JPS6119627B2 - - Google Patents
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- JPS6119627B2 JPS6119627B2 JP21552983A JP21552983A JPS6119627B2 JP S6119627 B2 JPS6119627 B2 JP S6119627B2 JP 21552983 A JP21552983 A JP 21552983A JP 21552983 A JP21552983 A JP 21552983A JP S6119627 B2 JPS6119627 B2 JP S6119627B2
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- amino
- methylpyrimidine
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Description
本発明はビタミンB1その他の医薬の原料とな
る４−アミノ−２−メチルピリミジンを安価な原
料を用い、１反応工程により収率よく製造する方
法に関するものである。 ４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法
としてはこれまでに、シアノ酢酸エステルから導
いた２−エトキシカルボニミドイル酢酸エステル
か又はギ酸エステルと酢酸エステルから導いた２
−ホルミル酢酸エステルのいずれかと、アセトニ
トリルから導いたアセトアミジンとを反応させて
４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチルピリミ
ジンとなし、臭素化、還元を経て目的の４−アミ
ノ−２−メチルピリミジンに至るものや、２，６
−ジブロモピリジンを液体アンモニア中カリウム
アミドと処理するものなどが知られているが、前
者では反応工程が繁雑なうえに通算収率が非常に
低くなる欠点があり、また後者では原料が高価な
うえに収率が低い欠点がある。 本発明者らは上記のような欠点のない４−アミ
ノ−２−メチルピリミジンの製造方法を見出すた
め鋭意研究を重ね結果、1000Kg／cm2以上の高圧の
下では、安価な基礎化学品であるアセトニトリル
とアンモニア、及び同じく安価に得られるギ酸、
ギ酸エステル及びオルトギ酸エステルの中から選
ばれる少なくとも１種とが反応して一気に目的の
４−アミノ−２−メチルピリミジンがかなりよい
収率で生成することを見出し、この知見に基いて
本発明をなすに至つた。 本発明はギ酸、ギ酸エステル及びオルトギ酸エ
ステルの中から選ばれる化合物の１種、あるいは
それらのうちの複数のものの混合物とアセトニト
リルとアンモニアとを反応させることを特徴とす
る４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法
であつて、これらの反応は1000mg／cm2以上の圧力
の下で加熱してはじめて進行する。すなわち、常
圧においてはいずれの反応も全く進行せず、1000
Kg／cm2に加圧するとわずかに進行が認められる。
経済的な反応速度は2000Kg／cm2以上に加圧するこ
とによつて達成される。圧力の上限は特に存在し
ない。圧力が高いほど反応速度は増す傾向にある
が、2000〜12000Kg／cm2の圧力範囲が技術的にも
また経済的にも適当である。高圧力の発生手段と
しては、原料混合物あるいは原料混合物を内容積
が外圧に応じて変化し得るようなカプセルに封入
したものを耐圧反応容器に充てんした後にガス又
は液状の高圧媒体を導入して直接又は可動隔壁を
介して加圧する方法、原料混合液を高圧ポンプに
よつて圧入する方法、原料液を低い温度で耐圧容
器に密封した後に液の熱膨脹によつて高圧を発生
するなどの種々の方法がある。反応温度は50℃以
下では極端に反応が遅く、200℃以上では目的の
４−アミノ−２−メチルピリミジンの変質が起る
ので80〜200℃の温度範囲が適当である。反応時
間については圧力、温度、触媒量等に左右される
が、通常５〜100時間で十分である。これらの反
応は低級アルコール、特にメタノールによつて促
進されるので、通常数モル％から等モルのメタノ
ールを触媒として添加する。メタノールはまた反
応溶媒の目的を兼ねて多量に使用することもあ
る。本反応においては反応に不活性な溶媒の使用
は自由である。 本反応においてギ酸は式(1)に従つて反応するも
の 推定されるのでギ酸１モルに対し４モル前後のア
セトニトリルと１モル前後のアンモニアとを使用
すればよいが、厳密な最適モル数は反応条件毎に
実験的に決定される。なおギ酸は含水量の低いも
のが望ましい。本反応に用いられるギ酸エステル
はギ酸メチル、ギ酸エチル等の通常の低級アルコ
ールのエステルでよい。次の式(2)で反応するもの
と推定されるので、１モルの ギ酸エステルに対し３モル前後のアセトニトリル
と１モル前後のアンモニアとが使用される。オル
トギ酸エステルにはメチル、エチル等のアルキル
エステルが使用され反応式は次の式(3)のように推
定される。 したがつてオルトギ酸エステルに対し２倍モル
前後のアセトニトリルと１倍モル前後のアンモニ
アとが使用される。 これらの反応の結果得られた生成物中の４−ア
ミノ−２−メチルピリミジンの含量は高速液体ク
ロマトグラフイー及びガスクロマトグラフイーに
より決定した。また生成物を再結晶により精製し
たものは融点207.8℃を示し、文献記載の値203〜
206℃に一致し、元素分析の結果及び赤外、
NMR、MS各スペクトルも４−アミノ−２−メチ
ルピリミジンであることを示した。 本発明の結果４−アミノ−２−メチルピリミジ
ンがわずか１反応工程により従来よりも遥かに安
価に供給されることになるので、このものを原料
とする新な各種の合成ルートを開発することが可
能である。例えばこのものは容易に４−アミノ−
５−ハロゲノ−２−メチルピリミジンを経て４−
アミノ−５−シアノ−２−メチルピリミジンに至
りさらにビタミンB1に導くことができる。この
ルートはビタミンB1の生産費の低減についての
一つの手段となり得るのであろう。 つぎに実施例によつて本発明をさらに詳細に説
明する。各実施例中に示す部は重量部を表す。収
率を示す％は既に本発明で述べた推定反応式(1)〜
(3)に基く理論収率であつて、各式の第一項に示さ
れた原料化合物当りのものである。なお、各実施
例で示す収率は必ずしも最適反応条件による最高
収率を意味するものではない。 実施例 １ ギ酸メチル１部、アセトニトリル2.05部、アン
モニア0.31部及びメタノール1.07部（モル比１：
３：1.1：２）をフツ素系プラスチツク（アフロ
ン）製カプセルに溶封したものを耐圧反応容器に
充てんし、その容器にエチレングリコール・水等
量からなる圧媒体を所定の圧力に達するまで圧入
した。つぎに容器を外熱して内温を140℃に昇温
し、以後同温度に20時間保持した。この間に圧媒
体の一部を抜き出したり圧入したりして容器内の
圧力を所定の一定圧に保つた。20時間が経果した
ところで容器を冷却し、圧力を除いてからカプセ
ルを取り出し、その内容物を高速液体クロマトグ
ラフイー及びガスクロマトグラフイーによつて分
析した。各所定の反応圧力における目的の４−ア
ミノ−２−メチルピリミジンの収率は次表に示す
通りであつた。
る４−アミノ−２−メチルピリミジンを安価な原
料を用い、１反応工程により収率よく製造する方
法に関するものである。 ４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法
としてはこれまでに、シアノ酢酸エステルから導
いた２−エトキシカルボニミドイル酢酸エステル
か又はギ酸エステルと酢酸エステルから導いた２
−ホルミル酢酸エステルのいずれかと、アセトニ
トリルから導いたアセトアミジンとを反応させて
４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチルピリミ
ジンとなし、臭素化、還元を経て目的の４−アミ
ノ−２−メチルピリミジンに至るものや、２，６
−ジブロモピリジンを液体アンモニア中カリウム
アミドと処理するものなどが知られているが、前
者では反応工程が繁雑なうえに通算収率が非常に
低くなる欠点があり、また後者では原料が高価な
うえに収率が低い欠点がある。 本発明者らは上記のような欠点のない４−アミ
ノ−２−メチルピリミジンの製造方法を見出すた
め鋭意研究を重ね結果、1000Kg／cm2以上の高圧の
下では、安価な基礎化学品であるアセトニトリル
とアンモニア、及び同じく安価に得られるギ酸、
ギ酸エステル及びオルトギ酸エステルの中から選
ばれる少なくとも１種とが反応して一気に目的の
４−アミノ−２−メチルピリミジンがかなりよい
収率で生成することを見出し、この知見に基いて
本発明をなすに至つた。 本発明はギ酸、ギ酸エステル及びオルトギ酸エ
ステルの中から選ばれる化合物の１種、あるいは
それらのうちの複数のものの混合物とアセトニト
リルとアンモニアとを反応させることを特徴とす
る４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法
であつて、これらの反応は1000mg／cm2以上の圧力
の下で加熱してはじめて進行する。すなわち、常
圧においてはいずれの反応も全く進行せず、1000
Kg／cm2に加圧するとわずかに進行が認められる。
経済的な反応速度は2000Kg／cm2以上に加圧するこ
とによつて達成される。圧力の上限は特に存在し
ない。圧力が高いほど反応速度は増す傾向にある
が、2000〜12000Kg／cm2の圧力範囲が技術的にも
また経済的にも適当である。高圧力の発生手段と
しては、原料混合物あるいは原料混合物を内容積
が外圧に応じて変化し得るようなカプセルに封入
したものを耐圧反応容器に充てんした後にガス又
は液状の高圧媒体を導入して直接又は可動隔壁を
介して加圧する方法、原料混合液を高圧ポンプに
よつて圧入する方法、原料液を低い温度で耐圧容
器に密封した後に液の熱膨脹によつて高圧を発生
するなどの種々の方法がある。反応温度は50℃以
下では極端に反応が遅く、200℃以上では目的の
４−アミノ−２−メチルピリミジンの変質が起る
ので80〜200℃の温度範囲が適当である。反応時
間については圧力、温度、触媒量等に左右される
が、通常５〜100時間で十分である。これらの反
応は低級アルコール、特にメタノールによつて促
進されるので、通常数モル％から等モルのメタノ
ールを触媒として添加する。メタノールはまた反
応溶媒の目的を兼ねて多量に使用することもあ
る。本反応においては反応に不活性な溶媒の使用
は自由である。 本反応においてギ酸は式(1)に従つて反応するも
の 推定されるのでギ酸１モルに対し４モル前後のア
セトニトリルと１モル前後のアンモニアとを使用
すればよいが、厳密な最適モル数は反応条件毎に
実験的に決定される。なおギ酸は含水量の低いも
のが望ましい。本反応に用いられるギ酸エステル
はギ酸メチル、ギ酸エチル等の通常の低級アルコ
ールのエステルでよい。次の式(2)で反応するもの
と推定されるので、１モルの ギ酸エステルに対し３モル前後のアセトニトリル
と１モル前後のアンモニアとが使用される。オル
トギ酸エステルにはメチル、エチル等のアルキル
エステルが使用され反応式は次の式(3)のように推
定される。 したがつてオルトギ酸エステルに対し２倍モル
前後のアセトニトリルと１倍モル前後のアンモニ
アとが使用される。 これらの反応の結果得られた生成物中の４−ア
ミノ−２−メチルピリミジンの含量は高速液体ク
ロマトグラフイー及びガスクロマトグラフイーに
より決定した。また生成物を再結晶により精製し
たものは融点207.8℃を示し、文献記載の値203〜
206℃に一致し、元素分析の結果及び赤外、
NMR、MS各スペクトルも４−アミノ−２−メチ
ルピリミジンであることを示した。 本発明の結果４−アミノ−２−メチルピリミジ
ンがわずか１反応工程により従来よりも遥かに安
価に供給されることになるので、このものを原料
とする新な各種の合成ルートを開発することが可
能である。例えばこのものは容易に４−アミノ−
５−ハロゲノ−２−メチルピリミジンを経て４−
アミノ−５−シアノ−２−メチルピリミジンに至
りさらにビタミンB1に導くことができる。この
ルートはビタミンB1の生産費の低減についての
一つの手段となり得るのであろう。 つぎに実施例によつて本発明をさらに詳細に説
明する。各実施例中に示す部は重量部を表す。収
率を示す％は既に本発明で述べた推定反応式(1)〜
(3)に基く理論収率であつて、各式の第一項に示さ
れた原料化合物当りのものである。なお、各実施
例で示す収率は必ずしも最適反応条件による最高
収率を意味するものではない。 実施例 １ ギ酸メチル１部、アセトニトリル2.05部、アン
モニア0.31部及びメタノール1.07部（モル比１：
３：1.1：２）をフツ素系プラスチツク（アフロ
ン）製カプセルに溶封したものを耐圧反応容器に
充てんし、その容器にエチレングリコール・水等
量からなる圧媒体を所定の圧力に達するまで圧入
した。つぎに容器を外熱して内温を140℃に昇温
し、以後同温度に20時間保持した。この間に圧媒
体の一部を抜き出したり圧入したりして容器内の
圧力を所定の一定圧に保つた。20時間が経果した
ところで容器を冷却し、圧力を除いてからカプセ
ルを取り出し、その内容物を高速液体クロマトグ
ラフイー及びガスクロマトグラフイーによつて分
析した。各所定の反応圧力における目的の４−ア
ミノ−２−メチルピリミジンの収率は次表に示す
通りであつた。
【表】
実施例 ２
ギ酸エチル１部、アセトニトリル1.66部、アン
モニア0.24部、メタノール0.75部（モル比１：
３：1.05：1.74）をポリエチレン製カプセルに封
入し、実施例１と同様にして100℃、12600Kg／cm2
に63時間保つた結果４−アミノ−２−メチルピリ
ミジンの収率は40.1％であつた。 実施例 ３ 98％ギ酸１部、アセトニトリル4.37部、アンモ
ニア0.55部及びメタノール2.73部（モル比１：
５：1.5：４）を実施例２と同様にして120℃、
10000Kg／cm2に100時間保持した結果、４−アミノ
−２−メチルピリミジンの収率は6.8％であつ
た。 実施例 ４ オルトギ酸メチル１部、アセトニトリル0.77
部、アンモニア0.18部及びメタノール0.60部（モ
ル比１：２：1.1：２）を実施例２と同様にして
140℃、10200Kg／cm2に20時間保持した結果、４−
アミノ−２−メチルピリミジンの収率は8.0％で
あつた。
モニア0.24部、メタノール0.75部（モル比１：
３：1.05：1.74）をポリエチレン製カプセルに封
入し、実施例１と同様にして100℃、12600Kg／cm2
に63時間保つた結果４−アミノ−２−メチルピリ
ミジンの収率は40.1％であつた。 実施例 ３ 98％ギ酸１部、アセトニトリル4.37部、アンモ
ニア0.55部及びメタノール2.73部（モル比１：
５：1.5：４）を実施例２と同様にして120℃、
10000Kg／cm2に100時間保持した結果、４−アミノ
−２−メチルピリミジンの収率は6.8％であつ
た。 実施例 ４ オルトギ酸メチル１部、アセトニトリル0.77
部、アンモニア0.18部及びメタノール0.60部（モ
ル比１：２：1.1：２）を実施例２と同様にして
140℃、10200Kg／cm2に20時間保持した結果、４−
アミノ−２−メチルピリミジンの収率は8.0％で
あつた。
Claims (1)
- １ ギ酸、ギ酸エステル及びオルトギ酸エステル
の中から選ばれる化合物の少なくとも１種と、ア
セトニトリルと、アンモニアとを、反応圧力1000
Kg／cm2以上で反応させることを特徴とする４−ア
ミノ−２−メチルピリミジンの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21552983A JPS60109572A (ja) | 1983-11-16 | 1983-11-16 | ４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21552983A JPS60109572A (ja) | 1983-11-16 | 1983-11-16 | ４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60109572A JPS60109572A (ja) | 1985-06-15 |
| JPS6119627B2 true JPS6119627B2 (ja) | 1986-05-17 |
Family
ID=16673932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21552983A Granted JPS60109572A (ja) | 1983-11-16 | 1983-11-16 | ４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60109572A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006046691A1 (ja) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Ube Industries, Ltd. | ４－アミノピリミジン化合物の製造法 |
-
1983
- 1983-11-16 JP JP21552983A patent/JPS60109572A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60109572A (ja) | 1985-06-15 |
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