JPS61191609A

JPS61191609A - 徐放性製剤

Info

Publication number: JPS61191609A
Application number: JP3233085A
Authority: JP
Inventors: Jiyoukiyuu Gen; 丞烋玄; Yoshito Ikada; 義人筏
Original assignee: BIO MATERIARU YUNIBAASU KK
Current assignee: BIO MATERIARU YUNIBAASU KK
Priority date: 1985-02-20
Filing date: 1985-02-20
Publication date: 1986-08-26
Also published as: JPH0511091B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は薬理活性物質を高含水高強度のポリビニルアル
コール多孔質ゲル中に含む徐放性製剤に関する。

［従来の技術］近年、製薬分野において新しい薬剤投与系（ドラッグデ
リバリ−システム）に対する関心が非常に高まっている
。これは、既存の医薬の薬効を最大限に高めると同時に
、副作用を最小限に抑制することを目的とするものであ
る。そのために採用されている手段の一つとして、高分
子材料を用いた医薬の徐放化があり、種々の高分子材料
が用いられている。ハイドロゲル材料もその一つである
。

ハイドロゲルとは、水に溶けずに水を包含しているゲル
のことである。そうしたハイドロゲルは古くから知られ
ているが、近年、機能性材料に対する関心が高まるとと
もにその性質が注目ざ゛れるようになってきている。た
とえば、ソフトコンタクトレンズや医薬の徐放性担体の
ような医用材料として、または酵素や菌体の固定化担体
、保冷用熱媒体、芳香剤の徐放性担体などとして用いら
れている。

ハイドロゲル用の高分子材料としては、ゼラチン、カラ
ギーナン、アルギン酸、ポリメタクリル酸２−ヒドロキ
シエチル、架橋カルボキシル化メチルデンプン、アクリ
ロニトリル、グラフト化デンプン加水分解物、ポリアク
リロニトリル誘導体、ポリアクリル酸塩、酢酸ビニル−
アクリル酸メチル共重合体ケン化物、ポリオキシエチレ
ン、ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホン酸、
ポリビニルアルコールなどが知られている。

ポリビニルアルコール（以下、ＰＶＡと略す）の濃厚水
溶液を室温以下で放置すると粘度が次第に増大し、つい
にはゲル化することはよく知られている。しかし、その
結果えられるゲルは粘着性を示すものであり、機械的強
度に劣るものである。

そこでＰＶＡハイドロゲルの機械的強度を向上させるた
め、ホルムアルデヒドやグルタルアルデヒドなどの架橋
剤を用いて化学的にＰＶＡを架橋させる方法や、ホウ酸
、コンゴーレッド、グリセリンなどの増粘剤を添加して
ＰＶＡ水溶液をゲル化させる方法、γ線、電子線、紫外
線などを照射してＰＶＡを架橋する方法、チタン、銅、
コバルトなどの金属化合物を添加して配位結合化する方
法などが提案されている。しかしながら、これらの方法
でえられたＰＶＡハイドロゲルは高含水性と高強度との
バランスがよくない。

すなわち、機械的強度を高めようとすると含水率が低下
し、また含水率を高めようとすると機械的強度を犠牲に
せざるをえない。

添加剤を用いずに高含水率を保持したままＰＶＡハイド
ロゲルの機械的強度を高める試みとして、ＰＶＡ濃厚水
溶液を低温にて短時間で凍結し、ついで室温にて短時間
で解凍する方法が提案されている（特開昭５０−５２２
９６号公報）。しかし、この方法でえられるＰＶＡハイ
ドロゲルの機械的強度は満足のいくものではなく、しか
も水中に浸漬すると大きく膨潤してしまうという欠点を
有している。

また、凍結後凍結体を融解させることなく真空乾燥させ
る方法も提案されている（特開昭５７−１３０５４３号
公報）。この方法は、ケン化度９５モル％以上、粘度平
均重合度ｉ、ｓｏｏ以上のＰＶＡの水溶液を注型したの
ち一６℃よりも低い温度で凍結成形し、この凍結成形体
を融解させることなく真空乾燥をするものである。かか
る方法によるときは、真空乾燥という処理が必要である
。

本発明者らは、従来のＰＶＡハイドロゲルの欠点を解消
するべく鋭意研究を重ねた結果、ＰＶＡ水溶液を氷点以
下の温度にて凍結させて氷層と高分子相に分離したのち
０〜１０℃の低温にて高分子相を結晶化させると、高含
水率でかつ高強度性の多孔質ＰＶＡハイドロゲルがえら
れ、ざらにＰＶＡ水溶液に薬理活性物質を加えておくと
すぐれた徐放性製剤となることを見出し、本発明を完成
するに至った。

［発明が解決しようとする問題点］本発明は、高含水率でかつ高強度の多孔質ＰＶＡハイド
ロゲルと薬理活性物質との複合体からなる徐放性製剤を
提供することを目的とする。

［問題点を解決するための手段］本発明は、薬理活性物質を含むＰＶＡ水溶液を氷点以下
の温度にて凍結させて氷相と高分子相に分離したのち、
単に０〜１０℃の低温にて高分子相を結晶化させてえら
れる、薬理活性物質をＰＶＡの多孔質ハイドロゲル中に
含む徐放性製剤に関する。

［作　用］本発明の徐放性製剤における多孔質のＰＶＡハイドロゲ
ルは含水性および機械的強度のいずれにもすぐれたもの
である。かかるすぐれた多孔質ゲルがえられる理由は、
まず薬理活性物質を含むＰＶＡ水溶液が氷点以下で凍結
することにより、ＰＶＡの高分子相と氷相とに分離して
相分離構造体が形成され、その結果ＰＶＡ分子鎖の局所
濃度が高まると共にＰＶＡ分子鎖間で二次結合が生じて
結晶核が形成されるためと考えられる。

ついでこの凍結体を０〜１０℃にて１０時間以上放置す
ると、氷相の解凍と同時にＰＶＡの結晶化が進み、その
際形成される微結晶が架橋点となってＰＶＡの強固な三
次元綱目構造（多孔質構造）が形成され、それらの間隙
に薬理活性物質を含む水相が充填しているものと考えら
れる。

［実施例］本発明の徐放性製剤は、前記のごとく強固な三次元網目
構造を有する多孔質のＰＶＡに薬理活性物質および水が
包含されたものである。

本発明に用いるＰＶＡは、ケン化度９５モル％以上、好
ましくは９７モル％以上、とくに９９モル％以上のもの
が好ましい。これより低いケン化度、たとえば８５モル
％以下では、軟弱なゲルかえられるにすぎない。平均重
合度は粘度平均でｉ　、　ｏｏｏ以上、とくに１　、７
００以上のものが好ましい。ＰＶＡの重合度が低下する
と共に、えられるゲルの強度も低下するため、通常市販
されている重合度１，７００〜２，０００程度の高重合
度品を用いるのがよい。

本発明においては、まず薬理活性物質を含むＰＶＡの濃
厚水溶液が調製されるのであるが、濃度としては１０〜
３０重量％の範囲にするのがよい。

このような濃厚水溶液の調製は、ＰＶＡを加熱溶解させ
ることにより行なわれる。

ＰＶＡ水溶液は室温まで冷却したのち、直ちに氷点以下
で凍結させる。凍結温度はＰＶＡ水溶液が充分に凍結し
さえすればよく、−５℃以下が好ましいが、充分に凍結
するのに要する時間の点から、とくに−２０℃で行なう
のが好ましい。

また凍結時間は５時間以上、通常は１０〜２４時間であ
る。この凍結操作により水が氷結し、ＰＶＡの高分子相
が分離して相分離構造体かえられる。

その際、薬理活性物質は高分子相、氷相または高分子相
の表面に存在していると考えられる。

ついで凍結相分離構造体を０〜１０℃に放置し、ＰＶＡ
をざらに結晶化させて最終ゲルをうるのであるが、放置
時間は１０時間以上が好ましい。放置時間が１０時間よ
り短すぎるばあいには結晶化が不充分であり、高強度の
ゲルはえられない。

薬理活性物質としてはヒトまたは動物の治療または疾病
の予防に用いられる化合物であればよく、とくに限定さ
れない。また水溶性であっても非水溶性であってもよく
、液状でも粉末状、粒状でもよい。

薬理活性物質の配合量は任意に選択でき、投与目的、剤
形、徐放性などにより適宜選定すればよいが、通常ＰＶ
Ａ１００部（重量部、以下同様）に対して０．０１〜５
００部、好ましくは１０〜５０部である。

本発明の製剤における徐放性は、ＰＶＡの濃度ヤ薬理活
性物質の量などを調節することにより、任意に制御でき
る。

本発明の徐放性製剤は、徐放性が要求される種々の剤形
にすることができ、たとえば坐剤、経皮投与剤、舌下剤
、経口投与剤などにすることができる。

つぎに参考例および実施例をあげて本発明の徐放性製剤
を説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。

参考例（ＰＶＡ多孔質ハイドロゲルの製造と分析）ＰＶＡ　　
（■ユニチカ製、ケン化度９９．５モル％、平均重合度
１　、７００　＞に第１表の濃度となるように水を加え
、オートクレーブ中で１１０℃にて２時間加熱して完全
に溶解させたのち、室温にまで冷却し、ＰＶＡ水溶液を
調製した。

ついで各ＰＶＡ水溶液を一２０℃のフリーザ中に入れ、
２４時間かけて凍結させた。えられた凍結物を第１表に
示す条件にて解凍し、ＰＶＡハイドロゲル１〜５をえた
。

［以下余白］第１表（水中膨潤度および収縮度試験）ゲル１および３ならびに比較ゲル１〜３の試料的６ｇを
蒸留水５０ｄ中に浸漬し、３７℃の恒温槽中で１日毎に
ゲル試料の重量を秤量することにより膨潤度と収縮度を
測定した。ここで膨潤度および収縮度は３７℃の水中に
おける重量変化から次式により求めた。

Ｗ−Ｗ。

膨潤度（％）または収縮度（％）　＝−Ｘ　１００Ｗｏ
−膨潤前のゲル重量Ｗ−膨潤後のゲル重量ゲル１および３の本発明の試料、比較ゲル１および２の
急速解凍試料および比較ゲル３の高温体解凍試料の３７
℃における水中膨潤度および収縮度の経時変化を測定し
た結果を第１図に示す。

第１図から明らかなように、比較ゲル１および２の急速
解凍試料では各Ｐｖ＾濃度とも時間経過と共に膨潤度が
増大し、約４日後には一定値に達する。また膨潤度はＰ
ＶＡ　９度に依存しており、濃度が高い程膨潤度は大き
い。一方、比較ゲル３の高温体解凍試料では初期に若干
膨潤し、４日後には収縮減少を示す。これに反し、ゲル
１および３の本発明の試料では膨潤現象はまったく認め
られず、逆に収縮現象が認められる。

このばあいも４日程度までは徐々に収縮し、それ以降は
一定値に達する。また、膨潤度と同じく収縮変化にもＰ
ＶＡ濃度依存性が認められ、ゲル１の方がゲル３に比べ
て収縮度は大きい。ゲル１および２の急速解凍試料にお
いて認められる膨潤現象は、ゲルが不安定で３７℃にお
いて微結晶の部分溶解が起こるためであり、一方、ゲル
１および３の本発明の試料に認められる収縮現象は、ア
ニーリング効果によって非晶部の一部がざらに結晶化す
るためと考えられる。

これらの実験結果は、凍結後の解凍温度、換言すれば、
ゲルの結晶化条件が強固なゲルの生成に大きく影響して
いることを示すものである。

（力学的性質） ■東洋ボールドウィン製、Ｔｅｎ５　ｉ　Ｉ　Ｏｎ／　
ＵＴＭ−４−１００を用いて引張速度１００ＩＲ１１ｔ
／ｍｉｎ　、　温度２０℃、相対湿度６５％でゲル１〜
５および比較ゲル３〜６の力学特性を測定した。なお、
ゲル試料は２履厚でダンベル型引張試験片に打扱いて測
定に供し、破断引張強度と伸度を求めた。

ゲル１．３および５の本発明の試料の応力−ひすみ曲線
は第２図に示す通りであった。この応力−ひずみ曲線は
一般のプラスチック、繊維、エラストマーなどの曲線と
は異なり、むしろ生体組織の力学特性に類似している。

ゲル１〜５の本発明の試料および比較ゲル３〜６の高温
体解凍試料の引張強度と伸度を測定した結果を第３図お
よび第４図に示す。比較ゲル１および２の急速解凍試料
は軟弱なため測定は不可能であった。第３図および第４
図には、明らかに、凍結後の結晶化条件がゲルの機械的
強度に大きく影響していることが示されている。

一般に、架橋剤や放射線によって架橋したばあい、架橋
密度の増大に伴って強度は増大するが、逆に伸度は減少
する。しかしながら、本発明に用いるゲルは第２〜４図
からも明らかなように、強度が増大する程、伸度も増大
している。このことは、低温結晶化によってえられるゲ
ルの構造は、一般の化学的架橋によってえられるゲルと
は本質的に異なることを示唆している。

（電子顕微鏡観察）日立−明石製８３）ｆ−９型走査型電子顕微鏡を用い、
臨界点乾燥したゲル試料の形態を観察した。

ゲル試料をそのまま凍結乾燥すると大きな体積収縮が起
こり、ゲルの構造が破壊されてしまうため、生体組織の
電顕観察用の試料作製と同様に、臨界点乾燥法により試
料を作製した。ゲル１．３および５の本発明の試料を走
査型電顕観察した結果、いずれの試料にも多孔質構造が
認められ、その孔径はゲル試料のＰＶＡ濃度に大きく依
存していることがわかった。ゲル１は平均的５μｍ、ゲ
ル３は平均約２〜３μｍ１ゲル５は平均的１μｍの孔径
を有していた。

実施例１〜７ＰＶＡ　　ｌユニチカ製、ケン化度９９．５モル％、平
均重合度１７００　）に第２表の濃度となるように水を
加え、オートクレーブ中で１１０℃にて２時間加熱して
完全に溶解させたのち、室温にまで冷却してそれぞれＰ
ＶＡ水溶液を調製した。

ついで各ＰＶＡ水溶液に、薬理活性物質として抗悪性腫
瘍剤である水溶性のアドリアマイシン（協和発酵工業■
製、以下ＡＤＨという）を第２表に示す量加えて溶解さ
せたのち、５ＩｒＩ！ｎφの試験管に入れた。

各試験管を一２０℃のフリーザ中に入れ、約１０時間か
けて水溶液を凍結させた。ついでえられた凍結体を５℃
の恒温槽中で約１０時間かけて解凍し、長ざ１α、直径
５＃ｌｌ１１のロッド状の本発明の徐放性製剤をえた。

［以下余白］第２表（八〇Ｈの溶出試験）日本薬局方の規格に準拠した溶出試験機（ＮＴＲ−ＶＳ
３　、富山産業１１１１）を用いて、所定時間毎にサン
プリングした。測定は４８２止のｕｖ吸収により行なっ
た。結果を第５〜７図に示す。

第５図はＡｌ濃度が１．２５１！ｔｇ／ｄＰＶＡ水溶液
のばあいで、ＰＶＡ濃度を変化させたときの放出率（重
量％）の経時変化を示すグラフ、第６図はへ〇Ｈ濃度が
２．５η／　ｄ　ＰＶＡ水溶液のばあいで、ＰＶＡ濃度
を変化させたときの放出率（重量％）の経時変化を示す
グラフ、第７図はＰＶＡ水溶液のＰＶＡ濃度を一定（１
０％）とし、八〇）ｌ濃度を変化させたときの放出率（
重量％）の経時変化を示すグラフである。

第５図に示すごとく、各試料とも溶出初期の溶出速度は
大きいが、ＰＶＡ濃度が高い程、溶出しにくい傾向にあ
る。１０％濃度のゲル試料（実施例１）は３０分間です
でに約５０％ものＡＤＨを放出し、約４時間で放出が完
結している。２０％濃度のゲル試料（実施例４）は、３
０分間で約４０％の放出を示し、放出完結は約８時間で
ある。これらに対して３０％濃度のゲル試料（実施例６
）は、初期の放出は約２０％と低く、６時間で約７０％
の放出を示すが、その後の放出はきわめて遅く、１３時
間でも約７５％しか放出していない。このようにＰＶＡ
濃度を変化させることにより八〇Ｈの放出時間を調節で
きる。　ＡＤＨの濃度を２．５ｆｆｉｆｆ／ｄＰＶＡ水
溶液としたばあいも、第６図に示すごとく第５図と同様
の傾向が認られ、しかも放出時間を大幅に延長すること
ができる。

ＡＤＨ濃度と放出速度との関係は、第７図に示すごとく
、ＡＤＨ濃度の増大に伴って放出速度が低下する傾向に
ある。

実施例８〜１１ＰＶＡ　　（（ｅｌユニチカ製、ケン化度９９．５モル
％、平均重合度１，７００）に第３表の濃度となるよう
に水を加え、オートクレーブ中で１１０℃にて２時間加
熱してＰＶＡを溶解させたのち、室温にまで冷却してＰ
ＶＡ水溶液を調製した。

ついで各ＰＶＡ水溶液に、血小板凝集抑制剤である非水
溶性のプロスタグランジンエコ類似体（小野薬品工業■
製、以下ＰＧＩ２−Ａという）を第３表に示す量加えて
分散させたのち、５Ｍφの試験管に入れた。

各試験管を一２０℃のフリーザ中に入れ、約１０時間か
けて水溶液を凍結させた。ついでえられた凍結体を５℃
の恒温槽中で約１０時間かけて解凍し、長ざ１　ｃｒｔ
ｔ、直径５ｍｍのロッド状の本発明の徐放性製剤をえた
。

第３表（ＰＧＩ２−＾の溶出試験）実施例１で使用した溶出試験機を用いて、所定時間毎に
サンプリングした。測定は高速液体クロマトグラフィー
（カラム：ステンレス１゜４Ｘ　２００７１１１．波長
：２１０止）を用いて定量した。結果を第８〜９図に示
す。第８図および第９図は、それぞれＰＶＡ水溶液のＰ
ＶＡ濃度を１０％および１５％と一定にし、ＰＧＩ２−
Ａ濃度を変えたばあいの放出率（重量％）の経時変化を
示すグラフである。

第８図に示すごとく、ＰＧＩ２−Ａ濃度が０．５ｑ／１
ｅＰＶ＾水溶液のばあい（実施例８）、３０分後１７．
９４Ｑ％放出し、約４時間後には放出が停止する（約６
５％）。しかしＰＧＩ２−＾濃度が２．０１１１１／ｒ
１１１ＰＶＡ水溶液のばあい（実施例９）は約６時間後
には１００％放出される。また、ＰＶＡ濃度が１５％の
ばあいく第９図）でも同様の傾向があるが、ＰＧＩ２−
Ａの放出は遅延されている。

以上の実施例の結果から、本発明の徐放性製剤は有効な
徐放性を示し、かつＰＶＡ　１度および（または）薬理
活性物質の濃度を適当に組合せることにより、徐放時間
や傾向を制御することができることが明らかである。

［発明の効果］本発明の徐放性製剤は、ＰＶＡのゲル化に際して化学的
架橋剤や触媒などは一切使用していないうえ、加熱もし
ないので、薬理活性物質の活性の低下や変性が生起する
ことはない。したがって、きわめて安定に薬理活性物質
をゲル内に包含させることができると同時に、生体に対
してまったく刺激を与えない。

ざらに、薬理活性物質の性状や形状に無関係に均一にＰ
Ｖ＾ゲル内に薬理活性物質を包含させることかできるの
みならず、ＰＶＡ濃度や薬理活性物質含有量を変化させ
ることにより、徐放性を制御することもできる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明に用いるＰＶＡハイドロゲルおよび比較
用ゲルの水中膨潤度および収縮度の経時変化を示すグラ
フ、第２図は本発明に用いるＰＶＡハイドロゲルの応力
−ひすみ曲線を示すグラフ、第３図は本発明に用いるＰ
ＶＡハイドロゲルおよび比較用ゲルの引張強度とＰＶＡ
濃度の関係を示すグラフ、第４図は本発明に用いるＰＶ
Ａハイドロゲルおよび比較用ゲルの伸度とＰＶＡ濃度の
関係を示すグラフ、第５図はＡＤＨ濃度１．２５１ｆｔ
ｇ／ｄＰＶＡ水溶液の本発明の徐放性製剤のＰＶＡ濃度
を変えたばあいの放出率の経時変化を示すグラフ、第６
図はＡＤＨ濃度２．５７１ｔ！？／ｌ’ＰＶＡ水溶液の
本発明の徐放性製剤のＰＶＡ　１１度を変えたばあいの
放出率の経時変化を示すグラフ、第７図は本発明の徐放
性製剤のＰＶＡ濃度を一定（１０％）としＡＤＨ濃度を
変化させたときの放出率の経時変化を示すグラフ、第８
図および第９図はそれぞれ本発明のＰＧＩ２−Ａを含む
徐放性製剤のＰＶＡ濃度を１０％および１５％としてＰ
ＧＩ２−＾濃度を変えたばあいの放出率の経時変化を示
すグラフである。特許出願人　　　株式会社バイオマテリアル・ユニバー
ス代理人弁理士　　朝　日　奈宗　太　ほか１名才１　図時　　間（ｈｒ）、？２図ひずみ（％）　　・濃　　度　　（％〕濃　　度　　（％）蝙ミーｆ７（承）蝙　＝　千（承）蝙　ミー１Ｆ−（承　）

Claims

【特許請求の範囲】

１　薬理活性物質を含むポリビニルアルコール水溶液を
氷点以下の温度にて凍結させて氷相と高分子相に分離し
たのち、０〜１０℃の低温にて高分子相を結晶化させて
えられる多孔質徐放性製剤。