JPS61204165A - １１−デオキシ−１１−メチレンプロスタグランジンｄ↓２誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なプロスタグランジン（以下、「ＰＧ」
と表記する。）　Ｄ２誘導体、すなわち、１１−デオキ
シ−１１−メチレンＰ　Ｇ　Ｄ２誘導体（以下、「１１
−メチレンＰＧＤ２Ｊと略称するときがある。

）、およびその製造法に関するものである。

〔従来技術およびその問題点〕

ＰＧＤ２は、プライマリ−Ｐ　Ｇ　（ＰｒｉｍａｒｙＰ
　Ｇ）の一つとして知られ、種々の生理活性を有してい
る。

たとえば、血小板凝集抑制作用（プロスタグランジンズ
（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　）　、第９巻、１０
９頁（１９７５）、ジャーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリー（１，ｙｅｄ、　０．ｈｅｍ、　）　、第
２６巻、７９〇−７９９頁（１９８８））、血圧降下作
用（Ｊ。

Ｍｔｔｄ、　Ｃｈｔｔｍ、　、第２６巻、７９０−７９
９頁（１９８３））、抗腫瘍作用（プロシーデインダス
・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエン
シイズ・オブ・ジ・ユナイテッド・スティソ・オブ・７
　ｆｉ　！Ｊ　力（ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、　、ｑｃａｄ
、　３ｃｉ、　（７３，４）、第７６巻、１７６５頁（
１９７９）、ネイチュア（Ｎａｔｕｒｅ　）　２８２巻
、７６頁（１９７９）、バイオケミカル・アンド　バイ
オロジカル・リサーチ・コミュニケーショ７　Ｘ　（１
３ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｂｅｓ、Ｃｏｍｍ、　）、第１０５巻、９５６頁（１９
８２））をはじめ、ヒト脳の視床下部や視床には多量に
存在しく神経化学、第２１巻、２１６頁（１９８２））
、体温制御（ｐｒｏｃ、　Ｈａｔｌ、Ａｃａｒｔ、　Ｓ
ｃｔ、　Ｕ３，４．第７９巻、６０９３頁（１９８２）
）、睡眠（ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケ
ミストリー　（Ｊ、３ｔｏｌ、（：ｈｅｍ、）　、第２
０３巻、９６７頁（１９５８））に対する作用も知られ
ている。しかしながら、Ｐ　Ｇ　Ｄ２は、このようなす
ぐれた生理活性を有しながらも、不安定な物性を有する
ために、そのもの自体を医薬として実用化することはで
きなかった。ＰＧＤ２のアナローブについての合成例も
報告されているが、不安定性を克服したものは得られて
いない。

また、Ｐ　Ｇ　Ｄ２の有する生理活性について、よりか 強−な活性を有するＰＧＤ２のアナローブを追求するこ
とは意義あることである。９−デオキシ−るという報告
（ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（Ｊ、
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　）　、第２６巻、７９０−７９９
頁（１９８３））は重要な意味をもつ。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、Ｐ　Ｇ　Ｄ２のすぐれた生理活性を有し、な
おかつすぐれた安定性を兼備する新規なＰＧＤ２誘導体
を提供する目的のもと１こ完成されたものである。

すなわち、本発明は、一般式〔１〕 δＨ を示す。〕で表わされる１１−メチレンＰ　Ｇ　Ｄ２に
関するものである。

また、本発明は、第二には、一般式〔■〕δＲ１ を示し　Ｒ１は水素または保護基を示し　Ｒ２は水素、
低級アルキル基または保護基を示す。〕で表わされる−
１１１１１１１１−１１１１ＰＧＤ２誘導体に、ルイス
酸および遷移金属の存在下、ジハロゲノメタンを反応さ
せて１１位カルボニル基をメチレン化し、次いでこれを
脱保護して一般式〔１〕 δＨ を示す。〕で表わされる１１−メチレンＰ　Ｇ　Ｄ２を
合成することを特徴とする１１−メチレンＰ　Ｇ　Ｄ２
の製造法に関するものである。

本発明化合物である１１−メチレンＰ　Ｇ　Ｄ２は、血
小板凝集抑制作用、血圧降下作用、抗腫瘍作用、胃酸分
泌抑制作用などの生理活性の発現が期待され、医薬とし
ての用途が期待されるものである。

また、本発明の安定化ＰＧＤ２誘導体は、Ｐ　Ｇ　Ｄ２
の作用メカニズムを解明する生化学的研究において有用
であり、さらにＰ　Ｇ　Ｄ２に対する抗体を作成するた
めの人工抗原としても利用価値がある。

本発明による１１−メチレンＰ　Ｇ　Ｄ２誘導体の製造
法において、原料化合物として使用される一般式（ｆｉ
）化合物は次のような工程により調製することができる
。

Ｒ３０゛　　　♂Ｒ１ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義、Ｒ８は環状エ
ーテル型保護基　Ｒ４はチオカルボニル基　Ｒ５はアル
キルもしくはアリールスルホニル基を示ス。〕式（１１
のＰ　Ｇ　Ｄ２誘導体は公知の方法により調製すること
ができる。たとえばコーリー・ラクトン（（ｏｒｅｙ　
１ａｃｔｏｎｅ　）を出発原料とする方法（ザ・ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ。

Ｑｒｇ、　（：ｈｅｍ、）第３８巻、２１１５頁（１９
７１１）、テトラヘト０７・Ｌ／ターズ（７ｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２６巻、２２３５頁
（１９７４）など参照）などが知られており、その調製
法の詳細は各文献の記載を参照し、必要に応じて適宜に
修飾すればよい。

式中のＲ１は、保護基を示し、保護基の具体例としては
、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどの
環状エーテル型保護基、エトキシエチル、メトキシメチ
ルなどのアルコキシアルキル保護基、テトラヒドロチオ
−フラニル、テトラヒドロチオ−ピラニルなどの環状チ
オエーテル型保３ｉ基、　　）リメチルシリル、トリエ
チルシリル、ｔ−プチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル、トリベンジルシリルなどのシリル保護
基、アセチル、フロヒオニル、フチリル、ベンゾイルな
どのアシル保護基などが例示される。Ｒ２は、水素、低
級アルキル基または保護基を示す。低級アルキル基とし
ては炭素数１〜゛４のアルキル、特にメチル、エチルが
例示される。保護基としては、たとえばトリメチルシリ
ル、トリエチルシリルなどのシリル保護基が例示される
。Ｒ８は、前記と同様の環状エーテル型保護基である。

化合物（１）から化合物（２）へのチオカルボニル化反
応は、チオカルボニル化試薬としてフェニルクロロチオ
ノカーボネート、チオカルボニルジイミダゾールなどを
用いて行うことができる。フェニルクロロチオノカーボ
ネートを用いる場合は、有機塩基（たとえばピリジン、
ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、イミダ
ゾール、トリエチルアミンなど）存在下で、必要１こ応
じて反応溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、アセトニトリルなど）を用いて反応
を行う。またチオカルボニルジイミダゾールを用いる場
合は、塩基の存在を必要とせず、前記反応溶媒を用いて
反応を行うことができる。反応条件−通常、室温〜溶媒
還流温度で１時間〜数日間である。式中、Ｒ４は、チオ
カルボニル化試薬に由来するフェノキシチオカルボニル
、イミダゾール−１−イルチオカルボニルなどのチオカ
ルボニル基である。

化合物（２）から化合物（８）への還元反応は、トリブ
チルチンハイドライド、トリフェニルチンハイドライド
などの還元剤を用いて、それぞれ常法により行われる。

化合物（８）から化合物（４）の１１位保護基の脱保護
反応は、酸処理化より行うことができる。たとえば、水
、またはテトラヒドロフラン−水で、ギ酸もしくは酢酸
などを使用して反応を行えばよい。

化合物（４）から化合物（ｍｌへの酸化反応は、たとえ
ばコリンズ試薬、ジョーンズ試薬、ピリジニウムクロル
クロメートなどのクロム酸系の酸化剤を用いて、ハロゲ
ノメタンなどの反応溶媒中で通常の条件を採用し、実施
することができる。

一方、化合物（１）から化合物（５）へのアルキルもし
くはアリールスルホニル化反応は、メタンスルホニルク
ロライド、トリフルオロメタンスルホニルフロライド、
トシルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライドなど
のアルキルもしくはアリールスルホニルハライドを用い
て、トリエチルアミン、トリプロピルアミンなどのトリ
アルキルアミン存在下または―ピリジン系溶媒（たとえ
ば、ピリジン、ジメチ・ルアミノピリジン、ピコリン、
ルチジンなど）の存在下、ハロゲン化炭化水素（たとえ
ば、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、クロロ
ホルムなど）などの反応溶媒中で行う。反応条件は、通
常０°Ｃ〜室温、数分〜数日間である。

化合物（５１から化合物（６）への脱離反応は、１．８
−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン（Ｄ
ＢＵ）、カリウムブトキシド、ナトリウムブトキシドな
どの塩基で、芳香族炭化水素（トルエン、ベンゼン、キ
シレンなど）などの反応溶媒中で処理することにより行
うことができる。反応条件は、加熱〜溶媒還流温度、数
時間である。

化合物（６）から化合物（７）への脱保護反応は、前記
した化合物（３）から化合物（４）の反応、および化合
物（７）から化合物〔蓋〕への酸化反応は、前記した化
合物（４）から化合物〔曹〕への反応とそれぞれ同様で
ある。

本発明方法における第一工程である化合物〔Ｉ〕のメチ
レン化反応は、ルイス酸および遷移金属の存在下ζこ、
ジハロゲノメタンを反応試薬として作用させることによ
り行われる。

メチレン化反応としては、一般にウィテイッヒ反応によ
る方法、フェニルチオメチルカルビニルエステルの還元
的脱離反応による方法、β−ヒドロキシスルホキシイミ
ンの還元的脱離反応による方法などが知られているが、
ＰＧＤ２は、■β−ケトール骨格を有しているので塩基
および酸で容易に脱水し、９，１１位が不飽和となる、
０１２位のプロトンはカルボニルのα位とアリル位であ
り、塩基性ｌこおいて容易にエノール化し、異性化する
ことなどの理由により、これらの方法を応用することは
できない。

本発明のメチレン化反応工程で触媒として使用されるル
イス酸および遷移金属には、特化、触媒機能を本発明化
合物の合成反応に好適ζこ発揮するものである限り、限
定されるものではない。ルイス酸の具体例としては、四
塩化チタン、四塩化スズ、三塩化アルミニウム、フッ化
ホウ素、トリメチルアルミニウムなど、遷移金属の具体
例としては、亜鉛、ニッケル、鉄、白金、鉛、水銀など
が挙げられる。反応試薬のジハロゲノメタンとじては、
ジブロモメタン、ジョードメーン、ジクロロメタンが例
示される。

好適な、遷移金属−ジハロゲ７メタンールイス酸の組み
合せ例として、たとえば亜鉛−ジブロモメタン−四塩化
チ９７　（Ｚｎ　ＣＨ２ＢＴ２−ＴｉＣｌ２）が挙げら
れる。この場合には、反応に先立って、メチレン化試薬
を調製して、これを反応に供すればよい。

たとえば、テトラヒドロフランとジブロモメタンの混液
に亜鉛粉末を懸濁し、−４０°Ｃに冷却しながら、四塩
化チタンを徐々に加え、５°Ｃで８日間撹拌し、得られ
る暗灰色スラリーを試薬として用いることができる。

反応は、適当な溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルなどの不活性有機溶媒などを用いて、通常０°Ｃ
〜室温条件下で１〜数十時間行えばよい。

第２工程の脱保護反応は、Ｒ１およびＲ２の保護基の種
類に応じて、常法から適宜に反応条件を選択して行う。

たとえば、Ｒ１の水酸基の保護基が、テトラヒドロピラ
ニル、トリメチルシリル、トリエチルシリルなどの場合
、テトラヒドロ７ランー氷水中でギ酸、酢酸を使用して
反応を行えばよい。

Ｒ１ｍ１ｌｌが、シリル保護基の場合は、アセトニトリ
ル、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、ピリジンなど
の溶媒中で、フッ化水素−水、テトラｎ−ブチルアンモ
ニウムフロライド−水などのフッ素イオンで脱シリル化
を行う。Ｒ１がアシル保護基の場合、メチルアルコール
、エチルアルコールナトの溶媒で炭酸カリウムで脱アシ
ル化を行う。Ｒ２のカルボン酸の保護基においては１、
Ｒ２が低級アルキル基の場合は、通常のエステルの加水
分解が適用されうるが、たとえば、水酸化リチウム／メ
タノール、水酸化リチウム／テトラヒドロフラン−水な
どの緩和な条件でのアルカリ加水分解が好ましい。Ｒ２
が、シリル保護基の場合は、ギ酸などの弱酸か、フッ素
イオンで脱保護すればよい。

本発明化合物の単離精製は、常法を応用して行えばよく
、たとえば溶媒抽出、吸着クロマトグラフィーなどの方
法が採用されうる。

〔実施例〕

本発明化合物の合成例を示す実施例およびその原料化合
物の調製例を示す参考例を挙げて本発明の実施態様の一
例を示す。なお、参考例および実施例のフローチャート
は次のとおりである。

参考例　１ ミ　　　　　　　　　１ 参考例　２ Ｉ 参考例　８ 〔鳳−ｂ〕 実施例　１ 〔扉−ａ）　　　　　　８ （１−ａ） 実施例　２ （１−ｂ）　　　　　　　９ Ｎ−ｂ） 〔注〕 ｐｈｃｏ−ベンゾイル ＴＨＦ’＝テトラヒドロピラニル Ｂｕｔｐｈ２５ｉ＝　ｌ−ブチルジフェニルシリルＭｅ
　　＝メチル 参考例　１ ラクトン（見）２８０ｆｆｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド１．５　ｍｌに溶解させ、これに撹拌下、室温で
イミダゾール１２０１１ｔｇ、ｔ−ブチルジフェニルシ
リルクロリド２ＴＯｘｒｖを加え、−夜撹拌を続けた。

反応液をエーテル２０　ｍｌで希釈し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液５ゴを加えて反応を停止した。さらにエー
テルを加えて５０１１にし、水層を分取後、エーテル層
を飽和食塩水（１０ｊ＋１Ｘ２）にて十分に洗浄した。

エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテル
を留去して淡黄色油状物が得られた。これを無水メタノ
ール２．５　ｍｌに溶解させ、この溶液に室温で撹拌上
無水炭酸カリウム２００　ｍｙを加え、３時間撹拌した
。反応液を水浴にて冷却した後、１０９６塩酸２　ｍｌ
を加えて反応を停止した。反応混合物をエーテルにて抽
出し、エーテル層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。エーテルを留去し、残渣をジクロ
ロメタン２　ｍｌに溶解させ、室温撹拌下にジヒドロビ
ラン０．１　ｍｌを加え、次いで触媒量の無水トシル酸
を加えた。反応終了後、反応液をエーテルで希釈し、次
いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で数分
間撹拌を続けた。エーテルより抽出を行い、エーテル抽
出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。エーテルを留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−へキサ
７＝１：２）にて分離精製してラクトン（厄）２５０ｙ
（収率５６．７！％）が無色油状物として得られた。

ラクトン（見）２００ｍｇをトルエン２　ｍｌに溶解さ
せ、これに−７８°Ｃで水素化ジイソブチルアルミニウ
ムヘキサン溶液（１，７５Ｍ　、１　ｍｌ　）をシリン
ジにて滴下した。反応混合物を同温で約１時間撹拌後、
メタノール０．１　ｍｌを加えて反応を停止した。反応
液をエーテル／飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈し
、エーテルより抽出を行った。エーテル抽出層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテル
を減圧上留去してラクトール（芝）の粗製物を無色油状
物として得た。

乾燥した（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホ
ニウムプロミド６００■をベンゼン４　ｍｌに溶解させ
、これに室温でカリウム！−ブトキシドｓｏｏｍｙを加
え、ヘキサメチレンホスホリックトリアミド１　ｍｌを
加え、同温で約３０分撹拌し、赤色のイリドを生成させ
た。このイリド溶液にラクトール（、Ｅ）のベンゼン３
　ｍｌ溶液をシリンジで加え、室温で１時間撹拌した後
、酢酸を加え、反応液を飽和食塩水／エーテルで希釈し
、次いてエーテルにて抽出を行った。エーテル抽出層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

エーテルを留去し、得られた粗製カルボン酸をエーテル
中過剰のジアゾメタンで処理し、粗製のエステル（１）
２００ηを得た。

参考例　２ エステル（１）４１６１１１ｇをジクロロメタン１０ｍ
１に溶解させ、室温でジメチルアミノピリジン４０４ｍ
ｇ、フェニルクロロチオノカーボネート０．８２　ｍｌ
を加え、同温度で２日間撹拌した。反応液をエーテルで
希釈後、飽和食塩水を加えて反応を停止させ、エーテル
で抽出を行い、抽出液を洗浄、乾燥後濃縮して粗製のチ
オノカーボネート　（２）を得た。

これをトルエン７、５　ｍｌに溶解させ、トリーｎ−ブ
チルチンハイドライド１．　Ｏｍｌ　、　　α、α′−
アゾビスーイソーブチロニトリル触媒量を加え、３０分
間加熱還流した。放冷後濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：６）で精製してエステル（８）２９７■（アルコー
ル（１）からの収率７８％）を得た。

エステル（３）２９１＋ｙを酢酸−水−テトラヒドロフ
ラン溶液５　ｍｌに溶解させ、約７０°Ｃで２時間加熱
した。放冷後、エーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で稀釈、撹拌し、エーテルで抽出した。抽出液を洗浄
、乾燥後、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１：
４）で精製して、アルコ一ル（４）　１６６１９　（収
率６４９６）を得た。

アルコール（４）７８■のジクロロメタン２　ｍｌ溶液
を、粉末状モレキュラーシープス４Ａ１６２’９　ｓ　
　ピリジニウムクロロクロメート８７■のジクロロメタ
ン２　ｍｌ懸濁液に滴下し、室温で１時間撹拌した。反
応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１＝５）で精製してケト７　（
１−ａ）？７ｓｖ　（収率１００９６）を得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチ／ｌ／　
：　ｎ　−ヘキサ７＝　１　：　４）　　：Ｒｆ＝　０
．４０核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中）δｐ
ｐｍ＝　　５．６０〜５．２０　（４Ｈ，多重線）４．
１４（ＩＨ１四重線） ３．６６（３Ｈ，−重線） 参考例　３ エステル（１）１．１６ｇをジクロロメタン１０ｍ１に
溶解させ、これに−１０’Ｃで撹拌しながらトリエチル
アミン０．７　ｍｌ　、メタンスルホニルクロライド０
．２６　ｍｌを加え、同温にて２０分間撹拌を続けた。

反応液をエーテルで稀釈後、飽和食塩水を↓ 加凡反応を停止させ、エーテル層を分取した。エーテル
層を分取した。エーテル層を洗浄、乾燥後濃縮して粗製
のメジラード（５）１．３５９（収率１００９６）を得
た。これをトルエン４０ｘｔｌにｍ解熱還流した。放冷
後、反応液をエーテルで稀釈し、飽和食塩水を加え撹拌
した。エーテル層を分取し、洗浄、乾燥後濃縮して粗製
のオレフィン（旦）１．０２９を得た。これをテトラヒ
ドロフラン４　ｍｌに溶解させ、水４　ｔｘｌ、酢酸１
２＊ｌを加え、７０°Ｃで２時間撹拌した。放冷後反応
液をエーテルで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
中に注いで激しく撹拌した。エーテル層を分取し、洗浄
、乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル二〇−へキサン＝１：
５）で精製し、わずかにうしろに溶出される副生成物を
除去してアルコール（７）８４６１１１Ｆ（５からの収
率８５％）を得た。

アルコール（７）ａ　４０ｑのジクロロメタン４ｘｌ溶
液を、粉末状モレキュラーシーブス４　Ａ　１．２９、
ピリジニウムクロロクロメート４７０１Ｉｇのジクロロ
メタン４　ｍｌの懸濁液に滴下し、室温で２時間撹拌し
た。反応混合物をシリカガルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１：４）で精製してエノ
ン〔璽−ｂ）２５０１１ｇ（収率７１Ｂ９６）を得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチ／Ｌ／　
：　ｎ　−ヘキ＋　７＝　１　：　４）　　：Ｒｆ＝　
０．２７核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中）δ
ｐｐｍ＝　　７．４９　（Ｉ　Ｈ，四重線）６．１０（
ＩＨ，四重線）、５．６０〜５．２５（４Ｈ，多重線）
４．１８（ＩＨ，四重線’）　、８．６６（ｆ３Ｈ，−
重線）実施例　１ ケトンＥｌｌ−ａ）７７■のジクロロメタン２　ｍｌ溶
液にＺｎ−ＣＨ２Ｂｒ２−ＴｉＣｌ２　　試薬的２　ｙ
ｔｌを加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液：エーテル（２：１）の混
液中に注ぎ、エーテル層が透明になるまで激しく撹拌し
た。エーテル層を分取し、洗浄、乾燥後濃縮して得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ｎ−へキサン＝１：６）で精製してエステル（
８）５１ｇ（収率７１％）を得た。

エステル（８）４１ｑをテトラヒドロフラン２、５　ｍ
ｌに溶解させ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライドの１Ｍテトラヒドロフラン１．５　ｍｌ溶液を加
え、室温にて２日間撹拌を続けた。反応混合物を、エー
テルと飽和塩化アンモニウム水溶液で稀釈後、エーテル
で抽出し、抽出液を洗浄、乾燥、濃縮して粗製の９，１
１−ジデオキシ−１１−メチレン−ＰＧＤ２−メチルエ
ステルを得た。

メチルエステル部を、常法（水酸化カリウム／メタノー
ル／水、室温）に従って粗製の目的化合物（１−ａ）を
得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エー
テル）にて精製して、９゜１１−ジデオキシ−１１−メ
チレン−ＰＧＤ２（［−ａ）１９ｗ（エステル（８）か
らの収率８２９１５）を得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（エーテル）：Ｒｆ
＝０．６０ 赤外吸収スペクトル： ｅａｔ νｍａｘ　　＝１７０５ｚ−’、３３５０ｃｔｔｔ−’
質量分析スペクトル： ｍｌｅ　（ＥＩ）　＝　８８４　（Ｍ＋）、　３１６　
（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）核磁気共鳴スペクトルＣ重クロロホル
ム中）δｐｐｍ　〜５．６０〜５．２９　（４Ｈ，多重
線）４．８８（ＩＨｌ−重線）、４．７２（ＩＨｌ−重
線）４．２３（ＩＨ，四重線） 実施例　２ 二ノン（Ｉｔ−ｂ）８１■のジクロロメタン２冨を溶液
ニＺｎ−ＣＨ２Ｂｒ２−ＴｉＣ１４試薬的２　ｙｔｌを
加え、室温で２５分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液：エーテル（２：１）の混液中に
注ぎ、エーテル層が透明になるまで激しく撹拌した。

エーテル層を分取し、洗浄、乾燥後濃縮して得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝１ニア）で精製してエステル（９）
４４ｇｙ（収率５４９６）を得た。

エステル（９）８１ｑをテトラヒドロフラン２、５　ｍ
ｌに溶解させ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
ライドの１Ｍテトラヒドロフラン１．５　ｍｌ溶液を加
え、室温にて１日間撹拌を続けた。反応混合物を、エー
テルと飽和塩化アンモニウム水溶液で稀釈後、エーテル
で抽出し、抽出液を洗浄、乾燥、濃縮して粗製の９，１
１−ジデオキシ−デルり９−１１−メチレン−Ｐ　Ｇ　
Ｄ２−メチルエステルを得た。メチルエステル部を、常
法（水酸化カリウム／メタノール／水、室温）に従って
粗製の目的化合物（１−ａ）を得、これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ＝（酢酸エチル：ｎ−ヘキ＋ン＝
２　：　Ｌ）にて精製して９，１１−ジデオキシ−デル
タ９−１１−メチＬ／　７−　ＰＧＤ２（１−ａ）１Ｌ
８１１Ｉｇ（エステル（９）からの収率７５．５％）を
得た。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（エーテル）：Ｒｆ
＝０．５７ 赤外吸収スペクトル： ｎｅａｔ＝　１７０５ｃｍ’、＋８５０ｃｔｓ−’νｍ
ａｘ 質量分析スペクトル； ｍｌｅ　（ＥＩ）＝　３８２　（Ｍ　）、　３１４　（
Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）＋ 核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中）δＩ）Ｉ）
ｍ　　＝　６．１５（ＩＨ１四重線）、６．０２　（Ｉ
　Ｈ，二重線）５．６０〜５．３５　（４Ｈ１多重線）
４．９１（ＩＨｌ−重線）、４．６８（ＩＨｌ−重線）
４．１１（ＩＨ１四−線）　、２．８９　（ＩＨ，多重
線）２．６２（ＩＨ，多重線）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中〔Ａ〕は▲数式、化学式、表等があります▼▲数
   式、化学式、表等があります▼を示す。〕 で表わされる１１−デオキシ−１１−メチレンプロスタ
   グランジンＤ＿２誘導体。 ２）一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、〔Ｂ〕は▲数式、化学式、表等があります▼ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼ を示し、Ｒ＾１は水素または保護基を示し、Ｒ＾２は水
   素、低級アルキル基または保護基を示す。〕で表わされ
   るプロスタグランジンＤ＿２誘導体に、ルイス酸および
   遷移金属の存在下、ジハロゲノメタンを反応させて１１
   位カルボニル基をメチレン化し、次いでこれを脱保護し
   て一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、〔Ａ〕は▲数式、化学式、表等があります▼ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼ を示す。〕で表わされる１１−デオキシ−１１−メチレ
   ンプロスタグランジンＤ＿２誘導体を合成することを特
   徴とする１１−デオキシ−１１−メチレンプロスタグラ
   ンジンＤ＿２誘導体の製造法。