JPS61189285A - 新規セフエム化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １産業上の利用分野」 この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合物
およびその塩は抗菌活性を有し、医薬として有用である
。

１従来の技術」 セフェム４１合物は数多く知られているが、この発明の
下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合物は知られて
いない。

「発明が解決しようとする問題点」 抗菌作用を有し、医薬として有用なセフェム化合物は数
多く知られているが、この発明はさらに優れた医薬品の
開発を意図してなされたものである。

１問題点を解決するだめの手段」 この発明は新規セフェム化合物およびその塩に関する。

更に詳しくは、この発明は、抗菌活性を有する新規セフ
ェム化合物およびその塩、それらの製造法に関する。

目的とするセフェム化合物およびその塩は新規であり、
下記の一般式（Ｉ）で表わすことができる。

逮′ ［式中、Ｒはアミン基または保護されたアミン基； Ｒ２はイ才つ原子１個を含む飽和４〜８員複素単環基； Ｒ３は１−（６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ビリンジニ
オ）基または低級アルキル基で置換された１−ピリジニ
オ基をそれぞれ意味するコ。

この発明により、新規セフェム化合物は次の反応式で示
される製造法で製造することができる。

製造法１ またはアミノ基にお　　またはカルボキシ基またはその
塩 製造法２ またはその塩 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前と同し意味
であり、 Ｒ１は保護されたアミノ基を意味する）。

目的化合物および原料化合物（１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ
）および（Ｉ［［＞については、これらの目的化合物お
よび原料化合物については、シン異性体、アンチ異性体
およびそれらの混合物が含まれるものとする。例えば目
的化合物（Ｉ）について説明すると、シン異性体とは次
式： （式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し、アン
チ異性体とは次式； （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示
される部分構造を有する別の幾何異性体を意味する。

その他の目的化合物および原料化合物についても、シン
異性体およびアンチ異性体は化合物（Ｉ）について説明
した幾何異性体の場合と同じである。

目的化合物（Ｉ＞の好適な塩は常用の無毒性塩であり、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩お
よび例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例えはト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ヘ
ンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐
酸塩等の無機酸塩または例えば゛アルキニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げられ
る。

この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含きれる種々の定義の適切な例と説明とを
、以下詳細に述べる。

１低級」とは、特に指示がなければ、次素原子１〜６個
を意味するものとする。

好適な１保護されたアミノ基」としては、アシルアミノ
基、または適当な置換基少なくとも１個を有していても
よいアル（低級）アルキル基例えはヘンシル、トリチル
等のような慣用の保護基によって置換されたアミン基等
が挙げられる。

「アシルアミノ基」の好適なアシル部分としては、カル
バモイル基、脂肪族アシル基および芳香環または複素環
を含むアシル基が挙げられる。上記アシル基の好適な例
としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オ
キサリル、スクシニル、ピバロイル等の低級アルカノイ
ル基： イ列えはメトキシカルボニル エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級
アルコキシカルボニル基；例えばメシル、エタンスルホ
ニ、Ｉ呟　プロパンスルホニル、インプロパンスルホニ
ル、ブタンスルホニル等の低級アルカンスルホニル基； 例えばベンゼンスルボニル、トシル等のアレーンスルホ
ニル基； 例えはベンゾイノ呟トルオイル、キシロイノ呟　ナフト
イル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイル基
； イ列えはフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等の
アル（低級）アルカノイル基： 例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基等が
挙げられる。

上記アシル部分はハロゲンすなわち塩素、臭素、フッ素
および沃素、等のような適当な置換基少なくとも１個を
有していてもよい。

好適な１イ才つ原子１個を含む飽和４〜８員複素単環基
」としては、チェタニル、チオラニル、チアニル、チェ
パニル、チオカニル等が挙げられる。

「低級アルキル基で置換された１−ピリジニオ基」の好
適な１個級アルキル部分」としては、例えはメチル、エ
チル、プロピｊ呟　インプロピル、ブチル、第三級ブチ
ル、ペンチノ呟ヘキシル等の直鎖アルキル基または分枝
鎖アルキル基が挙げられるが、沃素原子１〜４個を有す
るものが好ましい。

目的化合物（Ｉ＞の好ましい実施態様は次のとおりであ
る。

Ｒ１の好ましい実施態様はアミノ基または低級アルカノ
イルアミノ基； Ｒ２の好ましい実施態様はチェタニル基；Ｒ３の好まし
い実施態様は１−（６．７−シヒドロー５Ｈ−１−ビリ
ンジニオ）基または低級アルキル基で置換きれた１−ピ
リジニオ基である。

この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説明する。

製造法１ 目的化合物（１）またはその塩は、化合物（１）または
アミン基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化
合物（Ｉ［［）またはカルボキシ基におけるその反応性
誘導体またはその塩と反応させることにより製造するこ
とができる。

化合物（Ｉ［＞のアミン基における好適な反応性誘導体
としては、化合物（Ｉ［）とアルデヒド、ケトン等のよ
うなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ
の塩基型のイミノまたはそのエナミン型互変異性体；化
合物（Ｉ［）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド等のよう
なシリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体
；化合物（Ｉ［）と三塩化燐またはホスゲンとの反応に
よって生成する誘導体等が挙げられる。

化合物（Ｉ［）および（ＩＩ［）の好適な塩類としては
、化合物（Ｉ）について例示したようなものが挙げられ
る。

化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。

その好適な例としては、酸塩化物、酸アジド；例えばジ
アルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジヘン
ジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換きれた燐酸、ジアル
キル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫Ｓ、例えはメタンスルホン
酸、エタンスルポン酸等の低級アルカンスルポン酸、硫
酸、アルキル炭酸、例えはピバリン酸、ペンタン酸、イ
ソペンタン酸、２−エチル醋酸またはトリクロロ酢酸等
の脂肪族カルボン酸または安息香酸等の芳香族カルボン
酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダ
ゾール呟　４−置換イミダゾール、ジメチルビラソール
、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；
または例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエ
ステル、ジメチルイミノメチル　［（ＣＨ３）２Ｎ＝Ｃ
Ｈ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フ
ェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、
ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエ
ステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエス
テル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステル等の活性化エステル、または例えば
Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ
−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−
６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロ
キシ化合物とのエステル等が挙げられる。これらの反応
性誘導体は使用する化合物（Ｉ［［）の種類に応じて任
意に選択することができる。

反応は通常水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル
、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行なわれる力釈
反応に悪影響を及ぼきない溶媒であればその他のいかな
る有機溶媒中で反応を行なっても構わない。これらの常
用の溶媒は水と混合して使用してもよい。

化合物（ＩＩ［）を遊離酸の形またはその塩の形で反応
に使用する場合、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチ
ル力ルポジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ、
Ｎ’　−ジエチルカルボジイミド ミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミンプロピ
ル）カルボジイミド；　Ｎ，Ｎ’　−カルボニルビス（
２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ
−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキ
シ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐
酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐；三塩
化溝；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホ
スフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキ
サゾリウム塩：２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル
）インオキサシリウムヒドロキシド分子内ｍ；１−（ｐ
−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−Ｉ
Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等との反応
によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のよう
な慣用の縮合剤の存在下に反応を行なうのが好ましい。

この反応はまた、アルカリ金属炭素水素塩、トリ（低級
）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモ
ルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン
等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行なって
もよい。

反応温度は特に限定されず、通常は冷却下または常温で
反応が行なわれる。

製造法２ 目的化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（　Ｉ　ａ
）またはその塩を、アミノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することができる。

化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の好適な塩類としては、
化合物（Ｉ）について例示したようなものを挙げること
ができる。

脱離反応は加水分解：還元，Ｒ１がアシルアミノ基であ
る化合物（Ｉａ）をイミノハロゲン化剤、イミノエーテ
ル化剤で処理し、次いで、必要に応して生成物を加水分
解する方法等が挙げられる。

加水分解には酸または塩基またはヒドラジンを使用する
方法等が挙げられる。これらの方法は脱離ずへき保護基
の種類によって選択すればよい。

これらの方法中酸を使用する加水分解は、置換されたま
たは非置換アルコキシカルボニル例えば第三級ペンチル
オキシカルボニル、例えばホルミル、アセチル等の低級
アルカノイル、シクロアルロキジ力ルボニル、置換され
たまたは非置換アラルコキシカルボニル ル、置換されたフェニルチオ、置換されたアラルキリデ
ン、置換されたアルキリテン、置換されたシクロアルキ
リデン等のような保護基の脱離に最も一般的かつ好まし
い方法の一つである。

好適な酸としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等のような有
機酸または無機酸が挙げられるが、最も好適な酸は反応
混合物から減圧蒸留のような常法で容易に除去きれうる
酸、例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等である。

酸は脱離すべき保護基の種類に従って選択することがで
きる。脱離反応を酸で行なう場合、反応を溶媒の存在下
に行なうことも、溶媒を存在させずに行なうこともでき
る。好適な溶媒としては水、常用の有機溶媒またはそれ
らの混合物が挙げられる。

トリフルオロ酢酸を使用する脱離反応はアニソールの存
在下に行なってもよい。

ヒドラジンを使用する加水分解はフタロイル、スクジ，
ニール型のアミノ保護基に共通して適用される。

塩基を使用する加水分解はアシル基の脱離に適用するの
が好ましい。好適な塩基としてはその例として、例えは
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム
等のアルカリ土類金属水酸化物、例えは炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マ
グネシウム、戻酸カルシウド等のアルカリ土類金属炭酸
塩、例えば炭酸水素すトリウム、炭酸水素カリウ−１９
〜 ム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えば酢酸す１−リウ
ム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、例えば燐酸
マグネシウム、燐酸カルシウム等のアルカリ土類金属燐
酸塩、例えば燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウ
ム等のアルカリ金属燐酸水素塩等のような無機塩基、お
よび例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、１．５−ジアザビシクロ［４３
、０］ノン−５−エン、１．４−ジアザビシクロ［　２
．２．２　］オクタン、１．５−ジアザビシクロ［　５
．４．Ｏ　］］ウンデセンー５のような有機塩基が挙げ
られる。塩基を使用する加水分解はしばしば水または親
水性有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれる。

還元による脱離が一般的に適用される保護基の例を挙げ
ると、例えばトリクロロエトキシカルボニル等のハロア
ルコキシカルボニル、イ列えばベンジルオキシカルボニ
ル等の置換きれたまたは非置換アラルコキシカルボニル ジカルボニル等である。好適な還元法としては例えは水
素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属に
よる還元、例えはスズ、亜鉛、鉄等の金属またはこれら
の金属と例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロム等の金
属塩、および例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機
酸または無機酸よりなる組合わせによる還元、ならびに
接触還元が挙げられる。好適な触媒としては常用の触媒
、例えはラネーニッケノ呟酸化白金、パラジウム−次素
等が挙げられる。

保護基中、アシル基は一般的に加水分解により脱離する
ことができる。とりわけ、ハロゲン置換アルコキシカル
ボニル基および８−キノリルオキシカルボニル基は通常
、銅、亜鉛等のような重金属処理によって脱離される。

保護基中、アシル基はまた、例えばオキシ塩化燐等のイ
ミノハロゲン化剤および例えはメタノール、エタノール
等のイミノエーテル化剤で処理し、必要に応じて加水分
解することによっても脱離することができる。

反応温度は特に限定されず、アミン保護基の種類および
前記脱離法の種類によって適宜選択ずれはよく、好まし
くは冷却下または若干温度を上げる程度のような温和な
条件下に反応が行なわれる。

この発明の目的化合物（Ｉ）は高い抗菌活性を発揮して
病原性ダラム陽性菌およびダラム陰性菌を含む多くの病
原菌の生育を阻止する。

治療用としてこの発明のセファロスポリン化合物は、経
口投与、非経口投与または外用に適した有機もしくは無
機固体状または液状賦形剤のよう゛な医薬として許容さ
れる担体と混合して該化合物を含有する医薬製剤の形で
使用される。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏
または坐剤のような固体状であってもよいし、溶液、懸
濁液またはエマルジョンのような液状であってもよい。

所望によっては上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤もし
くは乳化剤、緩衝液およびその他の通常使用きれる添加
剤が含まれていてもよい。

化合物の投与量は患者の年齢および条件によって変化す
るが、この発明の化合物を約５０ｍＢ、１００ｍｇ、２
５０ｍｇ、５００ｍｇの平均１回投与量で投与すれば、
多くの病原菌による感染症の治療に有効である。一般的
には１日投与量１ｍｇ〜約１０００ｍｇまたはそれ以上
を投与してもよい。

以ｒ、目的化合物（１）の有用性を示すために、この発
明の代表的化合物の抗菌活性試験結果を示す。

区蕨韮 下記の寒天板倍数希釈法によって試験管内抗菌活性を測
定した。

試験菌株をトリプトケース　ソイブロス中、−夜＠養し
てその１白金耳（生菌数１０８個／ｍＱ）を各濃度段階
の試験化合物を含むハート　インフュージョン寒天（Ｈ
１寒天）に接種し、３７°Ｃで２０時間＠養した後、最
小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を■／　ｍＱで表わした。

試験化合物 （Ａ）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２！−（３−チェタニルオキシイミノ）アセトアミド
］−３−［１−（６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ピリン
ジニオ）メチルコー３−セフェムー４−カルボキシラー
ド（シン異性体）。

〆験結果 ＭＩＣ（＜　／　ＩＩＩＱ　） 身重実施例に従ってこの発明を説明する。

Ｘ蓋側」 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，６５ｇ）およびオ
キシ塩化燐（１，３７ｇ　）から酢酸エチル（２ｍＱ　
）中、常法によりビルスマイヤー試薬を調製する。２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（３
−チェタニルオキシイミノ）酢酸（シン異性体）（２，
１２ｇ）をビルスマイヤー試薬のテトラヒドロフラン（
１５ｍＱ）中野濁液に水冷攪押下に加え、混合物を同温
で１時間攪拌して活性化酸溶液を製造する。

Ｎ−１リメチルシリルアセトアミド（９，７ｇ）を７−
アミノ−３−［１−（６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ビ
リンジニオ）メチル］−３−セフェムー４−カルボキシ
ラード・二塩酸塩（３ｇ）のテトラヒドロフラン（６０
ｍＱ　）中野濁液に攪拌下に加え、混合物を３３〜３５
°Ｃで１ｏ分間攪拌する。この溶液に上記活性化酸溶液
を一２０″Ｃで加え、同温で２０分間攪拌する。水（２
ｏｍｎ　）および酢酸エチル（５０ｍＱ　）をこの溶液
に加え、分取した有機層を水洗して硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去して、７−［２−（２−ホルムアミ
ドチアソール−４−イル）−２−（３−チェタニルオキ
シイミノ）アセトアミトコ−３−［１−（６，７−シヒ
ドロー５Ｈ−１−ビリンジニオ）メチル］−３−セフェ
ムー４−カルボキシラード（シン異性体）（１，６３ｇ
　）を得る。

ＩＲ（ヌジａ−Ａ）　　：　　３２００．　１７ｇ０．
　１６６０．　１５４０　　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６，８　）　’　２３３　（２日１ｍ）−３，０−
３，９３（ＩＯＨ，ｍ＞、　５．２２　（ＩＨ，ｍ＞、
　５．２８　（ＬＨ，ｄ。

、Ｃ３Ｈｚ＞、　５．５７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４
Ｈｚ）、　５．９２（ＩＨ，ｄｄｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ
）、　７．４３　（１８，ｓ）、　７．８０−８．６７
　（２Ｈ，ｍ）、　８．５０　（ＩＨ，ｓ）、　８．８
０　（１８，ｄ。

Ｊ＝６Ｈ２）、　　９．７３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）実施例２ ２−（２−アミノチアソール−４−イル）−２−（３−
チェタニルオキシイミノ）酢酸（シン異性体）（０，５
ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０，５４ｇ）
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｏｍｐ、　）溶液
に、塩化メシル（０，４５ｇ　）を−５５°Ｃで加え、
混合物を同温で１時間攪拌して活性化酸溶液を得る。７
−アミノ−３−［１−（６，７−シヒドロー５Ｈ−１−
ピリンジニオ）メチｊｌ、コー３−セフェムー４−カル
ボキシラード・二塩酸塩（０，６４ｇ）およびＮ−トリ
メチルシリルアセトアミド（２，５ｇ）のテトラヒドロ
フラン（１０ｍＡ　）溶液に、上記で製造した活性化酸
溶液を一２０°Ｃで一挙に加える。混合物を同温で１時
間攪拌し、次ｌ／１でアセトン（２００ｎ＋Ｑ　）中に
注ぐ。生成する沈殿を濾取してジイソプロピルエーテル
で激しく攪拌しながら洗浄する。沈殿を水に溶解し、水
溶液を１０％塩酸でｐＨ２，０に調整して酢酸エチルで
洗浄する。水層を分取して非イオン性吸着樹脂１ダイヤ
イオンＨＰ２０Ｊ（商標、三菱化成工業社製）を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付す。カラムを水洗後、
３０％メタノール水溶液で溶出する。

溶出液を凍結乾燥して、？−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（３−チェタニルオキシイミノ
）アセトアミド］−３−［１−、（６，７−シヒドロー
５Ｈ−１−ビリンジニオ）メチル］−３−セフェムー４
−カルボキシラード（シン異性体）（０，２４ｇ）を得
る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３２５０．　１７７０．
　１６６０．　１６１０゜１５２０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（Ｃ２０，８）　＝２．３　（２Ｈ９ｍ＞、２，
９−３．７　（ＩＯＨｌｍ）。

５．１３　（ＬＨ，ｍ＞、　５．３０　（２Ｈ，ＡＢｑ
、、、Ｃ１４Ｈｚ）、５．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、　５．７５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５）＋ｚ）、　６．
８７（ＩＨ，ｓ）、　７．５７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ、　８Ｈｚ＞、　８．０７＜１）１．ｄ、Ｊ−８Ｈ
ｚ）、　８．３５　（１８，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）＝２７− る。

（１）７−［２−（２−アミノチアソール−４−イル）
−２−（３−チェタニルオキシイミノ）アセトアミド］
−３−（３−エチル−１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６６０　　（ｓ）、　　１６１０゜１５３０　ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ｏ２ｏ−Ｎａｎｃｏ３．δ）　：　１．２７　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．８７　（２）１．ｑＪ＝７）１ｚ）、　３．１８．
３．６５　（２１（。

ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．０７−３．７０　（４
Ｈ，ｍ）、　５．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝：５）１ｚ）、
　５．３５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

５．２７．５．５３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
、　５．８５（１）１．ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、　６．９
５　（ＬＨ，ｓ）、　７．９４　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、　８Ｈｚ＞、　８．３７　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

８．７２　　（１１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　８．７５
　　（１）１．ブロード　５）（２）７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−ｆエタニル
オキシイミノ）アセトアミトコ−３−（４−エチル−１
−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
ラード（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３３００．　１７６０．
　１６６０．　１６２０゜１５３０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（Ｃ２０−ＮａＨＣＯ３，８＞　’　１．２８　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．９３　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．２７．３
．５７　（２）１゜ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　３．１
５−３．７７　（４Ｈ，ｍ＞、　５．２８（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．３３　（ＩＨ，ｔ、、Ｃ３Ｈｚ）
。

５．２３．５．５０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
、　５．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　８．７３　
（２Ｈ，ｄ、、Ｃ７Ｈｚ）（３）７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（３−チェタニルオキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（２−エチル−１−ピ
リジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラー
ド（シン異性体）。

ＩＲ（ス九−ル）　　：　　３２５０．　１７７０．　
１６６０．　１６１０゜１５２５　ａｎ−’ ＮＭＲ（Ｃ２０−ＮａＨＣＯ３，δ）　：　１．３８　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．１５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．２０−３
．７０　（６Ｈ，ｍ）。

５．２７　（１）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．３０
　（１［、ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　５．３５．　５．８６　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ）。

７．００　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．９２　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−８Ｈｚ＞。

８．４２　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、　　８Ｈｚ）、
　　８．７５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈ２） （４）７−［２−（２−アミノチアソール−４−イル）
−２−（３−チェタニルオキシイミノ）アセトアミド］
−３−（３−メチル−１−ピリンニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６６０．　１６１０゜１５３０　ｃｍ　’ ＮＭＲ（Ｄ２０−ＮａＨＣＯ３，Ｓ　　）　　：’２．
５１　　＜３８．ｓ＞、　３．２７゜３．５７　（２Ｈ
，ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ＞、　３．０７−３．７７（４
Ｈ，ｍ＞、　５．２８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ＞、　
５．３５　（ＬＨ。

ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　５．２８．５．５３　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ。

Ｊ＝１４Ｈｚ）、　５．８５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５ｔ（
ｚ）、　６．９８（ＬＨ，ｓ）、　７．９０　（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、　８Ｈｚ）。

８．３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　８．７３　（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　８．７５　（ＩＨ，ｓ）実施例４ ７−［１（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−（３−チェクニルオキシイミノ）アセトアミド］−
３−［１−（６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ビリンジニ
オ）メチル］−３−セフェムー４−カルボキシラード（
シン異性体）（１，５ｇ）のメタノール（４ＱｍＱ　）
溶液に、濃塩酸（１，０４ｇ）を加え、混合物を常温で
３°時間攪拌する。この溶液に水（４ｏｍｕ　）を加え
、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐ）１２．０に調整
する。溶液の有機溶媒を減圧下に留去し、残る溶液を非
イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ２０Ｊ（商標、三
菱化成工業社製）を使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、５０％メタノール水溶液で溶出する。目的化合
物を含む両分を濃縮し、凍結乾燥して、７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イルｌ−２−（３−チェタニ
ルオキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（６，７
−シヒドロー５Ｈ−１−ピリンジニオ）メチル］−３−
セフェムー４−カルボキシラード（シン異性体）（０，
３２ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジａ−ル）　　：　　３２５０．　１７７０．
　１６６０．　１６１０゜１５２０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（Ｄ２０．８　）　’　２．３　（２Ｈ，ｍ＞、
　２．９−３．７　（ＩＯＨ，ｍ）。

５．１３　、（ＩＨ，ｍ）、　５．３０　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ４４Ｈｚ＞。

５．２０　（１８，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７５　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

６．８７　（ＩＨ，ｓ）、　７．５７　（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ−６Ｈｚ、　８Ｈｚ）。

８．０７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　８．３５　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）実施例５ 実施例４と同様にして下記化合物を得る。

（１）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−チェタニルオキシイミノ）アセトアミド］
−３−（３−エチル−１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジョール）　　７　３３００．　１７７０．　
１６６０　　（ｓ）、　　１６１０゜１５３０　ｃｍ−
１ （２）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
　−２−（３−チェタニルオキシイミノ）アセトアミド
］−３−（４−エチル−１−ビ＝３２＝ リジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラー
ド（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジョール）　　；　　３３００．　１７６０．
　１６６０．　１６２０゜１５３０　ｃｍ−’ （３）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−チェタニルオキシイミノ）アセトアミトコ
−３−（２−エチル−１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３２５０．　１７７０．
　１６６０．　１６１０゜１５２５　ｃｍ−’ （４＞７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−チェタニルオキシイミノ）アセトアミド］
−３−（３−メチル−１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（ヌジジール）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６６０．　１６１０゜１５３０　ｃｍ−’

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基； Ｒ＾２はイオウ原子１個を含む飽和４〜８員複素単環基
   ； Ｒ＾３は１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリンジ
   ニオ）基または低級アルキル基で置換された１−ピリジ
   ニオ基をそれぞれ意味する］で示される新規セフェム化
   合物およびその塩。 ２）（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３は１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１−
   ピリンジニオ）基または低級アルキル基で置換された１
   −ピリジニオ基を意味する］で示される化合物またはア
   ミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基： Ｒ＾２はイオウ原子１個を含む飽和４〜８員複素単環基
   をそれぞれ意味する）で示される化合物またはカルボキ
   シ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させ
   て式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同
   じ意味）で示される化合物またはその塩を得るか、また
   は （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同じ意味で
   あり、 Ｒ＾１＿ａは保護されたアミノ基を意味する）で示され
   る化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付し
   て式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同じ意味）
   で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
   一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ前と同
   じ意味）で示される新規セフェム化合物またはその塩の
   製造法。