JPH0791224B2 - イソカルバサイクリン類の製造法 - Google Patents
イソカルバサイクリン類の製造法Info
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- JPH0791224B2 JPH0791224B2 JP1264022A JP26402289A JPH0791224B2 JP H0791224 B2 JPH0791224 B2 JP H0791224B2 JP 1264022 A JP1264022 A JP 1264022A JP 26402289 A JP26402289 A JP 26402289A JP H0791224 B2 JPH0791224 B2 JP H0791224B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.3.
0］オクタン類を出発原料とするイソカルバサイクリン
［９（０）−メタノ△６（９α）−プロスタグランジン
I1］類の製造法に関する。更に詳細には2,6,7−三置換
−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類を出発原
料とするプロスタグランジンI2の6,9α位の酸素原子が
メチン基（−CH＝）で置換されたイソカルバサイクリン
類の位置選択的な製造法に関する。
0］オクタン類を出発原料とするイソカルバサイクリン
［９（０）−メタノ△６（９α）−プロスタグランジン
I1］類の製造法に関する。更に詳細には2,6,7−三置換
−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類を出発原
料とするプロスタグランジンI2の6,9α位の酸素原子が
メチン基（−CH＝）で置換されたイソカルバサイクリン
類の位置選択的な製造法に関する。
＜従来技術＞ プロスタサイクリンは生体において主として動脈の血管
内壁で生産される局所ホルモンであり、その強力な生理
活性、例えば、血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等に
より生体の細胞機能を調節する重要な因子であり、この
ものを直接医薬品として供する試みが行なわれている、
［クリニカル・ファーマコロジィー・オブ・プロスタサ
イクリン（Clinical Pharmacology of Prostacyclin）,
Raven Press,N.Y.,1981］。
内壁で生産される局所ホルモンであり、その強力な生理
活性、例えば、血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等に
より生体の細胞機能を調節する重要な因子であり、この
ものを直接医薬品として供する試みが行なわれている、
［クリニカル・ファーマコロジィー・オブ・プロスタサ
イクリン（Clinical Pharmacology of Prostacyclin）,
Raven Press,N.Y.,1981］。
しかし、天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水
分解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中
性または酸性条件では容易に加水分解されて失活し、医
薬品としてはその科学的不安定性のため好ましい化合物
とはいえない。このため天然プロスタサイクリンと同様
の生理活性を有する化学的に安定な合成プロスタサイク
リン誘導体が鋭意探索されている。
分解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中
性または酸性条件では容易に加水分解されて失活し、医
薬品としてはその科学的不安定性のため好ましい化合物
とはいえない。このため天然プロスタサイクリンと同様
の生理活性を有する化学的に安定な合成プロスタサイク
リン誘導体が鋭意探索されている。
なかでもプロスタサイクリンの6,9α位の酸素原子をメ
チレン基で置換した誘導体、すなわち９（０）−メタノ
プロスタサイクリン（カルバサイクリン）は化学的安定
性を十分に満足するプロスタサイクリン類として知られ
ており、［プロスタサイクリン（Prostacyclin）,I.R.V
aneand,S.Bergstrom.Eds.Raven Press,N.Y.p31−41参
照］医薬品としての応用が期待されている。しかし、こ
の９（０）−メタノプロスタサイクリンはその生物活性
が天然のプロスタサイクリンよりも弱く、しかも、その
作用選択性は特異的とは言えず、必ずしも好ましい化合
物とは言えない。
チレン基で置換した誘導体、すなわち９（０）−メタノ
プロスタサイクリン（カルバサイクリン）は化学的安定
性を十分に満足するプロスタサイクリン類として知られ
ており、［プロスタサイクリン（Prostacyclin）,I.R.V
aneand,S.Bergstrom.Eds.Raven Press,N.Y.p31−41参
照］医薬品としての応用が期待されている。しかし、こ
の９（０）−メタノプロスタサイクリンはその生物活性
が天然のプロスタサイクリンよりも弱く、しかも、その
作用選択性は特異的とは言えず、必ずしも好ましい化合
物とは言えない。
近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一種である
イソカルバサイクリン、すなわち、９（０）−メタノ−
△６（９α）−プロスタグランジンI1類が、この同族体
の中でも最も強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見
され、いい薬品としての応用が期待されるようになった
［池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Le
tt.），24,3493（1983）、特開昭59−137445号公報］。
イソカルバサイクリン、すなわち、９（０）−メタノ−
△６（９α）−プロスタグランジンI1類が、この同族体
の中でも最も強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見
され、いい薬品としての応用が期待されるようになった
［池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Le
tt.），24,3493（1983）、特開昭59−137445号公報］。
従来、かかる９（０）メタノ−△６（９α）−プロスタ
グランジンI1（イソカルバサイクリン）の製造に関して
は以下のものが知られており、出発原料と鍵中間体を含
めて図示すると次のとおりである。
グランジンI1（イソカルバサイクリン）の製造に関して
は以下のものが知られており、出発原料と鍵中間体を含
めて図示すると次のとおりである。
（１） 池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），24,3493（1983）およびケミストリー・
レターズ（Chemistry Letters）,1984,1069: （２） 池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），24,3493（1983）： （３） 池上ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サイエティー、ケミカル・コミュニケーション（J.Che
m.Soc.,Chemical Communications），1984,1602: （４） 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），25,5087（1984）： （５） 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），25,1067（1984）： （６） 小島ら、ケミカル・アンド・ファーマシューテ
ィカル・ブレティン（Chem.Pharm.Bull.），32,2866（1
984）： （７） 小島ら、特開昭60−28943号公報： （８） 黒住ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），27,6353（1986）： （９） 黒住ら、特開昭63−77839号公報、7th IUPAC C
onference on Organic Synthesis,Nancy,Jul.4th−7th
（1988）Abstr.4−A10: （10）野依ら、日本化学会第53秋季年会講演要旨集p499
（1986）； （11）羽里ら、日本薬学会第106年会講演要旨集p379（1
986）： （12）岡村ら、日本薬学会第106年会講演要旨集p380（1
986）： （13）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters），25,5087（1984）： などが知られている。
ron Letters），24,3493（1983）およびケミストリー・
レターズ（Chemistry Letters）,1984,1069: （２） 池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），24,3493（1983）： （３） 池上ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サイエティー、ケミカル・コミュニケーション（J.Che
m.Soc.,Chemical Communications），1984,1602: （４） 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），25,5087（1984）： （５） 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），25,1067（1984）： （６） 小島ら、ケミカル・アンド・ファーマシューテ
ィカル・ブレティン（Chem.Pharm.Bull.），32,2866（1
984）： （７） 小島ら、特開昭60−28943号公報： （８） 黒住ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），27,6353（1986）： （９） 黒住ら、特開昭63−77839号公報、7th IUPAC C
onference on Organic Synthesis,Nancy,Jul.4th−7th
（1988）Abstr.4−A10: （10）野依ら、日本化学会第53秋季年会講演要旨集p499
（1986）； （11）羽里ら、日本薬学会第106年会講演要旨集p379（1
986）： （12）岡村ら、日本薬学会第106年会講演要旨集p380（1
986）： （13）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters），25,5087（1984）： などが知られている。
これらの方法のうち、方法（１）と方法（５）はPGE2を
出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導き、さらに数
工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得るもので
工業的な製法とはいいがたい。
出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導き、さらに数
工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得るもので
工業的な製法とはいいがたい。
また、方法（２）と方法（３）は、いずれも、対応する
出発原料および鍵中間体を得るために高価なコーリーラ
クトンから多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、
必ずしも工業的に有利な方法とはいえないという難点が
ある。また方法（６）および方法（７）は最終生成物が
dl体でしか得られず医薬品化を意図する製法としては論
外の方法である。
出発原料および鍵中間体を得るために高価なコーリーラ
クトンから多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、
必ずしも工業的に有利な方法とはいえないという難点が
ある。また方法（６）および方法（７）は最終生成物が
dl体でしか得られず医薬品化を意図する製法としては論
外の方法である。
また、方法（４）は、その出発原料が本発明者らの方法
により光学活性な（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノンから容易に得られ（特開昭57−155116号公
報）、その出発原料から鍵中間体への誘導も工業的に何
ら問題もなくできる方法である。しかし、鍵中間体から
最終のイソカルバサイクリン類へ至る工程が長く、有機
水銀化合物の使用や分離困難な副生成物の混入等の難点
のため実用的、工業的製造法とはなり得ないという難点
がある。また方法（８）および（９）はその鍵中間体
が、本発明者らの方法（特開昭62−61937号公報）およ
び柴崎らの方法［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters）,25,5087（1984）］により（Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノンから得られる、工業
的に何ら問題ない方法であるが、鍵中間体からイソカル
バサイクリン類へ到る工程において直接ブタン酸部分を
導入することが難しく、中間体のオルトエステル体やジ
スルホン体を経由し、それをイソカルバサイクリン類に
変換しなければならないという欠点を有する。また方法
（10）は、鍵中間体からイソカルバサイクリン類へ到る
工程の安定性、再現性に乏しいという欠点を有する。方
法（11）は生成物であるイソカルバサイクリン製造時に
カルバサイクリンが副生するという欠点がある。また方
法（12）は出発原料から最も短い工程数でイソカルバサ
イクリンを製造しうるものであるが収率が低く、工業的
に満足しうる方法とはいえない。方法（13）は鍵中間体
からイソカルバサイクリン類に至る工程において、収率
が低く工業的に満足しうる方法とはいえない。
により光学活性な（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノンから容易に得られ（特開昭57−155116号公
報）、その出発原料から鍵中間体への誘導も工業的に何
ら問題もなくできる方法である。しかし、鍵中間体から
最終のイソカルバサイクリン類へ至る工程が長く、有機
水銀化合物の使用や分離困難な副生成物の混入等の難点
のため実用的、工業的製造法とはなり得ないという難点
がある。また方法（８）および（９）はその鍵中間体
が、本発明者らの方法（特開昭62−61937号公報）およ
び柴崎らの方法［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters）,25,5087（1984）］により（Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノンから得られる、工業
的に何ら問題ない方法であるが、鍵中間体からイソカル
バサイクリン類へ到る工程において直接ブタン酸部分を
導入することが難しく、中間体のオルトエステル体やジ
スルホン体を経由し、それをイソカルバサイクリン類に
変換しなければならないという欠点を有する。また方法
（10）は、鍵中間体からイソカルバサイクリン類へ到る
工程の安定性、再現性に乏しいという欠点を有する。方
法（11）は生成物であるイソカルバサイクリン製造時に
カルバサイクリンが副生するという欠点がある。また方
法（12）は出発原料から最も短い工程数でイソカルバサ
イクリンを製造しうるものであるが収率が低く、工業的
に満足しうる方法とはいえない。方法（13）は鍵中間体
からイソカルバサイクリン類に至る工程において、収率
が低く工業的に満足しうる方法とはいえない。
最近、本発明者らは別途提案した方法により、第一銅塩
の存在下に３−アルコキシカルボニルプロピル亜鉛ハラ
イド類をアリルハライドまたはアリルトシレート中間体
に反応させることにより、直接ブタン酸部分を導入し、
一挙にイソカルバサイクリン骨格を構築することを見出
した。反応式で示すと次のとおりである。
の存在下に３−アルコキシカルボニルプロピル亜鉛ハラ
イド類をアリルハライドまたはアリルトシレート中間体
に反応させることにより、直接ブタン酸部分を導入し、
一挙にイソカルバサイクリン骨格を構築することを見出
した。反応式で示すと次のとおりである。
しかし、本法の欠点を強いてあげれば、出発原料となる
アリルハライドまたはアリルトシレート中間体が工業的
製法に耐えるだけの安定性が確保できず、通常のトシレ
ートの調製工程においてクロライドが生成することであ
り、生成するクロライドが出発原料であるアリルアルコ
ールの立体異性により、アリル転位した生成物が混入
し、かつアリル転位を経由した生成物からの同反応条件
下では目的とする生成物が得られない点にある。そのた
めにトータルの反応における生成物の位置特異性が悪く
なる傾向があることである。この経緯を反応の主生成物
の流れで図示すると、次の図のようになっている。
アリルハライドまたはアリルトシレート中間体が工業的
製法に耐えるだけの安定性が確保できず、通常のトシレ
ートの調製工程においてクロライドが生成することであ
り、生成するクロライドが出発原料であるアリルアルコ
ールの立体異性により、アリル転位した生成物が混入
し、かつアリル転位を経由した生成物からの同反応条件
下では目的とする生成物が得られない点にある。そのた
めにトータルの反応における生成物の位置特異性が悪く
なる傾向があることである。この経緯を反応の主生成物
の流れで図示すると、次の図のようになっている。
＜発明の開示＞ 本発明者らは、上述した諸点に注目し、イソカルバサイ
クリン類の位置選択的な製造法を見出すべく鋭意研究し
た結果、本発明に到達したものである。
クリン類の位置選択的な製造法を見出すべく鋭意研究し
た結果、本発明に到達したものである。
すなわち、本発明は、下記式（１） で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類と、下記式（２） で表わされる有機亜鉛化合物とを、下記式（３） Cu−X2 …（３） で表わされる第一銅塩類の存在下に反応せしめ、必要に
より脱保護反応せしめることを特徴とする下記式（４） で表わされるイソカルバサイクリン類の製造法が提供さ
れる。
［3.3.0］オクタン類と、下記式（２） で表わされる有機亜鉛化合物とを、下記式（３） Cu−X2 …（３） で表わされる第一銅塩類の存在下に反応せしめ、必要に
より脱保護反応せしめることを特徴とする下記式（４） で表わされるイソカルバサイクリン類の製造法が提供さ
れる。
本発明において原料として用いられる2,6,7−三置換−
３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類のうち、一
部は既知化合物であり、本発明者らが別途提案した方法
により、次に示す合成経路（Scheme Iにより製造され
る） また、Ｙが（R3O）2P（＝Ｓ）Ｏ−である2,6,7−三置換
−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類はＹが（R
3O）2P（＝Ｏ）Ｏ−である場合の方法（特開昭62−6193
7号公報）に準拠して製造することができ（Scheme
I）、Ｙが（R3O）2P（＝Ｏ）Ｓ−である1,6,7−三置換
−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類は下記の
合成経路（Scheme II）で製造することが可能である。
なお、Scheme IIの反応は新規な反応であり、得られる
化合物も新規誘導体である。
３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類のうち、一
部は既知化合物であり、本発明者らが別途提案した方法
により、次に示す合成経路（Scheme Iにより製造され
る） また、Ｙが（R3O）2P（＝Ｓ）Ｏ−である2,6,7−三置換
−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類はＹが（R
3O）2P（＝Ｏ）Ｏ−である場合の方法（特開昭62−6193
7号公報）に準拠して製造することができ（Scheme
I）、Ｙが（R3O）2P（＝Ｏ）Ｓ−である1,6,7−三置換
−３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類は下記の
合成経路（Scheme II）で製造することが可能である。
なお、Scheme IIの反応は新規な反応であり、得られる
化合物も新規誘導体である。
上記式（１）において、Ｙは置換基（R3O）2P（＝Ｂ）
Ａ−またはR4OC（＝Ｏ）Ｏ−を表わす。置換基（R3O）2
P（＝Ｂ）Ａ−中、R3はC1〜C6炭化水素基を表わす、Ａ
とＢはともに酸素原子を表わすか、もしくはＡとＢのい
ずれか酸素原子を表わし、他方が硫黄原子を表わす。ま
た、置換基R4OC（＝Ｏ）Ｏ−中、R4はC1〜C6炭化水素基
を表わす。R1は水素原子、メチル基、またはビニル基を
表わし、R2は直鎖もしくは分岐鎖のC3〜C8アルキル基、
アルケニル基、またはアルキニル基、或いはC3〜C10シ
クロアルキル基を表わし、Z10とZ20は同一もしくは異な
り、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、またはそれが結
合している酸素原子とともにアセタール結合またはエス
テル結合を形成する基を表わし、ｎは０または１を表わ
す。
Ａ−またはR4OC（＝Ｏ）Ｏ−を表わす。置換基（R3O）2
P（＝Ｂ）Ａ−中、R3はC1〜C6炭化水素基を表わす、Ａ
とＢはともに酸素原子を表わすか、もしくはＡとＢのい
ずれか酸素原子を表わし、他方が硫黄原子を表わす。ま
た、置換基R4OC（＝Ｏ）Ｏ−中、R4はC1〜C6炭化水素基
を表わす。R1は水素原子、メチル基、またはビニル基を
表わし、R2は直鎖もしくは分岐鎖のC3〜C8アルキル基、
アルケニル基、またはアルキニル基、或いはC3〜C10シ
クロアルキル基を表わし、Z10とZ20は同一もしくは異な
り、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、またはそれが結
合している酸素原子とともにアセタール結合またはエス
テル結合を形成する基を表わし、ｎは０または１を表わ
す。
Ｙで表わされる置換基の中の（R3O）2P（＝Ｂ）Ａ−に
おけるR3のC1〜C6炭化水素基としてはメチル基、エチル
基、プロピル基、フェニル基などがあげられ、置換基Ｙ
の好適例としてはジエトキシホスホリルオキシ基、ジプ
ロポキシホスホリルオキシ基、ジフェノキシホスホリル
オキシ基、ジメトキシチオホスホリルオキシ基、ジエト
キシチオホスホリルオキシ基、ジメトキシホスホリルチ
オ基、ジエトキシホスホリルチオ基などを挙げることが
できる。
おけるR3のC1〜C6炭化水素基としてはメチル基、エチル
基、プロピル基、フェニル基などがあげられ、置換基Ｙ
の好適例としてはジエトキシホスホリルオキシ基、ジプ
ロポキシホスホリルオキシ基、ジフェノキシホスホリル
オキシ基、ジメトキシチオホスホリルオキシ基、ジエト
キシチオホスホリルオキシ基、ジメトキシホスホリルチ
オ基、ジエトキシホスホリルチオ基などを挙げることが
できる。
Ｙで表わされる置換基の中のR4OC（＝Ｏ）Ｏ−における
R4のC1〜C6炭化水素基としてはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、アリル基、ブチル基、ヘキシル基、フェニル
基などがあげられ、置換基Ｙの好適例としては、それぞ
れのR4に相当する基があげられる。
R4のC1〜C6炭化水素基としてはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、アリル基、ブチル基、ヘキシル基、フェニル
基などがあげられ、置換基Ｙの好適例としては、それぞ
れのR4に相当する基があげられる。
R2の直鎖もしくは分岐鎖のC3〜C8アルキル基としてはｎ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチ
ルペンチル基、１−メチルヘキシル基、1,1−ジメチル
ペンチル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシ
ル基、５−メチルヘキシル基、2,5−ジメチルヘキシル
基などがあげられ、好ましくは、ｎ−ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−
もしくは（RS）−１−メチルペンチル基、（Ｒ）−もし
くは（Ｓ）−もしくは（RS）−２−メチルヘキシル基等
が挙げられる。
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチ
ルペンチル基、１−メチルヘキシル基、1,1−ジメチル
ペンチル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシ
ル基、５−メチルヘキシル基、2,5−ジメチルヘキシル
基などがあげられ、好ましくは、ｎ−ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−
もしくは（RS）−１−メチルペンチル基、（Ｒ）−もし
くは（Ｓ）−もしくは（RS）−２−メチルヘキシル基等
が挙げられる。
R2の直鎖もしくは分岐鎖のC3〜C8アルケニル元としては
２−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル
基、２−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、２−メチル
−４−ヘキセニル基、６−メチル−５−ヘプテニル基等
が挙げられる。
２−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル
基、２−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、２−メチル
−４−ヘキセニル基、６−メチル−５−ヘプテニル基等
が挙げられる。
R2の直鎖もしくは分岐鎖のC3〜C8アルキニル基としては
２−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル
基、２−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、２−オクチ
ニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−
３−ヘキシニル基、２−メチル−４−ヘキシニル基等が
挙げられる。
２−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル
基、２−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、２−オクチ
ニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−
３−ヘキシニル基、２−メチル−４−ヘキシニル基等が
挙げられる。
R2のC3〜C10シクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロ
デシル基などが挙げられるが、好ましくはシクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロ
デシル基などが挙げられるが、好ましくはシクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
Z10,Z20のトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ト
リイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基
のようなトリ（C1〜C4）アルキルシリル基、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル基のようなジフェニル（C1〜C4）アル
キルシリル基、ジメチルフェニルシリル基のようなジ
（C1〜C4）アルキルフェニルシリル基、またはトリベン
ジルシリル基などを好ましいものとして挙げることがで
きる。（トリC1〜C4）アルキルシリル、ジフェニル（C1
〜C4）アルキルシリル基が好ましく、中でもｔ−ブチル
ジメチルシリル基が特に好ましい。
例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ト
リイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基
のようなトリ（C1〜C4）アルキルシリル基、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル基のようなジフェニル（C1〜C4）アル
キルシリル基、ジメチルフェニルシリル基のようなジ
（C1〜C4）アルキルフェニルシリル基、またはトリベン
ジルシリル基などを好ましいものとして挙げることがで
きる。（トリC1〜C4）アルキルシリル、ジフェニル（C1
〜C4）アルキルシリル基が好ましく、中でもｔ−ブチル
ジメチルシリル基が特に好ましい。
また、それが結合している酸素原子とともにアセタール
結合を形成する基としては、例えば、メトキシメチル
基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピ
ル基、２−エトキシ−２−プロピル基（２−メトキシエ
トキシ）メチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テト
ラヒドロピラニル基、または２−テトラヒドロフラニル
基を挙げることができる。２−テトラヒドロピラニル
基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル
基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエ
トキシ）メチル基が好ましく、中でも２−テトラヒドロ
ピラニル基が特に好ましい。
結合を形成する基としては、例えば、メトキシメチル
基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピ
ル基、２−エトキシ−２−プロピル基（２−メトキシエ
トキシ）メチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テト
ラヒドロピラニル基、または２−テトラヒドロフラニル
基を挙げることができる。２−テトラヒドロピラニル
基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル
基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエ
トキシ）メチル基が好ましく、中でも２−テトラヒドロ
ピラニル基が特に好ましい。
また、それが結合している酸素原子とともにエステル結
合を形成する基としては、例えば、ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基
等の（C1〜C5）アシル基やベンゾイル基、トルイル基等
を挙げることができる。アセチル基、ベンゾイル基が特
に好ましい。
合を形成する基としては、例えば、ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基
等の（C1〜C5）アシル基やベンゾイル基、トルイル基等
を挙げることができる。アセチル基、ベンゾイル基が特
に好ましい。
上記式（１）において、R1,R2,およびOZ20が結合してい
る炭素原子は不斉炭素であるが、本発明方法ではＲ体ま
たはＳ体或いはそれらの任意の割合の混合物のいずれを
も含むことができる。
る炭素原子は不斉炭素であるが、本発明方法ではＲ体ま
たはＳ体或いはそれらの任意の割合の混合物のいずれを
も含むことができる。
上記式（１）において、ｎは０または１を表わす。ｎが
０の場合、上記式（１）は、下記式（１−０）、 で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類を示し、ｎが１の場合、上記式
（１）は、下記式（１−１）、 で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類を示している。
０の場合、上記式（１）は、下記式（１−０）、 で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類を示し、ｎが１の場合、上記式
（１）は、下記式（１−１）、 で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類を示している。
上記式（１）（（１−０），（１−１）を含む）で表わ
される2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.3.0］
オクタン類のビシクロ環の立体配置、および6,7位の立
体配置は、天然プロスタサイクリン骨格と同一の立体配
置であるため特に有用な立体異性体であるが、本発明の
製造法では、それぞれの位置での立体異性が異なること
による可能な立体異性体あるいはそれらの任意の割合の
混合物をも含むものである。また、本発明の製造法では
２位のＹが結合した位置の両立体異性体からも、同一生
成物を与えるので、いずれの立体異性体とも等しく出発
原料となりえる。
される2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.3.0］
オクタン類のビシクロ環の立体配置、および6,7位の立
体配置は、天然プロスタサイクリン骨格と同一の立体配
置であるため特に有用な立体異性体であるが、本発明の
製造法では、それぞれの位置での立体異性が異なること
による可能な立体異性体あるいはそれらの任意の割合の
混合物をも含むものである。また、本発明の製造法では
２位のＹが結合した位置の両立体異性体からも、同一生
成物を与えるので、いずれの立体異性体とも等しく出発
原料となりえる。
本発明方法の出発原料として用いられる上記式（１）で
表わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.
3.0］オクタン類の好ましい代表的な具体例を列挙する
前に、それらの基本化合物となるＹおよびZ10,Z20が水
素原子である誘導体を挙げると、 （001） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］オクタン （002） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−１−ノネニル］−７−ヒドロキ
シビシクロ［3.3.0］オクタン （003） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S,5S）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （004） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S,5R）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （005） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（1
E,3S）−３−ヒドロキシ−９−メチル−1,8−デカンジ
エニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （006） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクト−１−エン−
６−イニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オク
タン （007） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−３−シクロペンチル−１−プロ
ペニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （008） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−１−プロ
ペニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （009） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オクテニル］
−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （010） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−３−ビニル−１−オクテニル］
−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （011） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−
［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒ
ドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （012） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
4S）−４−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］オクタン （013） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−
［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （014） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
4S）−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−７
−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （015） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−
［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （016） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−
［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−ビニル−１−オクテニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン 等の化合物が基本化合物として挙げられる。本発明方法
では遊離の水酸基は保護された形で反応に供給されるの
で代表的な保護基としてｔ−ブチルジメチルシリル基を
例にとり、ビシクロ［3.3.0］オクタン環の２位の置換
基Ｙの例示をかねつつ、本発明方法の出発原料である上
記式（１）で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレン
ビシクロ［3.3.0］オクタン類の具体例を例示すると、 （101） ２位にジエトキシホスホリルオキシ基が置換
した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル類 （102） ２位にジプロポキシホスホリルオキシ基が置
換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル類 （103） ２位にジフェノキシホスホリルオキシ基が置
換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル類 （104） ２位にジメトキシチオホスホリルオキシ基が
置換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル類 （105） ２位にジエトキシチオホスホリルオキシ基が
置換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル類 （106） ２位にジメトキシホスホリルチオ基が置換し
た（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類 （107） ２位にジエトキシホスホリルチオ基が置換し
た（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類 （108） ２位にメトキシカルボニルオキシ基が置換し
た（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類 （109） ２位にエトキシカルボニルオキシ基が置換し
た（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類 （110） ２位にプロピルオキシカルボニルオキシ基が
置換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル類 （111） ２位にアリルオキシカルボニルオキシ基が置
換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル類 （112） ２位にブチルオキシカルボニルオキシ基が置
換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル類 （113） ２位にヘキシルオキシカルボニルオキシ基が
置換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル類 （114） ２位にフェノキシカルボニルオキシ基が置換
した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル類 （115） （101）〜（114）の化合物のビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテルがビス（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル）エーテルになった化合物群 （116） （101）〜（114）の化合物のビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテルがビス（２−テトラヒドロ
ピラニル）エーテルになった化合物群 （117） （101）〜（114）の化合物のビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテルがビス（２−エトキシエト
キシ）エーテルになった化合物群 （118） （101）〜（114）の化合物のビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテルがビス（アセトキシ）エー
テルになった化合物群 などを挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。
表わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.
3.0］オクタン類の好ましい代表的な具体例を列挙する
前に、それらの基本化合物となるＹおよびZ10,Z20が水
素原子である誘導体を挙げると、 （001） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］オクタン （002） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−１−ノネニル］−７−ヒドロキ
シビシクロ［3.3.0］オクタン （003） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S,5S）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （004） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S,5R）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （005） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（1
E,3S）−３−ヒドロキシ−９−メチル−1,8−デカンジ
エニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （006） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−４−メチルオクト−１−エン−
６−イニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オク
タン （007） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−３−シクロペンチル−１−プロ
ペニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （008） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシル−１−プロ
ペニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （009） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オクテニル］
−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （010） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
3S）−３−ヒドロキシ−３−ビニル−１−オクテニル］
−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （011） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−
［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒ
ドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （012） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
4S）−４−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］オクタン （013） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−
［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （014） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−［（E,
4S）−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテニル］−７
−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （015） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−
［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノネニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン （016） （1S,5R,6R,7R）−３−メチレン−６−
［（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−ビニル−１−オクテニ
ル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］オクタン 等の化合物が基本化合物として挙げられる。本発明方法
では遊離の水酸基は保護された形で反応に供給されるの
で代表的な保護基としてｔ−ブチルジメチルシリル基を
例にとり、ビシクロ［3.3.0］オクタン環の２位の置換
基Ｙの例示をかねつつ、本発明方法の出発原料である上
記式（１）で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレン
ビシクロ［3.3.0］オクタン類の具体例を例示すると、 （101） ２位にジエトキシホスホリルオキシ基が置換
した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル類 （102） ２位にジプロポキシホスホリルオキシ基が置
換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル類 （103） ２位にジフェノキシホスホリルオキシ基が置
換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル類 （104） ２位にジメトキシチオホスホリルオキシ基が
置換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル類 （105） ２位にジエトキシチオホスホリルオキシ基が
置換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル類 （106） ２位にジメトキシホスホリルチオ基が置換し
た（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類 （107） ２位にジエトキシホスホリルチオ基が置換し
た（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類 （108） ２位にメトキシカルボニルオキシ基が置換し
た（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類 （109） ２位にエトキシカルボニルオキシ基が置換し
た（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル類 （110） ２位にプロピルオキシカルボニルオキシ基が
置換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル類 （111） ２位にアリルオキシカルボニルオキシ基が置
換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル類 （112） ２位にブチルオキシカルボニルオキシ基が置
換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル類 （113） ２位にヘキシルオキシカルボニルオキシ基が
置換した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル類 （114） ２位にフェノキシカルボニルオキシ基が置換
した（001）〜（016）の化合物のビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル類 （115） （101）〜（114）の化合物のビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテルがビス（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル）エーテルになった化合物群 （116） （101）〜（114）の化合物のビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテルがビス（２−テトラヒドロ
ピラニル）エーテルになった化合物群 （117） （101）〜（114）の化合物のビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテルがビス（２−エトキシエト
キシ）エーテルになった化合物群 （118） （101）〜（114）の化合物のビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテルがビス（アセトキシ）エー
テルになった化合物群 などを挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。
本発明の製造法においては、上述した上記式（１）で表
わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.3.
0］オクタン類を、有機媒体中で、上記式（３）で表わ
される第一銅塩類の存在下に、上記式（２）で表わされ
る有機亜鉛化合物と反応せしめることにより、目的とす
る上記式（４）で表わされるイソカルバサイクリン類の
製造を達成することができる。
わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.3.
0］オクタン類を、有機媒体中で、上記式（３）で表わ
される第一銅塩類の存在下に、上記式（２）で表わされ
る有機亜鉛化合物と反応せしめることにより、目的とす
る上記式（４）で表わされるイソカルバサイクリン類の
製造を達成することができる。
上記式（２）で表わされる有機亜鉛化合物は対応する４
−ハロゲン化ブタン酸エステル類と金属亜鉛とから、P.
クノーヘル（P.Knochel）らの方法（ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.,1989,53,
2390）に準拠して調製される。すなわち、テトラヒドロ
フランなどの有機媒体中で金属亜鉛を1,2−ジブロモエ
タン、次いでトリメチルクロロシランで活性化させた
後、対応するハライド類を金属亜鉛に対してほぼ等量の
関係で加えて、25〜30℃で数時間〜数日間反応せしめる
ことにより目的とする有機亜鉛化合物の溶液が調製され
る。上記式（２）において、R5はC1〜C10の炭化水素基
を表わし、X1はハロゲン原子を表わす。R5のC1〜C10炭
化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デ
シル基、アリル基、シクロヘキシル基、フェニル基など
を挙げることができるが、メチル基、エチル基が好まし
く、X1のハロゲン原子としては、ヨウ素原子、臭素原
子、塩素原子が挙げられるが、対応するハライドの反応
性から考えてヨウ素原子が特に好ましい。
−ハロゲン化ブタン酸エステル類と金属亜鉛とから、P.
クノーヘル（P.Knochel）らの方法（ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.,1989,53,
2390）に準拠して調製される。すなわち、テトラヒドロ
フランなどの有機媒体中で金属亜鉛を1,2−ジブロモエ
タン、次いでトリメチルクロロシランで活性化させた
後、対応するハライド類を金属亜鉛に対してほぼ等量の
関係で加えて、25〜30℃で数時間〜数日間反応せしめる
ことにより目的とする有機亜鉛化合物の溶液が調製され
る。上記式（２）において、R5はC1〜C10の炭化水素基
を表わし、X1はハロゲン原子を表わす。R5のC1〜C10炭
化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デ
シル基、アリル基、シクロヘキシル基、フェニル基など
を挙げることができるが、メチル基、エチル基が好まし
く、X1のハロゲン原子としては、ヨウ素原子、臭素原
子、塩素原子が挙げられるが、対応するハライドの反応
性から考えてヨウ素原子が特に好ましい。
本発明の製造法では有機媒体中で上記式（３）で表わさ
れる第一銅塩類と上述の有機亜鉛化合物溶液を接触せし
めることにより、まず有機銅亜鉛錯体として実施され
る。この調製法も、前述のP.クノーヘルらの方法に準拠
して行なわれる。すなわち、テトラヒドロフランなどを
有機媒体として用い、有機亜鉛化合物とほぼ当量の第一
銅塩類を使用して、−30℃〜40℃、好ましくは−15℃〜
５℃の温度範囲で数分間〜数十分間反応させることによ
り有機銅亜鉛錯体とする。なお、この際に、塩かリチウ
ムなどのリチウム塩を共存させると錯体化効果を促進
し、よい結果を与える場合が多い。このリチウム塩の使
用量は第一銅塩類に対して１〜５倍モルであり、特に２
〜３倍モル量が好ましい。また、上記式（３）で表わさ
れる第一銅塩類においてX2はシアノ基またはハロゲン原
子を表わし、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子があげられ、いずれも好適に用いられ
る。
れる第一銅塩類と上述の有機亜鉛化合物溶液を接触せし
めることにより、まず有機銅亜鉛錯体として実施され
る。この調製法も、前述のP.クノーヘルらの方法に準拠
して行なわれる。すなわち、テトラヒドロフランなどを
有機媒体として用い、有機亜鉛化合物とほぼ当量の第一
銅塩類を使用して、−30℃〜40℃、好ましくは−15℃〜
５℃の温度範囲で数分間〜数十分間反応させることによ
り有機銅亜鉛錯体とする。なお、この際に、塩かリチウ
ムなどのリチウム塩を共存させると錯体化効果を促進
し、よい結果を与える場合が多い。このリチウム塩の使
用量は第一銅塩類に対して１〜５倍モルであり、特に２
〜３倍モル量が好ましい。また、上記式（３）で表わさ
れる第一銅塩類においてX2はシアノ基またはハロゲン原
子を表わし、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子があげられ、いずれも好適に用いられ
る。
本発明の製造法では、かくして調製した有機銅亜鉛錯体
に、上記式（１）で表わされる2,6,7−三置換−３−メ
チレンビシクロ［3.3.0］オクタン類を添加させること
により完結される。本製造法で用いられる有機媒体とし
てはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系媒体が好ま
しく挙げられるが、テトラヒドロフランが特に好まし
く、基本的にはテトラヒドロフランが用いられるが、ヘ
キサンやベンゼン等の炭化水素系媒体などが混合媒体と
して混入していても、さしつかえない。また、後述のよ
うに系内で上記式（１）で表わされる2,6,7−三置換−
３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類を調製した
際に混入している溶媒系をそのまま使用していくことも
可能である。かかる有機媒体の使用量は目的とする反応
が円滑に進行すれば特に大きな制限はないが、通常、mm
olで表わされる反応スケールに換算して１〜1000mlの範
囲で実施され、10〜100mlが好ましい。上記式（１）で
表わされる2,6,7−さ置換−３−メチレンビシクロ［3.
3.0］オクタン類に対して有機銅亜鉛錯体は化学量論的
には等モル反応を行なうが、有機銅亜鉛錯体が過剰とな
ってもさしつかえなく、通常１〜30モル倍、好ましくは
１〜15モル倍の範囲で実施される。
に、上記式（１）で表わされる2,6,7−三置換−３−メ
チレンビシクロ［3.3.0］オクタン類を添加させること
により完結される。本製造法で用いられる有機媒体とし
てはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系媒体が好ま
しく挙げられるが、テトラヒドロフランが特に好まし
く、基本的にはテトラヒドロフランが用いられるが、ヘ
キサンやベンゼン等の炭化水素系媒体などが混合媒体と
して混入していても、さしつかえない。また、後述のよ
うに系内で上記式（１）で表わされる2,6,7−三置換−
３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類を調製した
際に混入している溶媒系をそのまま使用していくことも
可能である。かかる有機媒体の使用量は目的とする反応
が円滑に進行すれば特に大きな制限はないが、通常、mm
olで表わされる反応スケールに換算して１〜1000mlの範
囲で実施され、10〜100mlが好ましい。上記式（１）で
表わされる2,6,7−さ置換−３−メチレンビシクロ［3.
3.0］オクタン類に対して有機銅亜鉛錯体は化学量論的
には等モル反応を行なうが、有機銅亜鉛錯体が過剰とな
ってもさしつかえなく、通常１〜30モル倍、好ましくは
１〜15モル倍の範囲で実施される。
反応温度は−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜30℃程度
の温度範囲が採用される。反応時間は用いる第一銅塩類
や出発原料、あるいは反応温度によって異なり、通常、
薄層クロマトグラフィーなどの分析手段を用いて出発原
料の消失を追跡しながら実施するが、０℃〜20℃にて数
時間〜数十時間反応させると終結する。
の温度範囲が採用される。反応時間は用いる第一銅塩類
や出発原料、あるいは反応温度によって異なり、通常、
薄層クロマトグラフィーなどの分析手段を用いて出発原
料の消失を追跡しながら実施するが、０℃〜20℃にて数
時間〜数十時間反応させると終結する。
反応終結後の目的物である上記式（４）で表わされるイ
ソカルバサイクリン類の単離操作は、通常の後処理手
段、例えば、抽出、洗浄、乾燥、濃縮後のクロマトグラ
フィー、蒸留等の方法により、分離、精製される。
ソカルバサイクリン類の単離操作は、通常の後処理手
段、例えば、抽出、洗浄、乾燥、濃縮後のクロマトグラ
フィー、蒸留等の方法により、分離、精製される。
また、本発明の製造法では対応するアルコール誘導体
（Ｙが水酸基である上記式（１）の化合物）を出発原料
とし、上記式（１）で表わされる2,6,7−三置換−３−
メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類を調製した反応
系内に、該有機銅亜鉛錯体溶液を添加して反応を実施
し、目的とする上記式（４）で表わされるイソカルバサ
イクリン誘導体を得ることも可能である。
（Ｙが水酸基である上記式（１）の化合物）を出発原料
とし、上記式（１）で表わされる2,6,7−三置換−３−
メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類を調製した反応
系内に、該有機銅亜鉛錯体溶液を添加して反応を実施
し、目的とする上記式（４）で表わされるイソカルバサ
イクリン誘導体を得ることも可能である。
本発明の製造法のここまでの段階で得られる生成物は下
記式（４′） で表わされる２ケ所の水酸基が保護されたイソカルバサ
イクリン類である。本発明方法では、必要により医薬品
として最終的な形としての遊離の水酸基に導く脱保護反
応工程をも含みうるものである。
記式（４′） で表わされる２ケ所の水酸基が保護されたイソカルバサ
イクリン類である。本発明方法では、必要により医薬品
として最終的な形としての遊離の水酸基に導く脱保護反
応工程をも含みうるものである。
脱保護反応は、それ自身公知であり、保護基が、それが
結合している酸素原子とともにアセタール結合を形成す
る基の場合には、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート、陽イオ
ン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、メタノール、エタ
ノールまたは、水、メタノール、エタノール等を共存さ
せたテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサ
ン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすること
により好適に実施される。反応温度は通常−78℃〜＋50
℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれる。保護基が
トリ（C1〜C7）炭化水素基の場合には、例えば、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム、ｐ−トルエン
スルホネート等の酸を触媒とし上記した反応溶媒中で同
様の温度で行なうか、またはテトラブチルアンモニウム
フルオライド、セシウムフルオライド、フッ化水素酸、
フッ化水素−ピリジン等のフッ素系試薬を使用し、テト
ラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセト
ン、アセトニトリル等を反応溶媒として上記と同様の温
度で同程度の時間行なうことにより好適に実施される。
保護基がそれぞれ結合している酸素原子とともにエステ
ル結合を形成する基の場合には、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶媒、あるい
はナトリウム メトキシド、カリウム メトキシド、ナ
トリウム エトキシドを含むメタノール、エタノール溶
液中で加水分解せしめることにより実施することができ
る。
結合している酸素原子とともにアセタール結合を形成す
る基の場合には、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート、陽イオ
ン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、メタノール、エタ
ノールまたは、水、メタノール、エタノール等を共存さ
せたテトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサ
ン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすること
により好適に実施される。反応温度は通常−78℃〜＋50
℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれる。保護基が
トリ（C1〜C7）炭化水素基の場合には、例えば、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム、ｐ−トルエン
スルホネート等の酸を触媒とし上記した反応溶媒中で同
様の温度で行なうか、またはテトラブチルアンモニウム
フルオライド、セシウムフルオライド、フッ化水素酸、
フッ化水素−ピリジン等のフッ素系試薬を使用し、テト
ラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセト
ン、アセトニトリル等を反応溶媒として上記と同様の温
度で同程度の時間行なうことにより好適に実施される。
保護基がそれぞれ結合している酸素原子とともにエステ
ル結合を形成する基の場合には、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶媒、あるい
はナトリウム メトキシド、カリウム メトキシド、ナ
トリウム エトキシドを含むメタノール、エタノール溶
液中で加水分解せしめることにより実施することができ
る。
かくして、本発明によれば、下記式（４） で表わされるイソカルバサイクリン類を製造することが
できる。
できる。
式（４）で表わされるイソカルバサイクリン類の具体例
は、式（２）の2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類で例示した化合物に対応する化合
物がそのまま挙げられる。
は、式（２）の2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類で例示した化合物に対応する化合
物がそのまま挙げられる。
以上、本発明の製造法を詳細に説明したように、式
（１）の2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.3.
0］オクタン類を式（２）の有機亜鉛化合物と、式
（３）の第一銅塩類の存在下に反応せしめ、必要により
脱保護反応せしめる式（４）のイソカルバサイクリン類
の製造法は、次のような特徴を有している。すなわち、 （１） 出発原料である式（１）の2,6,7−三置換−３
−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類が対応するト
シレートやハライド類に比べて安定であること。
（１）の2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ［3.3.
0］オクタン類を式（２）の有機亜鉛化合物と、式
（３）の第一銅塩類の存在下に反応せしめ、必要により
脱保護反応せしめる式（４）のイソカルバサイクリン類
の製造法は、次のような特徴を有している。すなわち、 （１） 出発原料である式（１）の2,6,7−三置換−３
−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類が対応するト
シレートやハライド類に比べて安定であること。
（２） 出発原料の２位の立体異性体のいずれからも高
度に位置選択性を保持し、高収率で式（４）の目的生成
物を与えること。
度に位置選択性を保持し、高収率で式（４）の目的生成
物を与えること。
（３） シアン化第一銅塩だけでなく、ハロゲン化第一
銅塩も同様な反応が進行すること。
銅塩も同様な反応が進行すること。
（４） 有機亜鉛化合物、有機銅亜鉛錯体の特徴として
エステル官能基には不活性であり、そのため、エステル
基を保護することなく反応を実施することができる点。
エステル官能基には不活性であり、そのため、エステル
基を保護することなく反応を実施することができる点。
などであり、そのため、本発明の製造法は、高選択性、
高収率、短工程、といった諸点から効率的であり、か
つ、工業的にも優れた製造法を提供している。
高収率、短工程、といった諸点から効率的であり、か
つ、工業的にも優れた製造法を提供している。
本発明の実施態様としては以下のものが挙げられる。
1. 下記式（１） で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類と、下記式（２） で表わされる有機亜鉛化合物とを、下記式（３） Cu−X2 …（３） で表わされる第一銅塩類の存在下に反応せしめ、必要に
より脱保護反応せしめることを特徴とする下記式（４） で表わされるイソカルバサイクリン類の製造法。
［3.3.0］オクタン類と、下記式（２） で表わされる有機亜鉛化合物とを、下記式（３） Cu−X2 …（３） で表わされる第一銅塩類の存在下に反応せしめ、必要に
より脱保護反応せしめることを特徴とする下記式（４） で表わされるイソカルバサイクリン類の製造法。
2. Ｙが置換基（R3O）2P（＝Ｂ）Ａ−である項１記載
のイソカルバサイクリン類の製造法。
のイソカルバサイクリン類の製造法。
3. Ｙが置換基（R3O）2P（＝Ｂ）Ａ−で、ＡとＢがと
もに酸素原子である項１記載のイソカルバサイクリン類
の製造法。
もに酸素原子である項１記載のイソカルバサイクリン類
の製造法。
4. Ｙが置換基R4OC（＝Ｏ）Ｏ−である項１記載のイソ
カルバサイクリン類の製造法。
カルバサイクリン類の製造法。
5. R2が直鎖もしくは分岐鎖のC3〜C8アルキル基または
C3〜C10シクロアルキル基である項１〜４のいずれか１
項記載のイソカルバサイクリン類の製造法。
C3〜C10シクロアルキル基である項１〜４のいずれか１
項記載のイソカルバサイクリン類の製造法。
6. ｎが０である項１〜５のいずれか１項記載のイソカ
ルバサイクリン類の製造法。
ルバサイクリン類の製造法。
7. ｎが１である項１〜５のいずれか１項記載のイソカ
ルバサイクリン類の製造法。
ルバサイクリン類の製造法。
8. リチウム塩存在下に反応せしめる項１〜７のいずれ
か１項記載のイソカルバサイクリン類の製造法。
か１項記載のイソカルバサイクリン類の製造法。
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明する。
なお、実施例の式中、OZ1はｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ基、OZ2はトリメチルシリルオキシ基、OZ3はｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ基、OZ4は２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ基、OZ5アセトキシ基を略記し、表
わす。
なお、実施例の式中、OZ1はｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ基、OZ2はトリメチルシリルオキシ基、OZ3はｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ基、OZ4は２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ基、OZ5アセトキシ基を略記し、表
わす。
実施例１ 25mlの反応器に亜鉛（785mg,12mmol）を入れ、窒素ガス
置換後に乾燥テトラヒドロフラン（10ml）を加えた。そ
の中に、60μの1,2−ジブロモエタンを加えて65℃で
１分間加熱した後、室温で30分間撹拌した。さらに、80
μのトリメチルクロロシランを加えて室温で30分間撹
拌した。その後、４−ヨードブタン酸メチル（2.28g,10
mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（20ml）溶液を加え、
40℃で20時間加熱撹拌した。100mlの反応器に塩化第一
銅（990mg,10mmol）と塩化リチウム（850mg,20mmol）の
乾燥テトラヒドロフラン（20ml）溶液を調製し、その中
に、前述の反応溶液を０℃で加え、０℃で30分間撹拌し
た。この反応溶液に（1S,5R,6R,7R）−２−ジエトキシ
ホスホリルオキシ−３−メチレン−６−［（E,3S）−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オクテニル］
−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ［3/3/
0］オクタン１（515mg,0.80mmol）の乾燥テトラヒドロ
フラン（20ml）溶液を０℃で加え、室温で20時間撹拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を
終結させ、酢酸エチル（２×150ml）で抽出し、分液し
た有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して粗生成物（1.044g）を得た。このものを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100
g;溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝19:1）に供して精製
し、目的とするイソカルバサイクリンメチルエステル1
1,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテルＡ′
（440mg,0.74mmol,93％）を得た。
置換後に乾燥テトラヒドロフラン（10ml）を加えた。そ
の中に、60μの1,2−ジブロモエタンを加えて65℃で
１分間加熱した後、室温で30分間撹拌した。さらに、80
μのトリメチルクロロシランを加えて室温で30分間撹
拌した。その後、４−ヨードブタン酸メチル（2.28g,10
mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（20ml）溶液を加え、
40℃で20時間加熱撹拌した。100mlの反応器に塩化第一
銅（990mg,10mmol）と塩化リチウム（850mg,20mmol）の
乾燥テトラヒドロフラン（20ml）溶液を調製し、その中
に、前述の反応溶液を０℃で加え、０℃で30分間撹拌し
た。この反応溶液に（1S,5R,6R,7R）−２−ジエトキシ
ホスホリルオキシ−３−メチレン−６−［（E,3S）−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オクテニル］
−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ［3/3/
0］オクタン１（515mg,0.80mmol）の乾燥テトラヒドロ
フラン（20ml）溶液を０℃で加え、室温で20時間撹拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を
終結させ、酢酸エチル（２×150ml）で抽出し、分液し
た有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して粗生成物（1.044g）を得た。このものを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100
g;溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝19:1）に供して精製
し、目的とするイソカルバサイクリンメチルエステル1
1,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテルＡ′
（440mg,0.74mmol,93％）を得た。
NMR（CDCl3,ppm）δ； 0.05（12H,s）,0.8−1.0（21H,s×２とｍ）， 1.0−2.5（22H,m）,2.7−3.0（1H,m）， 3.64（3H,s）,3.6−3.8（1H,m）， 4.0−4.3（1H,m）,5.25（1H,bs）， 5.4−5.55（2H,m）． IR（液膜）cm-1; 1740,1255,1110,1002,968,835,772. 上記反応における立体選択性を求めるために、反応物を
上記化合Ａ，Ｂに導き、HPLC分析を行なった。前述の生
成物の中から62mgを採取し、テトラヒドロフラン（5m
l）に溶かした。この溶液に1.0Mテトラブチルアンモニ
ウム フルオライドのテトラヒドロフラン溶液（2ml,2m
mo）を加えて室温で18時間撹拌した。反応終了後、酢酸
エチル（200ml）に反応溶液を注ぎ入れ、飽和硫酸水素
カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水の順に洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮して64mgの粗生成物を得た。この
ものをHPLC分析し、標品の保持時間とUV吸収を比較する
ことによって化合物ＡおよびＢの確認と定量を実施し
た。HPLC条件はNUCLEOSIL 50−５カラム（ガスクロ工業
社製、4.6×250mm）を用いて溶離液３％エタノール含有
ヘキサン（流量0.8ml/min）を使用し、210nmのUV波長で
定量した、定量結果は目的化合物Ａ：副生成物Ｂ＝99.
7:0.3であった。
上記化合Ａ，Ｂに導き、HPLC分析を行なった。前述の生
成物の中から62mgを採取し、テトラヒドロフラン（5m
l）に溶かした。この溶液に1.0Mテトラブチルアンモニ
ウム フルオライドのテトラヒドロフラン溶液（2ml,2m
mo）を加えて室温で18時間撹拌した。反応終了後、酢酸
エチル（200ml）に反応溶液を注ぎ入れ、飽和硫酸水素
カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水の順に洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮して64mgの粗生成物を得た。この
ものをHPLC分析し、標品の保持時間とUV吸収を比較する
ことによって化合物ＡおよびＢの確認と定量を実施し
た。HPLC条件はNUCLEOSIL 50−５カラム（ガスクロ工業
社製、4.6×250mm）を用いて溶離液３％エタノール含有
ヘキサン（流量0.8ml/min）を使用し、210nmのUV波長で
定量した、定量結果は目的化合物Ａ：副生成物Ｂ＝99.
7:0.3であった。
実施例２〜９ 実施例１の方法と全く同様にして実施例２〜９を実施し
た。反応基質（式（１）で表わされる2,6,7−三置換−
３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類）、反応ス
ケール、第一銅塩、反応条件、収率、化合物ＡとＢの生
成比を表示すると表１のようになる。なお、反応基質α
−１，β−１，α−２，β−２は下記の通りである。
た。反応基質（式（１）で表わされる2,6,7−三置換−
３−メチレンビシクロ［3.3.0］オクタン類）、反応ス
ケール、第一銅塩、反応条件、収率、化合物ＡとＢの生
成比を表示すると表１のようになる。なお、反応基質α
−１，β−１，α−２，β−２は下記の通りである。
実施例10 亜鉛（392mg,6mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（5mmo
l）液に30μの1,2−ジブロモエタンを加え、65℃で１
分間加熱した後、室温にて30分間撹拌した。その後、さ
らに40μのトリメチルクロロシランを加え室温で30分
間撹拌した後、４−ヨードブタン酸メチル（1.14g,5mmo
l）の乾燥テトラヒドロフラン（5ml）溶液を加えて40℃
で18時間加熱撹拌した。別の反応器に塩化第一銅（495m
g,5mmol）と塩化リチウム（425mg,10mmol）の乾燥テト
ラヒドロフラン（10ml）液を用意し、前述の反応液に０
℃で加え、０℃で30分間拡販し、銅亜鉛錯体溶液を調製
した。
l）液に30μの1,2−ジブロモエタンを加え、65℃で１
分間加熱した後、室温にて30分間撹拌した。その後、さ
らに40μのトリメチルクロロシランを加え室温で30分
間撹拌した後、４−ヨードブタン酸メチル（1.14g,5mmo
l）の乾燥テトラヒドロフラン（5ml）溶液を加えて40℃
で18時間加熱撹拌した。別の反応器に塩化第一銅（495m
g,5mmol）と塩化リチウム（425mg,10mmol）の乾燥テト
ラヒドロフラン（10ml）液を用意し、前述の反応液に０
℃で加え、０℃で30分間拡販し、銅亜鉛錯体溶液を調製
した。
一方、（1S,5R,6R,7R）−２−ヒドロキシ−３−メチレ
ン−６−［（E,3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−オクテニル］−７−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン（904mg,1.78mmo
l）の乾燥テトラヒドロフラン（20ml）溶液を−78℃に
冷却し、1.5Mのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.
3ml,1.95mmol）を加え、−78℃で10分間撹拌後、ジエチ
ルクロロホスフェート（432mg,2.5mmol）を加え、０℃
で１時間、室温で30分間撹拌した。この溶液の中に、先
に調製した銅亜鉛錯体溶液を０℃で加えた後、０℃で２
時間、次いで室温で18時間撹拌した。反応の終結を確認
後、実施例１と同様にして後処理して1.55gの粗生成物
を得、同様にカラム分離してイソカルバサイクリンメチ
ルエステル11,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
エーテルＡ′（882mg,1.49mmol,84％）を得た。
ン−６−［（E,3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−オクテニル］−７−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシビシクロ［3.3.0］オクタン（904mg,1.78mmo
l）の乾燥テトラヒドロフラン（20ml）溶液を−78℃に
冷却し、1.5Mのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.
3ml,1.95mmol）を加え、−78℃で10分間撹拌後、ジエチ
ルクロロホスフェート（432mg,2.5mmol）を加え、０℃
で１時間、室温で30分間撹拌した。この溶液の中に、先
に調製した銅亜鉛錯体溶液を０℃で加えた後、０℃で２
時間、次いで室温で18時間撹拌した。反応の終結を確認
後、実施例１と同様にして後処理して1.55gの粗生成物
を得、同様にカラム分離してイソカルバサイクリンメチ
ルエステル11,15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
エーテルＡ′（882mg,1.49mmol,84％）を得た。
この内の142mgを採取し、テトラヒドロフラン（5ml）中
で、テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液（1.0
M,2ml,2mmol）を加えて脱シリル化反応（室温、20時
間）し、以下同様の後処理により110mgの脱シリル化粗
生成物を得、このもののHPLC分析により、化合物ＡとＢ
の生成比は99.5:0.5と算出した。
で、テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液（1.0
M,2ml,2mmol）を加えて脱シリル化反応（室温、20時
間）し、以下同様の後処理により110mgの脱シリル化粗
生成物を得、このもののHPLC分析により、化合物ＡとＢ
の生成比は99.5:0.5と算出した。
実施例11〜14 実施例１と同様にして、反応基質３，４，５，６（下記
の図参照）を各々0.2mmol用い、CuCl（2.5mmol）を使用
した銅亜鉛錯体（2.5mmol）の条件下で反応を行なっ
た。反応条件と反応結果は表２に示すとおりであった。
の図参照）を各々0.2mmol用い、CuCl（2.5mmol）を使用
した銅亜鉛錯体（2.5mmol）の条件下で反応を行なっ
た。反応条件と反応結果は表２に示すとおりであった。
実施例15〜30 実施例１と同様にして、反応基質７〜22（0.2mmol）を
用い、４−ヨードブタン酸エステル（2mmol）から調製
した亜鉛化合物（2mmol）を、CuCl（2mmol）とLiCl（4m
mol）の存在下に反応を行なった。反応終了後の後処理
とカラム分離により、対応する生成物7A′〜19A′が表
示した収率で得られた。なお、この生成物のNMRスペク
トルからは生成物のほとんどが目的とする位置異性体で
ある、反応は高度に位置選択的に進行していることが確
認された。反応基質と生成物、および反応収率を表３
に、生成物のスペクトルを表４にまとめて表示した。
用い、４−ヨードブタン酸エステル（2mmol）から調製
した亜鉛化合物（2mmol）を、CuCl（2mmol）とLiCl（4m
mol）の存在下に反応を行なった。反応終了後の後処理
とカラム分離により、対応する生成物7A′〜19A′が表
示した収率で得られた。なお、この生成物のNMRスペク
トルからは生成物のほとんどが目的とする位置異性体で
ある、反応は高度に位置選択的に進行していることが確
認された。反応基質と生成物、および反応収率を表３
に、生成物のスペクトルを表４にまとめて表示した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＥＬ Ｃ０７Ｆ 9/117 9155−4Ｈ
Claims (1)
- 【請求項１】下記式（１） で表わされる2,6,7−三置換−３−メチレンビシクロ
［3.3.0］オクタン類と、下記式（２） で表わされる有機亜鉛化合物とを、下記式（３） Cu−X2 …（３） で表わされる第一銅塩類の存在下に反応せしめ、必要に
より脱保護反応せしめることを特徴とする下記式（４） で表わされるイソカルバサイクリン類の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1264022A JPH0791224B2 (ja) | 1989-10-12 | 1989-10-12 | イソカルバサイクリン類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1264022A JPH0791224B2 (ja) | 1989-10-12 | 1989-10-12 | イソカルバサイクリン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03127760A JPH03127760A (ja) | 1991-05-30 |
| JPH0791224B2 true JPH0791224B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=17397467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1264022A Expired - Fee Related JPH0791224B2 (ja) | 1989-10-12 | 1989-10-12 | イソカルバサイクリン類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0791224B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6535694B2 (ja) | 2017-02-22 | 2019-06-26 | 株式会社ジンズ | 情報処理方法、情報処理装置及びプログラム |
-
1989
- 1989-10-12 JP JP1264022A patent/JPH0791224B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03127760A (ja) | 1991-05-30 |
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