JPS6119626B2 - - Google Patents
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- JPS6119626B2 JPS6119626B2 JP21552883A JP21552883A JPS6119626B2 JP S6119626 B2 JPS6119626 B2 JP S6119626B2 JP 21552883 A JP21552883 A JP 21552883A JP 21552883 A JP21552883 A JP 21552883A JP S6119626 B2 JPS6119626 B2 JP S6119626B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- methylpyrimidine
- parts
- amino
- pressure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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Description
本発明はビタミンB1その他の医薬の原料とな
る４−アミノ−２−メチルピリミジンを安価な原
料を用い、１反応工程により収率よく製造する方
法に関するものである。 ４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法
でこれまでに知られているものとしては、シアノ
酢酸エステルから導いた２−エトキシカルボニミ
ドイル酢酸エステル又はギ酸エステルと酢酸エス
テルから導いた２−ホルミル酢酸エステルのいず
れかをアセトニトリルから導いたアセトアミジン
と反応させて４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−
メチルピリミジンとなし、臭素化、還元を経て目
的の４−アミノ−２−メチルピリミジンに至るも
のや、２，６−ジブロモピリジンを液体アンチニ
ア中カリウムアミドと処理するものなどがある
が、前者では反応工程が繁雑なうえに通算収率が
非常に低くなる欠点があり、また後者では原料が
高価なうえに収率が低い欠点を有している。 本発明者らは上記のような欠点のない４−アミ
ノ−２−メチルピリミジンの製造方法を見出すた
め鋭意研究を重ねた結果、1000Kg／cm2以上の高圧
の下では、安価な基礎化学品であるアセトニトリ
ルと同じく安価に得られるホルムアミド、ホルム
イミダート、ホルムアミジン及び１，３，５−ト
リアジンの中から選ばれる少なくとも１種とから
わずか１反応工程によつて、良好な収率で目的の
４−アミノ−２−メチルピリミジンを取得できる
ことを見出し、この知見に基いて本発明をなすに
至つた。 本発明はホルムアミド、ホルムイミダート、ホ
ルムアミジン及び１，３，５−トリアジンの中か
ら選ばれる化合物の１種、あるいはそれらのうち
の複数のものの混合物とアセトニトリルとを反応
させることを特徴とする４−アミノ−２−メチル
ピリミジンの製造方法であつて、これらの反応は
1000Kg／cm2以上の圧力の下で加熱してはじめて進
行する。すなわち、常圧においてはいずれの反応
も全く進行せず、1000Kg／cm2に加圧するとわずか
に進行が認められる。経済的な反応速度は2000
Kg／cm2以上に加圧することによつて達成される。
圧力の上限は特に存在しない。圧力が高いほど反
応速度は増大するが、2000Kg／cm2〜12000Kg／cm2
の圧力範囲が技術的にもまた経済的にも適当であ
る。高圧力の発生手段としては、原料混合物、あ
るいは原料混合物を内容積が外圧に応じて変化し
得るようなカプセルに封入したものを耐圧反応容
器に充てんした後にガス又は液状の高圧媒体を導
入して直接又は可動隔壁を介して加圧する方法、
原料混合液を高圧ポンプによつて圧入する方法、
原料液を低い温度で耐圧反応容器に密封したのち
に加熱して液の熱膨脹によつて高圧を発生させる
など種々の方法がある。反応温度については50℃
以下では極端に反応が遅く、200℃以上では目的
の４−アミノ−２−メチルピリミジンの変質が起
るので80〜200℃の温度範囲が適当である。反応
時間については圧力、温度、触媒量等に左右され
るが通常５〜100時間で十分である。これらの反
応は低級アルコール、特にメタノールによつて促
進され、またアンモニアを添加すると４−アミノ
−２−メチルピリミジンの収率が向上する。した
がつて通常数モル％から等モルのメタノール又は
アンモニアあるいは両者を触媒として同時に添加
する。またメタノールは反応溶媒の目的を兼ねて
多量に使用することもある。本反応においては反
応に不活性な溶媒の使用は自由である。 本反応においてホルムアミドは式(1)に従つて 反応するものと推定されるので、ホルムアミド１
モルに対し３モル前後のアセトニトリルを使用す
ればよいが厳密な最適モル数は反応条件毎に実験
的に決定される。本反応に使用されるホルムイミ
ダートは一般式HC（NH）ORで表されるもので
あつて、Ｒは通常低級アルキル基のものが知られ
ており、その種類は問わない。通常塩の形で供給
されるので使用に先立ちアルカリで中和して遊離
塩基とするかあるいは他の原料や溶媒と混合した
後に計算量のアルカリを加えて反応混合物中に遊
離塩基を発生させる。式(2)により反応するものと 推定されるので、ホルムイミダートに対し通常２
倍モル前後のアセトニトリルが使用される。ホル
ムアミジンは通常塩の形で供給されるので前述の
ホルムイミダートの場合と同様に中和して遊離塩
基にして使用する。式(3) で反応が進むと推定される。ホルムアミジンとア
セトニトリルのモル比は１：２を中心として前後
に多少変動する程度が普通である。１，３，５−
トリアジンは通常シアン化アルカリ又はホルムイ
ミダートを原料として製造される。反応は(4)式で
進むものと推定される。 したがつて１，３，５−トリアジンに対し約６
倍モルのアセトニトリルを使用する。 本発明の結果、４−アミノ−２−メチルピリミ
ジンがわずか１反応工程により従来よりも遥かに
安価に供給されることになるので、このものを原
料とする新な各種の合成ルートを開発することが
可能である。例えばこのものは容易に４−アミノ
−５−ハロゲノ−２−メチルピリミジンを経て、
ビタミンB1を製造する際の中間体である４−ア
ミノ−５−シアノ−２−メチルピリミジンに導く
ことができる。このことはビタミンB1の生産費
の低減に資するものと考えられる。 つぎに実施例によつて本発明をさらに詳細に説
明する。各実施例中に示す部は重量部を表す。収
率を示す％は既に本発明で述べた推定反応式(1)〜
(4)に基く理論収率であつて、各式の第一項に示さ
れた原料化合物当りのものである。なお各実施例
で示す収率は必ずしも最適反応条件による最高収
率を意味するものではない。 実施例 １ ホルムアミド１部、アセトニトリル2.73部、メ
タノール1.42部、アンモニア0.038部（モル比
１：３：２：0.1）をフツ素系プラスチツク（ア
フロン）製カプセルに溶封したものを耐圧反応容
器に充てんし、その容器にエチレングリコール・
水等量からなる圧媒体を所定の圧力に達するまで
圧入し、つぎに容器を外熱して内温を140℃に昇
温し、以後同温度に20時間保持した。この間に圧
媒体の一部の抜き出し及び圧入により容器内の圧
力を所定の一定圧力に保つた。20時間が経過した
ところで容器を冷却し、ついで圧力を除いてから
カプセルを取り出して開封し、内容物を高速液体
クロマトグラフイー及びガスクロマトグラフイー
によつて分析した。各所定の反応圧力における目
的の４−アミノ−２−メチルピリミジンの収率は
次表に示す通りであつた。
る４−アミノ−２−メチルピリミジンを安価な原
料を用い、１反応工程により収率よく製造する方
法に関するものである。 ４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法
でこれまでに知られているものとしては、シアノ
酢酸エステルから導いた２−エトキシカルボニミ
ドイル酢酸エステル又はギ酸エステルと酢酸エス
テルから導いた２−ホルミル酢酸エステルのいず
れかをアセトニトリルから導いたアセトアミジン
と反応させて４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−
メチルピリミジンとなし、臭素化、還元を経て目
的の４−アミノ−２−メチルピリミジンに至るも
のや、２，６−ジブロモピリジンを液体アンチニ
ア中カリウムアミドと処理するものなどがある
が、前者では反応工程が繁雑なうえに通算収率が
非常に低くなる欠点があり、また後者では原料が
高価なうえに収率が低い欠点を有している。 本発明者らは上記のような欠点のない４−アミ
ノ−２−メチルピリミジンの製造方法を見出すた
め鋭意研究を重ねた結果、1000Kg／cm2以上の高圧
の下では、安価な基礎化学品であるアセトニトリ
ルと同じく安価に得られるホルムアミド、ホルム
イミダート、ホルムアミジン及び１，３，５−ト
リアジンの中から選ばれる少なくとも１種とから
わずか１反応工程によつて、良好な収率で目的の
４−アミノ−２−メチルピリミジンを取得できる
ことを見出し、この知見に基いて本発明をなすに
至つた。 本発明はホルムアミド、ホルムイミダート、ホ
ルムアミジン及び１，３，５−トリアジンの中か
ら選ばれる化合物の１種、あるいはそれらのうち
の複数のものの混合物とアセトニトリルとを反応
させることを特徴とする４−アミノ−２−メチル
ピリミジンの製造方法であつて、これらの反応は
1000Kg／cm2以上の圧力の下で加熱してはじめて進
行する。すなわち、常圧においてはいずれの反応
も全く進行せず、1000Kg／cm2に加圧するとわずか
に進行が認められる。経済的な反応速度は2000
Kg／cm2以上に加圧することによつて達成される。
圧力の上限は特に存在しない。圧力が高いほど反
応速度は増大するが、2000Kg／cm2〜12000Kg／cm2
の圧力範囲が技術的にもまた経済的にも適当であ
る。高圧力の発生手段としては、原料混合物、あ
るいは原料混合物を内容積が外圧に応じて変化し
得るようなカプセルに封入したものを耐圧反応容
器に充てんした後にガス又は液状の高圧媒体を導
入して直接又は可動隔壁を介して加圧する方法、
原料混合液を高圧ポンプによつて圧入する方法、
原料液を低い温度で耐圧反応容器に密封したのち
に加熱して液の熱膨脹によつて高圧を発生させる
など種々の方法がある。反応温度については50℃
以下では極端に反応が遅く、200℃以上では目的
の４−アミノ−２−メチルピリミジンの変質が起
るので80〜200℃の温度範囲が適当である。反応
時間については圧力、温度、触媒量等に左右され
るが通常５〜100時間で十分である。これらの反
応は低級アルコール、特にメタノールによつて促
進され、またアンモニアを添加すると４−アミノ
−２−メチルピリミジンの収率が向上する。した
がつて通常数モル％から等モルのメタノール又は
アンモニアあるいは両者を触媒として同時に添加
する。またメタノールは反応溶媒の目的を兼ねて
多量に使用することもある。本反応においては反
応に不活性な溶媒の使用は自由である。 本反応においてホルムアミドは式(1)に従つて 反応するものと推定されるので、ホルムアミド１
モルに対し３モル前後のアセトニトリルを使用す
ればよいが厳密な最適モル数は反応条件毎に実験
的に決定される。本反応に使用されるホルムイミ
ダートは一般式HC（NH）ORで表されるもので
あつて、Ｒは通常低級アルキル基のものが知られ
ており、その種類は問わない。通常塩の形で供給
されるので使用に先立ちアルカリで中和して遊離
塩基とするかあるいは他の原料や溶媒と混合した
後に計算量のアルカリを加えて反応混合物中に遊
離塩基を発生させる。式(2)により反応するものと 推定されるので、ホルムイミダートに対し通常２
倍モル前後のアセトニトリルが使用される。ホル
ムアミジンは通常塩の形で供給されるので前述の
ホルムイミダートの場合と同様に中和して遊離塩
基にして使用する。式(3) で反応が進むと推定される。ホルムアミジンとア
セトニトリルのモル比は１：２を中心として前後
に多少変動する程度が普通である。１，３，５−
トリアジンは通常シアン化アルカリ又はホルムイ
ミダートを原料として製造される。反応は(4)式で
進むものと推定される。 したがつて１，３，５−トリアジンに対し約６
倍モルのアセトニトリルを使用する。 本発明の結果、４−アミノ−２−メチルピリミ
ジンがわずか１反応工程により従来よりも遥かに
安価に供給されることになるので、このものを原
料とする新な各種の合成ルートを開発することが
可能である。例えばこのものは容易に４−アミノ
−５−ハロゲノ−２−メチルピリミジンを経て、
ビタミンB1を製造する際の中間体である４−ア
ミノ−５−シアノ−２−メチルピリミジンに導く
ことができる。このことはビタミンB1の生産費
の低減に資するものと考えられる。 つぎに実施例によつて本発明をさらに詳細に説
明する。各実施例中に示す部は重量部を表す。収
率を示す％は既に本発明で述べた推定反応式(1)〜
(4)に基く理論収率であつて、各式の第一項に示さ
れた原料化合物当りのものである。なお各実施例
で示す収率は必ずしも最適反応条件による最高収
率を意味するものではない。 実施例 １ ホルムアミド１部、アセトニトリル2.73部、メ
タノール1.42部、アンモニア0.038部（モル比
１：３：２：0.1）をフツ素系プラスチツク（ア
フロン）製カプセルに溶封したものを耐圧反応容
器に充てんし、その容器にエチレングリコール・
水等量からなる圧媒体を所定の圧力に達するまで
圧入し、つぎに容器を外熱して内温を140℃に昇
温し、以後同温度に20時間保持した。この間に圧
媒体の一部の抜き出し及び圧入により容器内の圧
力を所定の一定圧力に保つた。20時間が経過した
ところで容器を冷却し、ついで圧力を除いてから
カプセルを取り出して開封し、内容物を高速液体
クロマトグラフイー及びガスクロマトグラフイー
によつて分析した。各所定の反応圧力における目
的の４−アミノ−２−メチルピリミジンの収率は
次表に示す通りであつた。
【表】
実施例 ２
ホルムアミド１部、アセトニトリル2.73部、メ
タノール0.71部、アンモニア0.019部（モル比
１：３：１：0.05）及びテトラヒドロフラン3.2
部の混合物を実施例１と同様の操作により12000
Kg／cm2において100℃で63時間反応させた結果４
−アミノ−２−メチルピリミジンの収率は50.5％
であつた。 実施例 ３ ホルムアミド１部、アセトニトリル2.73部、メ
タノール0.36部、アンモニア0.0095部（モル比
１：３：0.5：0.025）をポリエチレン製カプセル
に封入し、実施例１と同様にして80℃、12800〜
11600Kg／cm2に40時間保つたところ４−アミノ−
２−メチルピリミジンが34.3％の収率で生成し
た。 実施例 ４ ホルムアミド１部、アセトニトリル1.37部、メ
タノール0.53部及びアンモニア0.014部（モル比
１：1.5：0.75：0.038）の混合物を実施例１と同
様にして100℃、13000〜10400Kg／cm2に１週間保
つたところ４−アミノ−２−メチルピリミジンの
収率は28.9％であつた。ただしこの収率をアセト
ニトリル当りに換算すると57.6％である。反応生
成物より固形物をロ別し、それを１，４−ジオキ
サンで抽出すると0.57部の粗製品が得られた。そ
れをメタノールで再結晶を繰返した結果白色の４
−アミノ−２−メチルピリミジンの純品0.45部が
得られた。融点は207.8℃を示した。これまでに
知られた値は203〜206℃の範囲である。 C5H7N3としての元素分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 55.03 6.47 38.50 実験値 54.68 6.49 38.27 実施例 ５ エチルホルムイミダート塩酸塩１部、アセトニ
トリル0.75部及びメタノール0.073部（モル比
１：２：0.25）をポリエチレン製カプセルに量り
取り、スラリー状にかきまぜながら2.9モル／
のナトリウムエチラートエタノール溶液をチモー
ルフタレインを指示薬として中和するまで滴下
し、カプセルを溶封する。これを実施例１と同様
の操作により、実施例２と同一条件で反応させた
結果４−アミノ−２−メチルピリミジンの収率は
44.5％であつた。 実施例 ６ ホルムアミジン塩酸塩１部、アセトニトリル
1.02部（モル比１：２）の混合スラリーをナトリ
ウムエチラートで中和したものを実施例５と同様
に処理したところ４−アミノ−２−メチルピリミ
ジンが37.7％の収率で生成した。 実施例 ７ １，３，５−トリアジン１部、アセトニトリル
3.04部、メタノール1.18部、アンモニア0.032部
（モル比１：６：３：0.5）にテトラヒドロフラン
5.34部を加え、ポリエチレン製カプセルに封入
し、実施例２と同様の条件で反応させた結果４−
アミノ−２−メチルピリミジンの収率は20.9％で
あつた。
タノール0.71部、アンモニア0.019部（モル比
１：３：１：0.05）及びテトラヒドロフラン3.2
部の混合物を実施例１と同様の操作により12000
Kg／cm2において100℃で63時間反応させた結果４
−アミノ−２−メチルピリミジンの収率は50.5％
であつた。 実施例 ３ ホルムアミド１部、アセトニトリル2.73部、メ
タノール0.36部、アンモニア0.0095部（モル比
１：３：0.5：0.025）をポリエチレン製カプセル
に封入し、実施例１と同様にして80℃、12800〜
11600Kg／cm2に40時間保つたところ４−アミノ−
２−メチルピリミジンが34.3％の収率で生成し
た。 実施例 ４ ホルムアミド１部、アセトニトリル1.37部、メ
タノール0.53部及びアンモニア0.014部（モル比
１：1.5：0.75：0.038）の混合物を実施例１と同
様にして100℃、13000〜10400Kg／cm2に１週間保
つたところ４−アミノ−２−メチルピリミジンの
収率は28.9％であつた。ただしこの収率をアセト
ニトリル当りに換算すると57.6％である。反応生
成物より固形物をロ別し、それを１，４−ジオキ
サンで抽出すると0.57部の粗製品が得られた。そ
れをメタノールで再結晶を繰返した結果白色の４
−アミノ−２−メチルピリミジンの純品0.45部が
得られた。融点は207.8℃を示した。これまでに
知られた値は203〜206℃の範囲である。 C5H7N3としての元素分析値 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 55.03 6.47 38.50 実験値 54.68 6.49 38.27 実施例 ５ エチルホルムイミダート塩酸塩１部、アセトニ
トリル0.75部及びメタノール0.073部（モル比
１：２：0.25）をポリエチレン製カプセルに量り
取り、スラリー状にかきまぜながら2.9モル／
のナトリウムエチラートエタノール溶液をチモー
ルフタレインを指示薬として中和するまで滴下
し、カプセルを溶封する。これを実施例１と同様
の操作により、実施例２と同一条件で反応させた
結果４−アミノ−２−メチルピリミジンの収率は
44.5％であつた。 実施例 ６ ホルムアミジン塩酸塩１部、アセトニトリル
1.02部（モル比１：２）の混合スラリーをナトリ
ウムエチラートで中和したものを実施例５と同様
に処理したところ４−アミノ−２−メチルピリミ
ジンが37.7％の収率で生成した。 実施例 ７ １，３，５−トリアジン１部、アセトニトリル
3.04部、メタノール1.18部、アンモニア0.032部
（モル比１：６：３：0.5）にテトラヒドロフラン
5.34部を加え、ポリエチレン製カプセルに封入
し、実施例２と同様の条件で反応させた結果４−
アミノ−２−メチルピリミジンの収率は20.9％で
あつた。
Claims (1)
- １ ホルムアミド、ホルムイミダート、ホルムア
ミジン及び１，３，５−トリアジンの中から選ば
れる化合物の少なくとも１種と、アセトニトリル
とを反応圧力1000Kg／cm2以上で反応させることを
特徴とする４−アミン−２−メチルピリミジンの
製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21552883A JPS60109571A (ja) | 1983-11-16 | 1983-11-16 | ４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21552883A JPS60109571A (ja) | 1983-11-16 | 1983-11-16 | ４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60109571A JPS60109571A (ja) | 1985-06-15 |
| JPS6119626B2 true JPS6119626B2 (ja) | 1986-05-17 |
Family
ID=16673914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21552883A Granted JPS60109571A (ja) | 1983-11-16 | 1983-11-16 | ４−アミノ−２−メチルピリミジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60109571A (ja) |
-
1983
- 1983-11-16 JP JP21552883A patent/JPS60109571A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60109571A (ja) | 1985-06-15 |
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