン）アンドロスタ−３，５−ジエンの
製造表記化合物を例５に記載の方法に従い2.5ミリ
モルのステロイド及び３ミリモルのイソシアニド
から出発して製造した。収量：1.09ｇ（85％）。
融点169〜172℃（分解）。1R（ヌジヨル）3590
（OH）、2125（Ｎ＝Ｃ）、1655、1635、1590（Ｃ＝
Ｃ）、1325、1155（SO₂）cm^-1。1HNMRδ0.81〜
3.30（ｍ）、1.22（Ｓ）、3.56（Ｓ，3H）、3.88（Ｓ，
3H）、4.33〜4.63（ｍ，1H）、5.08（Ｓ，2H）、
7.08、7.25、7.78、7.94（AB，4H）。

例 28 17−（イソシアノ−ｐ−メトキシフエニルスル
ホニルメチレン）−アンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オンの製造表記化合物を例３に記載の方法に従い2.5ミリ
モルのステロイド、３ミリモルのイソシアニドか
ら出発して製造した。収量1.00ｇ（84％）。融点
185〜187℃。1R（ヌジヨル）2145（Ｎ＝Ｃ）、1660
（Ｃ＝Ｏ）、1620、1595（Ｃ＝Ｃ）、1340、1150
（SO₂）cm^-1。1HNMR（CDCI₃）δ0.78〜3.27
（ｍ）、1.02（Ｓ）、1.25（Ｓ）、3.89（Ｓ，3H）、6.
09、
6.11、6.29、6.32（２×ｄ，2H）、6.97、7.12、
7.80、7.97（AB＋ｄ，5H）。

例 29 ３−ヒドロキシ−17−（イソシアノ−ｐ−メチ
ルフエニルスルホニルメチレン）アンドロスト
−５−エンの製造表記化合物を例５に記載の方法に従い2.5ミリ
モルのステロイド及び３ミリモルのイソシアニド
から出発して製造した。収量：130mg（11％）、融
点120℃（分解）。1R（ヌジヨル）3500（OH）、
2170（Ｎ＝Ｃ）、1610（Ｃ＝Ｃ）、1145、1360（SO₂）
cm^-1。1HNMR（CDCl₃）δ0.5〜3.8（ｍ）、0.96
（Ｓ）、1.03（Ｓ）、2.47（Ｓ）、3.9〜4.6（ｍ，1H）
、
5.25〜5.60（ｍ，2H）、7.32、7.46、7.79、7.93
（AB，4H）。

例 30a 17−（ホルムアミド−ｐ−メチルフエニルスル
ホニルメチレン）アンドロスト−４エン−３−
オンの製造カリウム−第３級ブトキシド（672mg、６ミリ
モル）を乾燥テトラヒドロフラン（40ml）に加
え、その後そのサスペンシヨンを−80℃に冷却し
た。TosMIC（936mg、3.8ミリモル）を−80℃で
サスペンシヨンに加えた。10分後に３−（1′−ピ
ロリジル）−アンドロスタ−３，５−ジエン−17
−オン（1.36ｇ）を添加した。混合物を−40℃で
５時間、−35℃で2.5時間攪拌後した。酢酸（0.34
ml）をを加え、続いて酢酸ナトリウム（1.2ｇ）、
酢酸（1.2ml）及び水（６ml）を加えた。45分後
に反応混合物を水中に注入し、塩化メチレンで抽
出した。MgSO₄上で乾燥後に溶媒を真空蒸発さ
せた。酸化アルミニウム上でクロマトグラフイ
（トルエン：アセトン９：１）すると表記化合物
が得られた。収量：0.8ｇ、融点242〜245℃（分
解）。1R（CHCl₃）3395、3370（NH）、1700（Ｃ＝
Ｏ）、1663（Ｃ＝Ｏ）、1320、1140（SO₂）cm^-1。
1HNMR（CDCl₃）δ0.93（Ｓ，3H）、1.15（Ｓ，
3H）、2.43（Ｓ，3H）、5.75（Ｓ，1H）、7.2〜8.3
（ｍ）。

例 30b 17−（イソシアノ−ｐ−メチルスルホニルメチ
レン）アンドロスト−４−エン−３−オンの製
造表記化合物を例8bに記載の方法に従い600mgの
例30aで製造されたホルムアミドから出発して製
造した。収量：400mg。物理的性質は例1aに記載
した通りであつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（ただし式中R₁は水素原子、又は１〜４個の
炭素原子をもつアルキル基、好適にはメチル基を
表し、C₁₀とC₁，C₅又はC₉との間に二重結合が存
在する場合には存在せず、R₂は水素原子、又は
１〜４個の炭素原子を持つアルキル基、好適には
メチル基を表し、R₃は炭素原子数１〜10のアル
キル基、又は１以上のハロゲン原子、炭素原子数
１〜４のアルキル基もしくは炭素原子数１〜４の
アルコキシ基によつて置換されていてもよいフエ
ニル基又はナフチル基を表し、環Ａ，Ｂ，Ｃ及び
Ｄは随意に１個又はそれ以上の二重結合を含み、
１個又はそれ以上のヒドロキシ基、アミノ基、酸
素原子、ハロゲン原子又はアルキル、アルキレ
ン、アルコキシ又はアルコキシアルコキシ基によ
つて置換されているか或は置換されておらず、ま
た１個又はそれ以上のエポキシ基、メチレン基、
アルキレンジオキシ、アルキレンジチオ又はアル
キレンオキシチオ基によつてジ置換されているか
或はジ置換されていない）をもつ化合物。２環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤが１個又はそれ以上の二
重結合を含み、これらの二重結合がC₁とC₂，C₃
及びC₄との間、C₄とC₅との間、C₅とC₆との間、
C₆とC₇との間、C₉とC₁₁との間及び（又は）C₁₁
とC₁₂との間に存在する特許請求の範囲第１項記
載の化合物。３環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤが１個又はそれ以上の３
−，９−，11−，12−、又は14−ヒドロキシ基及
び（又は）C₃，C₁₁又はC₁₂における１個の酸素原
子、及び（又は）１個又はそれ以上の６−，９−
又は11−フツ素、塩素又は臭素原子、及び（又
は）１個の１−又は６−メチル基、及び（又は）
１〜４個の炭素原子を含む１個の３−，９−又は
11−アルコキシ基、及び（又は）１個の３−又は
11−アルコキシアルコキシ基によつて置換されて
いる特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化
合物。４環Ａ，Ｂ，Ｃ及びＤがC₁及びC₂又はC₉とC₁₁
とにおいて１個のエポキシ基、及び（又は）C₁
及びC₂に結合した１個のメチレン基、及び（又
は）１個の３，３−アルキレンジオキシ、３，３
−アルキレンジチオ又は３，３−アルキレンオキ
シチオ基によつてジ置換されている特許請求の範
囲第１〜３項のいずれか１項記載の化合物。５ケトンとスルホニルメチルイソシアナイドと
を反応させ、続いて得られたホルムアミド化合物
を脱水することによる17−（イソシアノ−スルホ
ニルメチレン）−ステロイドの製造方法において、
そのケトンが17−オキソ−ステロイドであること
を特徴とする上記の方法。６ 17−オキソ−ステロイドが特許請求の範囲第
１〜４項に記載の置換基をもつものである特許請
求の範囲第５記載の方法。７ 17−（ホルムアミド−スルホニルメチレン）−
ステロイドが脱水されることを特徴とする17−
（イソシアノ−スルホニルメチレン）−ステロイド
の製造方法。