JPS61194018A

JPS61194018A - 制癌剤

Info

Publication number: JPS61194018A
Application number: JP3422385A
Authority: JP
Inventors: Toshio Seto; 瀬戸　敏夫; Yoshikazu Suzuki; 芳和鈴木
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1985-02-22
Filing date: 1985-02-22
Publication date: 1986-08-28
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: JPH075460B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、制癌効果増強剤に関する。更Ｋｐしく杖、次
の化学構造式で鉄わされる３、７，１１，１５−テトラメチル−２，
４゜６．１０．１４−ヘキサデカベンクエン酸またはそ
の塩を有効取分とする制癌効果増強剤に関する。

新規々制癌剤の開発か世界的に１すます困難となってい
る癌化学療法の現状において、既存制筋削の効果増強を
試みることＦｉ極めて重責な課題である。

そこで本発ＲＡ名等位、ａｕ舶剤の効果増強剤について
長年Ｋｂたって鋭意研究を重ねてきたｔξ上記の＃１造
式を有する３、７，１１．１５−テトラメチル−２，４
，６’、１０．１４−ヘキサデカペンタエン識またはそ
の塩（１）が、意外にも著しくｌ１ｉｌい制癌効果増強
効果を鳴することを見い出し、本発明を完成した０本発明化合物（厘）は、本出動人によシ、抗油剤、角化
を伴う皮膚疾患治療剤として有効であることが見い出さ
れ、すでに峙軒出ＩＩ′Ｉを完了し工いる〔ｌ持紬船５
５−４４５５８（特開昭５６−１４０９４ｄ）、％願昭
５５−１０４４２０（％開開５７−３ｔ６ｔｓ））化合
物である。

その後、本出願人は、この化合物について東に畦細に薬
効について検討した結果、驚くべきことｔ（制癌効果増
強作用を肩し、他の既知制癌剤との併用により、側筋効
果を著しく増強することを見い出した。

制癌剤としては、将来開発されるものも廿めていかなる
ものでもよいが、現在市販さ）し、臨床的に使用されて
いるもので＃ｆましい結果を与えるものをあげれは、例
えはフルオロウラシル（５−ＦＵ）、エイトマイシンＣ
（ＭＭＣ）、塩酸ドキソルビシン（ＡＤＭ）、ｍ酸プレ
オマイシ／（ＢＬＭ）、シタ２ビン（Ａｒａ　−Ｃ）、
ａｍベグロマイシン（ＰＥＰ）、塩９！ニムスチン（Ａ
ＣＮＵ）、カルボコン（ＣＱ）、シスクラチン（ＣＤＤ
Ｐ）、チオテバ（Ｔｈ１ｏ　’ｒｇｐＡ）、ａｍビンク
リスチン（ＶＣＲ）、メトトレキサ−）（ＭＴＸ）、シ
クロホスファミド（ＯＰＭ）など？Ｃ−あげることがで
きる。

本発明化合物（１）は、次の化学得造式で表わされる３
、７．０．１５−テトラメチル−２，４゜（Ｓ、１０．
１４−ヘキサデカペンタエン酸′またはその塩であるか
、地としては例えばナトリウム塩、カリウム塩などをめ
げることがてきる。

本発明化合物（Ｉｎ上述の如く本化合物自身制癌効果を
も山する力・、そのメカニズム＃１必ずしも明らかでは
ないが、他の制癌剤と併用することにより、本発明化合
物（りと他の制癌剤と併用することｌ′ＣよシルｉＪ癌
効果において著しい相乗効果を弔するものである。

更に、本発明化合物は、制緬削、制隔効呆増強剤として
は構造的に全く新しいタイプのものでめル、しかも極め
て毒性が低く安全性の高い薬物であるので臨床±極めて
価値の高いものである。

次に、本発明化合物の製造方法について参考！でに示す
。

方法人イ）一般式ＩＩＩで表わ妊れる化合物と一般式（Ｉｔｘ　　−ｃＨ２−Ｃｏ２Ｒ，（１１０式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１は低級アルキル基を示
す。〕で表わ焙れる化合物から導かれるウイテツヒ試薬
を反応さセて一般式（町〔式中、Ｒ４は前記の意味を示
す。〕で拾わ建れる化合物な得：口）一般式（酌の化合物を塩晶の存在下に加水分解して
一般式（１）の化合物ｔ−得ることかできる。

上記イ）の工程の一般式（１）の化合物から導かれるウ
イテツヒ試薬としては、一般式（１）の化合物ＩＣ）リ
フェニルホスフィン、フェニルジアルコキシホスフィン
、トリアルキルホスファイトなどを反応させて得られる
燐化合物があけられる。この試薬のび４製およびこの試
薬を用いたウイテツヒ反応は常法、例えは、ワットワー
ス（ｗａａｗｏｒｔｈ　）　吟の方法〔ジャーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ンサイアテイ（Ｊ。

Ａ（Ｃｈｅｗ、Ｂｏａ、）　第８５巻１７５３Ｊ（１９
６ｔ））、グリーンワールド（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ　）
等の方法〔ジャーナル・オブ・ジ・オーカニツク・ケミ
ストリ　　−　　（Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ−）　　第
　２　８　巻　１１２８ｊ（（１９６５））ホーナー（
Ｈｏｒｎｅｒ　）　　等の方法〔ベリヒテ（Ｂｅｒ　）
　詑９５巻５８１ｊａ（１９１＋２））などによシ行な
うことができる。

また、上記口）の工程において、加水分解は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどカルボン酸エステルの加水
分解に通常用いられる塩ツメを用いて行なうことができ
る。

方法Ｂイ）　−綜゛式ｔｙ＋で表わされる化合物と一般式（ＶＩＪ〔式中、Ｘは）−ロゲン原子、Ｒ４は低級アルキル基を
示す。〕で表わされる化合物から導か！しるウイテツヒ
試薬を反応６せ【一般式（■）の化合物を得；口）一般式（Ｐ／）の化合物を地蒸の存在下に加水分解
して一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

上記イ）、Ｏ）の工程は方法人と同様に行なうことがで
きるＯ方法Ｃイ）一般式ｔ＋ＫＪ〔式中、ｙｌｄ低級アルキル基′ｉたはアリル基を示す
。〕で旅わされる化合物と一般式（Ｍｌの化合物を反応
させて一般式（ロ）〔式中、Ｒ，、Ｙｔｉ前記の意味を示す。〕で衣わネれ
る化合物を得；口）一般式（冑の化合物を１１７Ａ基の存在下に脱スル
フィン市および〃１１水分解して一般式（置）の化合物
を得ることができる。

上記イ）の工松＃′ｉｔＭ基存在下で行なう。９を基と
しては、ｎ−プチルリグーウム、クエニルリナウムなど
かりけられる。反応電媒としては、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル、１．２−ジメトキシエタンなどが
用いられる。反応は通猟′Ｍ温以下で行なわれる。

上記一般式ｉｌ＋、＋ＩＶＩ、ＩＭ＋、（■、（ｍにお
ける置換基の具体トリとしては、ｘＶｉ塩素、臭素、ヨ
ウ素などのハロゲン原子；Ｒ４はメチル基、エチル基、
プロピル基などの低級アルキル基；Ｙはメチル基、エチ
／Ｉ−基、プロピル基などの低級アルキル基″またはフ
ェニル基、Ｐ−）リール基などの了り−ル基があげられ
る。

次に本発明の効果を史に畦しく説明するため。

本発明化合物の薬埋夾験の結果を夾し例により示す。

実験例１ ■細胞：ヒト子宮頚癌由来上皮性細胞株ＨｅＬａ５５細
胞 ■培ＩＩ：細胞は、Ｅａｇｌｅ’ｓ　ＭｉｎｉＩ！ｌｕ
ｍ　ＩＥＢｓｅｎｔｉａｌＭｅｄｉｕｍ　　に１０％と
なるように牛脂仔血清を加えたものを培養液としｔｊ７
ｃで炭酸ガス！／８ルを５％に３１１４節した炭酸カス
培養器内で培質した。

■薬物二本発明化合物は、ジメチルスルホキシド（［８
０）に溶解して培蓋液に亀加（ＤＭＳＯ最終ｆＩ４里０
．１％）した。また既知制癌剤としては、下記表１に示
す臨床に用いられている注射剤を使用し、培養液に加え
た。

表　１ ■実験方法：上述のヒト子冨頚鰭由来上皮性細胞株Ｈｓ
Ｌａ８５　ｍｌ胞を１５０細胞ずつ直径６０簡の７ラス
チツクシヤーレに植え込み４時１１１１抜に最終麟度０
．１０　．１０　　および５４２Ｘ　１０−５モル（Ｍ
）の本発明化合物と各制筋剤の各種ｍｇｔを同時に添加
し、７日間培養した。培養後細胞をメタノール固定、ギ
ムザ染色抜、笑体ｇ微鏡下で２０個以上の細胞よシなる
集落の数を算定した。対照群の集落数に対する各処理群
の集Ｗ！ｒ数の百分率を５０％に減少甥ゼる制陥剤の嬢
良（ｎ、Ｆ／　ｍｌ　）を求めこれを工Ｃ５ｏ　　とし
た。

たｙし、ｃｐＭＫついては、細胞をあらかじめ本発明化
合物の存在下て３日間培養した仮、ラット肝の８９分画
に補ｒ＃素などを加えた８　９　ｍ１χの存在下で添加
し上述と同様にｘＣｓｏ　　を求めた。

結果を表２に示す。

飽２における数値は使用した各々の制癌剤のＩＣ５ｏ　
　を示す。（）内の数値は、本発明化合物がＯＭの際の
ＩＣ５ｏ　　に対する１０Ｍ、ＩＯＭおよび５．２　Ｘ
　１０””　Ｍの際の各々のＩＣ５ｏ　　の比を示す。

すなわち、この値ｔま、各制癌剤の殺細胞効果の本発明
化合物によるｔ１？Ｊ強度を示す０各制帰削の欄におい
て１）として示した上段の数値は本発明化合物及び各々
の制癌剤の濃度ＯＫ対する制癌剤のＩＣ５ｏ　　の値を
示す。

また各制癌剤の欄において２）として示し次下段の数値
は、各々の制癌剤Ｉｓａ′０と、本発明化合物の各々の
一度の組み合わせに対する制癌剤のｘＣｓｏ　　の値を
示す。畳印は、上述の殺細胞効果の増強度が１．５０以
上である場合を示す。

表２の数値より、本発明化合物は、制癌剤の殺細胞効果
を相乗的に増強することが明らかであル、特に、その効
果社、５ＦＵ、ＭＭＣ！。

ＰＥＰ、Ｂｌ、Ｍ、ＣＱ、ＯＰＭなどで著しい。

実験例２毒性試験ｒｃＲ系マウス（雌）各＃６匹に本発明化合物である５
、７，１１．１５−テトラメチル−２，，１，６゜１０
．１４−ヘキサデカペンクエン酸を４０＃ｌＦ／に１７
日、２００’９／ｋｌ／日、４００ｍ９７ｋｌ１日それ
ぞれ１４日間連続経口投与し、体重変化、死亡、その他
を観察した。

死亡例はなく、オた体重減少、チアノーゼなどの副作用
は観察されなかった。

上述の実験例１および実験例２よシ、本発明化合物ｈ、
著しく強力な制癌効果増強作用を糞し、制癌剤と併用す
ることにより、その制癌効果を著しく増強することが判
明した。更に、毒性試験から本発明化合物は極めて安全
性の高い薬物であり、制癌剤は疾患の性質上、長期間連
用を余儀なくされるので、この、ｔ＃でも本発明の価値
は極めて高い。

本発明化合物を、制癌効果増強剤として、他の制癌剤と
併用して使用する場合は、あらかじめ本発明化合物と、
制癌剤を、合剤として例えば注射剤、散剤、細粒剤、＠
削、力１セル剤などに製剤化したものを投与してもよい
し、使用する際に制愉剤と同時に服用せしめてもよい。

制層削としては、現在るるもの、および将来ｒＡ発され
るものを含めて非常に広範凸なものについて可能である
が１代表的なものをあげれは、ピンクリンステン、ビン
ブラスチン、とンデシン、ＶＰ１６などのビンカアルカ
ロイド系薬剤、塩融ドキソルビン（アドリアマイシン）
、夕“ウノマイシンなどのアドリアマイシン系化合物、
５−ＦＩＪ系化合物、ｉイトマイシンＣ，塩酸プレオマ
イシン、シタビラン、硫酸ペプロマイシン、墳酸ニムス
チン、カルボコン、シスプラチン、チオテパなどが好結
果を与える。

本発明化合物を制癌効果増強剤として用いる場合、制癌
剤のｉ力１．船の種類、患者の病状のね度などによシ異
なり、特に制限があるわけではないが、通常成人１日め
たシ、１０〜２，０００〜程度、好ましくは５〜ｓｏｏ
１ｍｌ程度を経口ないし非経口的に投与する。投与剤型
としては、例えば注射剤、散剤、細粒剤、鞘粒剤、錠剤
、カプセル削などがあけられるが、製剤化の際は通常の
製剤担体を用い、常法によプ製造するこ、とができる。

すなわち、経口用固形製剤を一製する場合は主薬ｉｃ賦
形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、渭沢削、着色
剤、矯味矯臭剤を加えた後、常法によシ錠剤、被償錠剤
、顆粒剤、散剤、カプセル削尋とする。

賦形薬としては例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては向エバ、ポリビニルアルコール
、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセル
胃−ス、アラビアゴム、トラガント、セラチン、シェラ
ツク、ヒドロキシグロビルセル四−ス、ヒドロキシグロ
ビルスターチ、ポリビニルピロリドン、白糖、ソルビッ
トなどが、崩壊剤として社例えば、デンプン、寒天、七
うチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、次酸水累
ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ベク
チン等が、滑沢剤としては例えは、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬
化４１１１物油等が、着色削としては医薬品に１加する
ことがに１−可場れているものか、矯味矯臭剤としては
、ココア末、ハツカ脳、芳香散、ハツカ油、電脳、桂皮
末等が月」いられる。

これらの錠剤、顆粒削には糖衣、ゼラチン衣、その他必
要によシ適宜コーティングすることはもちろんさしつか
えない。

また経口用液状製剤を調製する場合には、生薬に必要に
よシ矯ＩＬｋ矯臭剤、緩衡剤、安定化削尋を加えて、常
法によシシロップ剤など処することができる。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要により−Ｉ藺整
削、緩衡剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化
剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静
脈内用注射剤とする。

懸濁化剤としては、例えはメチルセルロース、ポリンル
ペート８０．ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴ
ム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等
が、溶解補助剤として峰、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノラウレート。

マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステル等か、安
定化剤としては例えは、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸
ナトリウム、エーテル等が、保存剤としては、バラオキ
シ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸エチル、ソルビ
ン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等ヲ
アげることができる。

参考のために製造例を示す。

製造例１５．７，１１．１５−テトラメチル−２，４，＋５．１
０．１４−ヘキサデカペンタエン酸の製造。

５５％ナトリウムハイドライド（油性）５．ＯＩとｎ−
ヘキサン６０１ｄのＳ濁液にトリエチルホスホノアセテ
−）　２　Ｂ−６１を加えた。この溶液を加熱還流し、
攪拌下に６，１ｏ、１４−　）　＋）メチルベンタデカ
ー３．５，９．１３−ナト２エンー２−オン２０Ｊ’を
部下した。３０分後、反応液を氷水２００ｔｎｌに注０
゛、ヘキサン５００　ＲＥを加えて抽出した。ｎ−ヘキ
ザン層をメタノール−水（２：１）？ＪＡ合液１００Ｉ
ｕで２回洗浄シタ後、濃縮した。−細物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、５，７．＋１，１５
−テトラメチル−２，４，６，１０，１４−ヘキサデカ
ペンタエン酸エチルエステル１８＃ｔ−イ；すた。

水酸化カリウム３．９ｇをインツロビルアルコ−Ａ　ｓ
　ｏ　ｍｔＫ浴Ｗ＃Ｌ、これに上１ｔｊの５．７，１１
，１５−テトラメチル−２，４，６，１０，１４−ヘキ
サデカペンクエン酸エチルエステル１ｏ　ｌ　１加、ｔ
、５０Ｃで１時間攪拌した。反応敲を氷水に注ぎ、塩酸
にて油性とした後、エチルエーテル１００μで抽出した
。エーテル）Ｈを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して油状物質９．Ｏ１を得た。これをｎ−ヘキ
サン５ｏｒｔｔに溶解し、−２０Ｃにて結晶化して、３
，７，１１．１５−テトラメチル−２，４，Ｓ、１０．
１４−ヘキサデカペンタエン酸４．０ｇを淡黄色針状結
晶として得た。

融点：　７　Ｂ、４　Ｃ質量スペクトル（１１１／６）　：　３０２　（Ｍ　）
赤外線吸収スペクトル（メ’、ＫＢｒ打錠）：３４５０
．２９００．１６８０．　１５９５ＮＭＢスペクトＡ、
　（ａ　、　ＣＤＣ／３）　：　１，６１（６Ｈ、ａ　
）　、　１．６８　（５Ｈ、ｓ　）　、　ｔ８６（５）
１．ｓ）、１．９２〜２．２４　（８Ｈ，ｂ）。

２ｊ　５　（５Ｈ、ｓ　）　、　５．１０　（２Ｈ、ｂ
　）。

５．７６　（Ｉ　Ｈ、ｂａ）　、　５．９８　（Ｉ　Ｈ
、（１。

Ｊ＝１１ｂ）、６．２０（ｌ）ｌ、ｄ、Ｊ＝ｔ５Ｈｚ）
、６．９０（１Ｍ、ｄｄ、Ｊ＝１１１ｇ。

Claims

【特許請求の範囲】１　次の化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３，７，１１，１５−テトラメチル−２，
４，６，１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸またはそ
の塩を有効成分とする制癌効果増強剤。２　（Ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされ３，７，１１，１５−テトラメチル−２，４
，６、１０，１４−ヘキサデカペンタエン酸またはその
塩および（Ｂ）制癌剤を配合した医業組成物。