JPH0511091B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は薬理活性物質を高含水高強度のポリビ
ニルアルコール多孔質ゲル中に含む徐放性製剤に
関する。 ［従来の技術］ 近年、製薬分野において新しい薬剤投与系（ド
ラツグデリバリーシステム）に対する関心が非常
に高まつている。これは、既存の医薬の薬効を最
大限に高めると同時に、副作用を最小限に抑制す
ることを目的とするものである。そのために採用
されている手段の一つとして、高分子材料を用い
た医薬の徐放化があり、種々の高分子材料が用い
られる。ハイドロゲル材料もその一つである。 ハイドロゲルとは、水に溶けずに水を包含して
いるゲルのことである。そうしたハイドロゲルは
古くから知られているが、近年、機能性材料に対
する関心が高まるとともにその性質が注目される
ようになつてきている。たとえば、ソフトコンタ
クトレンズや医薬の徐放性担体のような医用材料
として、または酵素や菌体の固定化担体、保冷用
熱媒体、芳香剤の徐放性担体などとして用いられ
ている。 ハイドロゲル用の高分子材料としては、ゼラチ
ン、カラギーナン、アルギン酸、ポリメタクリル
酸２−ヒドロキシエチル、架橋カルボキシル化メ
チルデンプン、アクリロニトリル、グラフト化デ
ンプン加水分解物、ポリアクリロニトリル誘導
体、ポリアクリル酸塩、酢酸ビニル−アクリル酸
メチル共重合体ケン化物、ポリオキシエチレン、
ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホン
酸、ポリビニルアルコールなどが知られている。 ポリビニルアルコール（以下、PVAと略す）
の濃厚水溶液を室温以下で放置すると粘度が次第
に増大し、ついにはゲル化することはよく知られ
ている。しかし、その結果えられるゲルは粘着性
を示すものであり、機械的強度に劣るものであ
る。 そこでPVAハイドロゲルの機械的強度を向上
させるため、ホルムアルデヒドやグルタルアルデ
ヒドなどの架橋剤を用いて化学的にPVAを架橋
させる方法や、ホウ酸、コンゴーレツド、グリセ
リンなどの増粘剤を添加してPVA水溶液をゲル
化させる方法、γ線、電子線、紫外線などを照射
してPVAを架橋する方法、チタン、銅、コバル
トなどの金属化合物を添加して配位結合化する方
法などが提案されている。しかしながら、これら
の方法でえられたPVAハイドロゲルは高含水性
と高強度とのバランスがよくない。すなわち、機
械的強度を高めようとすると含水率が低下し、ま
た含水率を高めようとすると機械的強度を犠牲に
せざるをえない。 添加剤を用いずに高含水率を保持したまま
PVAハイドロゲルの機械的強度を高める試みと
して、PVA濃厚水溶液に低温にて短時間で凍結
し、ついで室温にて短時間で解凍する方法が提案
されている（特開昭50−52296号公報）。しかし、
この方法でえられるPVAハイドロゲルの機械的
強度は満足のいくものではなく、しかも水中に浸
漬すると大きく膨潤してしまうという欠点を有し
ている。 また、凍結後凍結体を融解させることなく真空
乾燥させる方法も提案されている（特開昭57−
130543号公報）。この方法は、ケン化化度95モル
％以上、粘度平均重合度1500以下のPVAの水溶
液を注型したのち−６℃よりも低い温度で凍結成
形し、この凍結成形体を融解させることなく真空
乾燥をするものである。かかる方法によるとき、
真空乾燥という処理が必要である。 本発明者らは、従来のPVAハイドロゲルの欠
点を解消するべく鋭意研究を重ねた結果、PVA
水溶液を氷点以下の温度にて凍結させて氷層と高
分子相に分離したのち０〜10℃の低温にて高分子
相を結晶化させると、高含水率でかつ高強度性の
多孔質PVAハイドロゲルがえられ、さらにPVA
水溶液に薬理活性物質を加えておくとすぐれた徐
放性製剤となることを見出し、本発明を完成する
に至つた。 ［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、高含水率でかつ高強度の多孔質
PVAハイドロゲルと薬理活性物質との複合体か
らなる徐々放性製剤を提供することを目的とす
る。 ［問題点を解決するための手段］ 本発明は、薬理活性物質を含むPVA水溶液を
氷点以下の温度にて凍結させて氷相と高分子相に
分離して相分離微小構造体を形成したのち、０〜
10℃の低温にて10時間以上放置して高分子相を結
晶化させてえられる、薬理活性物質をPVAの多
孔質ハイドロゲル中に含む徐放性製剤に関する。 ［作用］ 本発明の徐放性製剤における多孔質のPVAハ
イドロゲルは含水性および機械的強度のいずれに
もすぐれたものである。かかるすぐれた多孔質ゲ
ルがえられる理由は、まず薬理活性物質を含む
PVA水溶液が氷点以下で凍結することにより、
PVAの高分子相と氷相とに分離して相分離微小
構造体が形成され、その結果PVA分子鎖の局所
濃度が高まると共にPVA分子鎖間で二次結合が
生じて結晶核が形成されるためと考えられる。つ
いでこの凍結体を０〜10℃にて10時間以上放置す
ると、氷相の解凍と同時にPVAの結晶化が進み、
その際形成される微結晶が架橋点となつてPVA
の強固な三次元網目構造（多孔質構造）が形成さ
れ、それらの間隙に薬理活性物質を含む水相が充
填しているものと考えられる。 ［実施例］ 本発明の徐放性製剤は、前記のごとく強固な三
次元網目構造を有する多孔質のPVAに薬理活性
物質および水が包含されたものである。 本発明に用いるPVAは、ケン化度95モル％以
上、好ましくは97モル％以上、とくに99モル％以
上のものが好ましい。これより低いケン化度、た
とえば85モル％以下では、軟弱なゲルがえられる
にすぎない。平均重合度は粘度平均で1000以上、
とくに、1700以上のものが好ましい。PVAの重
合度が低下すると共に、えられるゲルの強度も低
下するため、通常市販されている重合度1700〜
2000程度の高重合度品を用いるのがよい。 本発明においては、まず薬理活性物質を含む
PVAの濃厚水溶液が調製されるのであるが、濃
度としては10〜30重量％の範囲にするのがよい。
このような濃厚水溶液の調製は、PVAを加熱溶
解させることにより行なわれる。 PVA水溶液は室温まで冷却したのち、直ちに
氷点以下で凍結させる。凍結温度はPVA水溶液
が充分に凍結しさえすればよく、−５℃以下が好
ましいが、充分に凍結するのに要する時間の点か
ら、とくに−20℃で行なうのが好ましい。また凍
結時間は５時間以上、通常は10〜24時間である。
この凍結操作により水が氷結し、PVAの高分子
相が分離して相分離微小構造体がえられる。その
際、薬理活性物質は高分子相、氷相または高分子
相の表面に存在していると考えられる。 ついで凍結相分離微小構造体を０〜10℃に放置
し、PVAをさらに結晶化させて最終ゲルをする
のであるが、放置時間は10時間以上が好ましい。
放置時間が10時間より短すぎるばあいには結晶化
が不充分であり、高強度のゲルはえられない。 薬理活性物質としてはヒトまたは動物の治療ま
たは疾病の予防に用いられる化合物であればよ
く、とくに限定されない。また水溶性であつても
非水溶性であつてもよく、液状でも粉末状、粒状
でもよい。 薬理活性物質の配合量は任意に選択でき、投与
目的、剤形、徐放性などにより適宜選定すればよ
いが、通常PVA100部（重量部、以下同様）に対
して0.01〜500部、好ましくは10〜50部である。 本発明の製剤における徐放性は、PVAの濃度
や薬理活性物質の量などを調節することにより、
任意に制御できる。 本発明の徐放性製剤は、徐放性が要求される
種々の剤形にすることができ、たとえば坐剤、経
皮投与剤、舌下剤、経口投与剤などにすることが
できる。 つぎに参考例および実施例をあげて本発明の徐
放性製剤を説明するが、本発明はかかる実施例の
みに限定されるものではない。 参考例 （PVA多孔質ハイドロゲルの製造と分析） PVA（(株)ユニチカ製、ケン化度99.5モル％、平
均重合度1700）に第１表の濃度となるように水を
加え、オートクレーブ中で110℃にて２時間加熱
して完全に溶解させたのち、室温にまで冷却し、
PVA水溶液を調製した。 ついで各PVA水溶液を−20℃のフリーザ中に
入れ、24時間かけて凍結させた。えられた凍結物
を第１表に示す条件にて解凍し、PVAハイドロ
ゲル１〜５をえた。

【表】

【表】 ゲル１および３ならびに比較ゲル１〜３の試料
約６ｇを蒸留水50ml中に浸漬し、37℃の恒温槽中
で１日毎にゲル試料の重量を秤量とすることによ
り膨潤度と収縮度を測定した。ここで膨潤度およ
び収縮度は37℃の水中における重量変化から次式
により求めた。 膨潤度（％）または収縮度（％）＝Ｗ−W₀／W₀×100 W₀＝膨潤前のゲル重量 Ｗ＝膨潤後のゲル重量 ゲル１および３の本発明の試料、比較ゲル１お
よび２の急速解凍試料および比較ゲル３の高温徐
解凍試料の37℃における水中膨潤度および収縮度
の経時変化を測定した結果を第１図に示す。 第１図から明らかなように、比較ゲル１および
２の急速解凍試料では各PVA濃度とも時間経過
と共に膨潤度が増大し、約４日後には一定値に達
する。また膨潤度はPVA濃度に依存しており、
濃度が高い程膨潤度は大きい。一方、比較ゲル３
の高温徐解凍試料では初期に若干膨潤し、４日後
には収縮減少を示す。これに反し、ゲル１および
３の本発明の試料では膨潤現像はまつたく認めら
れず、逆に収縮現像が認められる。このばあいも
４日程度までは徐々に収縮し、それ以降は一定値
に達する。また、膨潤度と同じく収縮変化にも
PVA濃度依存性が認められ、ゲル１の方がゲル
３に比べて収縮度は大きい。ゲル１および２の急
速解凍試料において認められる膨潤現像は、ゲル
が不安定で37℃において微結晶の部分溶解が起こ
るためであり、一方、ゲル１および３の本発明の
試料に認められる収縮現像は、アニーリング効果
によつて非晶部の一部がさらに結晶化するためと
考えられる。 これらの実験結果は、凍結後の解凍温度、換言
すれば、ゲルの結晶化条件が強固なゲルの生成に
大きく影響していることを示すものである。 （力学的性質） (株)東洋ボールドウイン製、Tensilon／UTM−
４−100を用いて引張速度100mm／min、温度20
℃、相対湿度65％でゲル１〜５および比較ゲル３
〜６の力学特性を測定した。なお、ゲル試料は２
mm厚でダンベル型引張試験片に打抜いて測定に供
し、破断引張強度と伸度を求めた。 ゲル１、３および５の本発明の試料の応力−ひ
ずみ曲線は第２図に示す通りであつた。この応力
−ひずみ曲線は一般のプラスチツク、繊維、エラ
ストマーなどの曲線とは異なり、むしろ生体組織
の力学特性に類似している。 ゲル１〜５の本発明の試料および比較ゲル３〜
６の高温徐解凍試料の引張強度と伸度を測定した
結果を第３図および第４図に示す。比較ゲル１お
よび２の急速解凍試料は軟弱なため測定は不可能
であつた。第３図および第４図には、明らかに、
凍結後の結晶化条件がゲルの機械的強度に大きく
影響していることが示されている。一般に、架橋
剤や放射線によつて架橋したばあい、架橋密度の
増大に伴つて強度は増大するが、逆に伸度は減少
する。しかしながら、本発明に用いるゲルは第２
〜４図からも明らかなように、強度が増大する
程、伸度も増大している。このことは、低温結晶
化によつてられるゲルの構造は、一般の化学的架
橋によつてえられるゲルとは本質的に異なること
を示唆している。 （電子顕微鏡観察） 二日−明石製MSM−９型走査型電子顕微鏡を
用い、臨界点乾燥したゲル試料の形態を観察し
た。 ゲル試料をそのまま凍結乾燥すると大きな体積
収縮が起こり、ゲルの構造が破壊されてしまうた
め、生体組織の電顕観察用の試料作製と同様に、
臨界点乾燥法により試料を作製した。ゲル１、３
および５の本発明の試料を操作型電顕観察した結
果、いずれの試料にも多孔質構造が認められ、そ
の孔径はゲル試料のPVA濃度に大きく依存して
いることがわかつた。ゲル１は平均約5μｍ、ゲ
ル３は平均約２〜3μｍ、ゲル５は平均約1μｍの
孔径を有していた。 実施例 １〜７ PVA（(株)ユニチカ製、ケン化度99.5モル％、平
均重合度1700）に第２表の濃度となるように水を
加え、オートクレーブ中で110℃にて２時間加熱
して完全に溶解させたのち、室温にまで冷却して
それぞれPVA水溶液を調製した。 ついで各PVA水溶液に、薬理活性物質として
抗悪性腫瘍剤である水溶性のアドリアマイシン
（協和発酵工業(株)製、以下ADMという）を第２
表に示す量加えて溶解させたのち、５mmφの試験
管に入れた。 各試験管を−20℃のフリーザ中に入れ、約10時
間かけて水溶液を凍結させた。ついでえられた凍
結体を５℃の恒温槽中で約10時間かけて解凍し、
長さ１cm、直径５mmのロツド状の本発明の徐放性
製剤をえた。

【表】 日本薬局方の規格に準拠した溶出試験機
（NTR−VS3、富山産業(株)製）を用いて、所定時
間毎にサンプリングした。測定は482nｍのUV吸
収により行なつた。結果を第５〜７図に示す。第
５図はADM濃度が1.25mg／mlPVA水溶液のばあ
いで、PVA濃度を変化させたときの放出率（重
量％）の経時変化を示すグラフ、第６図はADM
濃度が2.5mg／mlPVA水溶液のばあいで、PVA濃
度を変化させたときの放出率（重量％）の経時変
化を示すグラフ、第７図はPVA水溶液のPVA濃
度を一定（10％）とし、ADM濃度を変化させた
ときの放出率（重量％）の経時変化を示すグラフ
である。 第５図に示すごとく、各試料とも溶出初期の溶
出速度は大きいが、PVA濃度が高い程、溶出し
にくい傾向にある。10％濃度のゲル試料実施例１
は30分間ですでに約50％ものADMを放出し、約
４時間で放出が完結している。20％濃度のゲル試
料実施例４は、30分間で約40％の放出を示し、放
出完結は約８時間である。これらに対して30％濃
度のゲル試料実施例６は、初期の放出は約20％と
低く、６時間で約70％の放出を示すが、その後の
放出はきわめて遅く、13時間でも約75％しか放出
していない。このようにPVA濃度を変化させる
ことによりADMの放出時間を調節できる。
ADMの濃度を2.5mg／mlPVA水溶液としたばあ
いも、第６図に示すごとく第５図と同様の傾向が
認られ、しかも放出時間を大幅に延長することが
できる。 ADM濃度と放出速度との関係は、第７図に示
すごとく、ADM濃度の増大に伴つて放出速度が
低下する傾向にある。 実施例 ８〜11 PVA（(株)ユニチカ製、ケン化度99.5モル％、平
均重合度1700）に第３表の濃度となるように水を
加え、オートクレーブ中で110℃にて２時間加熱
してPVAを溶解させたのち、室温にまで冷却し
てPVA水溶液を調製した。 ついで各PVA水溶液に、血小板凝集抑制剤で
ある非水溶性のプロスタグランジンI₂類似体（小
野薬品工業(株)、以下PGI₂−Ａという）を第３表
に示す量加えて分散させたのち、５mmφの試験管
に入れた。 各試験管を−20℃のフリーザ中に入れ、約10時
間かけて水溶液を凍結させた。ついでえられた凍
結体を５℃の恒温槽中で約10時間かけて解凍し、
長さ１cm、直径５mmのロボツト状の本発明の徐放
性製剤をえた。

【表】 実施例１で使用した溶出試験機を用いて、所定
時間毎にサンプリングした。測定は高速液体クロ
マトグラフイー（カラム：ステンレス1.4×200
mm、波長：210nｍ）を用いて定量した。結果を
第８〜９図に示す。第８図および第９図は、それ
ぞれPVA水溶液のPVA濃度を10％および15％と
一定にし、PGI₂−Ａ濃度を変えたばあいの放出
率（重量％）の経時変化を示すグラフである。 第８図に示すごとく、PGI₂−Ａ濃度が0.5mg／
mlPVA水溶液のばあい実施例８、30分後に約40
％放出し、約４時間後には放出が停止する（約65
％）。しかしPGI₂−Ａ濃度が2.0mg／mlPVA水溶
液のばあい実施例９は約６時間後には100％放出
される。また、PVA濃度が15％のばあい（第９
図）でも同様の傾向があるが、PGI₂−Ａの放出
は遅延されている。 以上の実施例の結果から、本発明の徐放性製剤
は有効な徐放性を示し、かつPVA濃度および
（または）薬理活性物質の濃度を適当に組合せる
ことにより、徐放時間や傾向を制御することがで
きることが明らかである。 ［発明の効果］ 本発明の徐放性製剤は、PVAのゲル化に際し
て化学的架橋剤や触媒などは一切使用していない
うえ、加熱もしないので、薬理活性物質の活性の
低下や変性が生起することはない。したがつて、
きわめて安定に薬理活性物質をゲル内に包含させ
ることができると同時に、生体に対してまつたく
刺激を与えない。 さらに、薬理活性物質の性状や形状に無関係に
均一にPVAゲル内に薬理活性物質を包含させる
ことができるのみならず、PVA濃度や薬理活性
物質含有量を変化させるとにより、徐放性を制御
することもできる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明に用いるPVAハイドロゲルお
よび比較用ゲルの水中膨潤度および収縮度の経時
変化を示すグラフ、第２図は本発明に用いる
PVAハイドロゲルの応力−ひずみ曲線を示すグ
ラフ、第３図は本発明に用いるPVAハイドロゲ
ルおよび比較用ゲルの引張強度とPVA濃度の関
係を示すグラフ、第４図は本発明に用いるPVA
ハイドロゲルおよび比較用ゲルの伸度とPVA濃
度の関係を示すグラフ、第５図はADM濃度1.25
mg／mlPVA水溶液の本発明の徐放性製剤のPVA
濃度を変えたばあいの放出率の経時変化を示すグ
ラフ、第６図はADM濃度2.5mg／mlPVA水溶液
の本発明の徐放性製剤のPVA濃度を変えたばあ
いの放出率の経時変化を示すグラフ、第７図は本
発明の徐放性製剤のPVA濃度を一定（10％）と
しADM濃度を変化させたときの放出率の経時変
化を示すグラフ、第８図および第９図はそれぞれ
本発明のPGI₂−Ａを含む徐放性製剤のPVA濃度
を10％および15％としてPGI₂−Ａ濃度を変えた
ばあいの放出率の経時変化を示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 薬理活性物質を含むポリビニルアルコール水
   溶液を氷点以下の温度にて凍結させて氷相と高分
   子相に分離して相分離微小構造体を形勢したの
   ち、０〜10℃の低温にて10時間以上放置して高分
   子相を結晶化させてえられる多孔質徐放性製剤。