JPS61207330A - 良性前立腺肥大治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は良性前立腺肥大の治療に関する。近年、必須脂
肪酸、主としてｎ−６系の酸およびプロスタグランジン
代謝に関して、およびｎ　−３系の酸について著るしい
興味が示されている。

ｎ−６系の酸は、とりわけ細胞をとりまく膜の構造の故
に人体に要求されるので、かかる膜の正常な可撓性、可
変性、および透過性を維持するために特に必要であると
信じられている。

ｎ−６必須脂肪酸および関連するｎ−３酸の代謝経路は
、共通の酵素を共有する二つの経路が信じられている。

すなわち、 ｎ　　６　　　　　　　　　　　　　ｎａ１８：２　　
Δ９″　Ｉｔ　Ｃリノール＾費）　　　　　　　　　　
　　、１８：３　　　Ａ９“　−２°　薯Ｓ（α−リル
ン酸）１８：３　　Ａ６・　９”　ｌ！　（γ−リルン
＾艶）　　　　　　　　　　１８：４　　　Δ６°９°
　１２″　１５２０：３　　　Ａ””’（５＊Ｖ−ｒ−
リ）Ｉｔ４）　　　　　２０：４　　　Ａ”””””２
０：４　　　Ａ”””（ｙう＄Ｆ４）　　　　　　　　
　２０：５　　　Δ””””２２：４　　　Ａ”　”’
　Ｉ３’　”（７Ｆｂン１１１１）　　　　　　　　　
　２２：５　　　Ａ’°　Ｉｏｎ　１３＋”、Ｉ６＋　
　１９２２．５　　　Ａ４．？、１０．１３．１＆　　
　　　　　　　　　　　　　２２：６　　　Ａ４°？＋
　Ｉｏｎ　１３ｒ　１６ｎ　１９経路は可逆的でないば
かりか、ヒトではｎ−３およびｎ−６系酸は相互に変換
不可能である。

これらの酸は、天然には、すべてシス−配置であり、対
応するオクタデカン酸、アイコサン酸またはトコサン酸
の誘導体としての組織的名称、たとえばＡ９・ｌ−オク
タデカジエン酸またハム４．フ、１ｏ−１３１１１−１
９ドコサヘキサエン酸カ与えられる。しかしながら１８
　：　２　ｎ−６または２２：６ｎ−３のような相当す
る数字的名称の方が便利である。

また、たとえば２２：６ｎ−３（ドコサヘキサエン酸、
　ｄｏｃｏｓａ−ｈｅｘａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）に対
してＤＨＡのようなイニシャルも用いられるが、ｎ−３
酸およびｎ−６酸が同一鎖長および同−不飽度の鳩舎に
は用いられない。

一方、イー６系では上記したような通俗名称も、多少は
一般に用いられている。ｎ−３系では、１８　：　３　
ｎ−３に通俗名称のα−リルン酸が用いられるのみであ
る。

古くは、Ｔ−リルン酸ではなく、文献上では単にリルン
酸と記載され、特は初期の文献ではα−□酸と記載きれ
ている。　　　′人体中では、ｎ−３酸は゛優先的に代
謝さ・れ、どの結果、たとえば血−小では、α−リフレ
ン酸（１８：　３　ｎ−３）め水準は底く、１Ｂ　＝４
”ｎ−３および２０　：’４　ｎＬ３は微量にすぎない
、　　　゛これに対して、ｎ−６′酸は通常では適度の
量が存在するが、Ｔ−リルン酸（’ｃｒ、“人）は低水
準であり、リノール酸から”比較的・徐ル・辷生成□さ
れるが、これよりもよ゛り急速にジホモ′二ｒ　−リル
シ酸（ＤＧＬＡ）に明らかに１換される。

ｎ−３およびｎ−６の一系において、代謝経路にお＆ｔ
ｈ鎖延長は不飽和化よりもより、急゛速にｉ行する。　
　　　　　　　　　　　　　　・′ｎ−６系における食
品の要求を考慮すれば、たとえばリノール酸は人体によ
って合成することができず、従って食品として摂−しな
ければならないことが良く知られている。シかしながら
、人体はリノール酸をすべての他の６−６酸に代謝する
ので、従って与えられたリノール酸摂取が適当であれば
、他のｎ−６酸の欠乏は起らないと一般に考えられてい
た。

しかしながら、本発明者らの先の特許出願（たとえば、
公開ヨーロッパ特許出願ＮＩＡ０．００３．４０７．　
　米国特許魚４．２７３，７６３．　　公開ヨーロッパ
特許出願隠Ａ０．００４．７７０．　　米国特許隘４．
３０９゜４１５、公開ヨーセンパ特許出願１１ｍ　Ａｏ
、０１９，４２３゜米国特許１１ｈ４．３８８．３２４
）において、上記の考えどおりではな（、代謝経路にお
ける第１の酵素、すなわちΔｂデサチェラーゼが、たと
えばリノール酸をＴ−リフレン酸に変換するが、これは
条件の変化によっては十分に有効ではないことが指摘さ
れた。

すなわち、Ｔ−リルン酸またはジホモ−Ｔ−リルン酸ま
たはこの両者の投与が提案され、種々の臨床的状況の治
療に成功をおさめた。

プロス　グランジン 上記特許においては、プロスタグランジン（ＰＧ）代謝
における必須脂肪酸の機能、とりわけ第１系統および第
２系統のＰＣの間の適当なバランスを確保するための脂
肪酸の役割りに主として注意がはられれた。

種々の理由からしてＰＣ；Ｅ　１およびＰＧＥ２のよう
な天然に存在するプロスタグランジンを患者に投与する
ことは実際的ではない。

従って、プロスタグランジン先駆体の使用について著る
しい注意がはられれた。かかる先駆体の体内における変
換は、下記に示すようにして行なわれると信じられてい
る。

（本頁以下余白） この経路の大略は良く知られており、必須脂肪酸の主要
な機能はプロスタグランジンの先駆体として作用するこ
と、すなわち第１系統のＰＧはＤＧＬＡから形成され、
第２系統のＰＣがアラキドン酸から形成されることが明
確にされた。

更に、アラキドン酸から得られた２２：４ｎ−６酸は、
その重要性は未だ知られていないが、一連のホモ−２系
統のＰＧを与えることが最近、見出された。

ここでＤＧＬＡは重要な物質である。ＧＬＡは体内にお
いて、はとんど完全に、かつ極めて急速にＤＧＬＡに変
換されるので、実際の目的にはＤＧＬＡおよびＧＬＡの
経口投与は結局、同じことである。

ＤＧＬＡは貯蔵型に、または第１系統のＰＣに、または
アラキドン酸を経て第２系統のＰＧに変換することがで
きる。

第１系統および第２系統ＰＧの間のバランスは、上記変
換の経路の全体を制御する上で極めて重要であると本発
明者は信じている。かかる制御は、詳細には理解されて
いないが、理論に制限されずに云えば、第１にＰＧＥ２
ば第１系統のＰＧの形成を増大することができ、第２に
ＰＧＥＩは臓器に貯えられたアラキドン酸の流出を妨害
することができると思われる。

従って、ネガティブ・フィードバック・コントロール・
ループ（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｆｅｅｄｂａｃｋ　ｃｏｎ
ｔｒｏｌｌｏｏｐ）のための条件が存在する。すなわち
、アラキドン酸からのＰＧＥ２の過剰生成はＰＧＥ１合
成を活性化し、ＰＧＥＩはアラキドン酸の流出を阻止し
、そして第２′系統のＰＧの生成が低下する。

更に、第２系統のＰＧ生成において生ずる第２系統のエ
ンドペルオキシドの不安定な生成物であるトロンボキサ
ン（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ）　Ａ　２　（ＴＸＡ２）
も、第１系統のＰＧ、特にＰＧＥＩの生成を促進すると
思われる。

すなわち第２系統のｐｃ合成経路の活性は、この経路を
制御する物質を間接的に生ずる。

二股的ユ追 上述したことを一般的に考慮し、かつ良性前立腺肥大に
関して後述する本発明を制限せずに、脂肪酸およびプロ
スタグランジンに関する観察を共に結びつける二つの基
本的原理が存在する。

Ａ、欠乏の補充。

もしも正常な人体の構成要素の水準が疾患時において正
常な水準以下であるならば、これらの低水準が疾患をも
たらし、恐らくは疾患の原因となっており、それ故に、
これら要素は補充されるべきであることは合理的な提案
である。

Ｂ、第１系統／第２系統ＰＣバランスの調整。

上記した先の特許出願から、および本発明者による他の
刊行物から明らかなように、第１系統ＰＧおよびＤＧＬ
Ａから導かれた他の代謝生成物の作用は、はとんど全て
が望ましいものであるか、または中間的のものであるが
、しかし第２系統のＰＧおよびアラキドン酸から導かれ
た他の代謝生成物の作用は極めて混じり合っており、あ
るものは望ましく、あるものは極めて望ましくないもの
である。

今、第１系統／第２系統ＰＣバランスに関連して、ｎ−
６酸の代謝とｎ−３酸の代謝との間の相互作用の研究か
ら、鎖延長反応（たとえば、ＧＬＡからＤＧＬＡ）は掻
めて効率的であり、ｎ−６酸とｎ−３酸との間に競合は
ほとんどないことが明らかとなった。

これに対して、不飽和化工程においては、脂肪酸の二つ
の系統が競合状態にある。

すなわち、ｎ−３脂肪酸はｎ、−６系統におけるΔ６お
よびΔ５不飽和化を共に妨害する。この競合は、ｎ−３
脂肪酸が実際に関係する酵素の基質ではない場合におい
てさえも起る。

たとえば、２０　：　５　ｎ−３リノール酸からＧＬＡ
を形成するΔ６不飽和化を競合的に阻止する。

全体としてｎ−３脂肪酸の共存は、Δ５デサチュラーゼ
によるＤＧＬＡからアラキドン酸への変換の阻止をもた
らし、ｎ　−３Ｅ　Ｆ　Ａの存在の結果として、ＧＬＡ
またはＤＧＬＡがＤＧＬＡ生成物（第１系統ＰＧ）のア
ラキドン酸生成物（第２系統ＰＧ）に対する比率を増大
させる効率が増大する。

皿立肌里太 通常、５０才以上の男性の５０％以上が良性前立腺肥大
の状態にある。しかし、医学的治療および外科的切除は
結局は要求されない。

この状態によって生ずる問題は別として、かかる前立腺
肥大は、また前立腺ガンに発展する危険性が大きい。

本発明の基礎となる発見は、６９才の老男性の高い血中
コレステロール・レベルを治療するために、合計約２１
．６ｇのリノール酸および２７０■のＴ−リルン酸（Ｇ
　Ｌ　Ａ）を含む月見草油を３ｇ／日投与としたときに
、本発明者によってなされた。コレステロール・レベル
は予想どおり低下した。

しかしながら、この男性は良性前立腺肥大となり、放尿
困難、尿意逼迫、頻尿および夜尿症の通常の問題点を生
じた。

しかしながら、これらの問題点は次第に解決され、この
男性の症状は消失した。通常では、状態が次第に悪化す
るのに、このことは極めて驚くべき観察であった。

そこで本発明者は、同様な症状の他の三人の男性に月見
草油を与えたところ、月見草油投与後に約３か月で前立
腺肥大の症状の改善がはじまり、しばらくの間、徐々に
続いた。

食品中にリノール酸は豊富であり、添加された月見草中
のリノール酸量は最初の患者の日々の食事摂取量の約１
５％にすぎないので、望ましい結果をもたらしたのはＧ
ＬＡであると本発明者は結論づ１すた。

すでに論じたように、ＧＬＡおよび生理的に活性な一連
の物質は食品のリノール酸から形成される。

ＧＬＡは体中て極めて急速にＤＧＬＡに変換され、次い
でより徐々に他の物質に変換される。

食品のリノール酸を代謝する酵素、と同一の系列の酵素
は、また食品のα−リルン酸を代謝する。

リノール酸をＧＬＡに（およびα−リルン酸を１８　：
　４　ｎ−３に）変換する能力は、年齢と共に低下する
ことが知られている。この低下は、これまで予期せざる
効果を有し、ＧＬＡおよびその代謝の欠乏は良性前立腺
肥大の主要な要因であると結論づけられる。

ＧＬＡは全てｎ−６経路に沿ってＤＧＬＡを経て変換す
ることが期待されるが、しかしながら成る過程は若人に
おいても遅いことが知られており、アラキドン酸（２０
：　４　ｎ−６）、アドレン酸（２２：　４　ｎ−６）
および２２二５ｎ−６の一種以上で直接に食品を補充す
ることは、従って価値のあることである。

更に、ＧＬＡまたはＤＧＬＡの効果は、ｎ−３脂肪酸の
一種以上の添加によって、すでに論じたような理由によ
って、望ましくはより高級のｎ−６酸によってＧＬＡま
たはＤＧＬＡの体の要求が満たされることによって、促
進される。

本衾里 本発明は良性前立腺肥大の治療およびかかる治療のため
の組成物、およびかかる組成物の製造に関し、ここで必
須なことは下記のとおりである。

１、、ＧＬＡおよび／またはＤＧＬＡの使用、２、ＧＬ
Ａおよび／またはＤＧＬＡに加えて１．２０：４　ｎ−
６，２２：４　ｎ−６および２２　：　５　ｎ−５酸の
一種以上の使用。

３、上記１または２に加えて、１８　：　３　ｎ−３，
１８：４　　ｎ−３，２０：４　　ｎ−３，２０二　５
　　ｎ−３，２２：５ｎ−３および２２　：　６　ｎ−
６酸の一種以上の使用。

各脂肪酸の各使用量は、０．１　ｍｇ〜１０ｇ、好まし
くは３０■〜６００■／日であり、またはグリセライド
または他の誘導体のモル相当量である。

酸は、また、たとえばＧＬＡおよびＤＧＬＡについて下
記に詳述するように、酸で、または医薬として摂取可能
な、生理的に同等の誘導体として用いることもでき、い
づれかの酸についての記述は、その酸のかかる誘導体の
形における記述を含むものである。

同等性は、相当するそれらの酸自体の効果、またはそれ
らの天然グリセリドエステルの効果によって証明された
、例示された経路中に加入することによって明らかにさ
れる。

すなわち、有用な誘導体の間接的確認は、酸自体が人体
中においてを効な効果を有することによって行なわれる
が、変換は血中、体脂中または他の）ＪＩｗｉ中の濃度
をＰｅ１ｉｃｋ等の“＾ｎａｌｙｓｉｓｏｆ　Ｌｉｐｉ
ｄｓ　ａｎｄ　Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ　”　　Ｐｅ
ｒｋｉｎｓ発行、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｏｉｌ　　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｓ　　５ｏｃｉｅｔｙ、Ｃｈａｍｐａｉｇｎ＋
１１１ｉｎｏｉｓ、　Ｌｌ、Ｓ、Ａ、、　ｐａｇｅ２３
のような標準的技術によるガスクロマトグラフ分析によ
って直接的に示すことができる。

概略を述べれば、この方法は好適であり、血漿試料（１
ｍｌ）がクロルホルム：メタノール（２：１）で抽出さ
れる。

抽出物を硫酸ナトリウムを通して濾過し、蒸発乾固し、
クロロホルム：メタノール０．５ｍｌ中に溶解する。

脂質分を薄層クロマトグラフィによってシリカゲル板上
で分離する。最も鋭敏に必須脂肪酸含有量を反映するリ
ン脂質分は、三フッ化ホウ素−メタノールを用いてメチ
ル化する、得られた脂肪酸のメチルエステルを分離し、
１０％のシラール（ｓｉｌａｒ）を担持したクロルホル
ム（ｃｈｒ。

ｍｏｓｏｒｂ）　Ｗ　Ａ　Ｗ　１０６／２３０を充填し
た６フイートのカラムを有するヒユーレット（Ｈｅｓｖ
ｌｅｔｔ）バラカード（Ｐａｃｋａｒｄ）　５８８０ガ
スクロマトグラフを用いて測定する。キャリアガスはヘ
リウム（３０ｍｌＺ分）である。

加熱オーブン温度を２℃／分で１６５〜１９０°Ｃに上
昇するようにプログラムする。検出器温度は２２０℃で
あり、注入器温度は２００℃である。

保持時間およびピーク面積はヒユーレット・パラカード
・レベル４の積算器によって自動的に計算した。ピーク
は標準の脂肪酸メチルエステルとの比較によって確認し
た。

パック（Ｐａｃｋｓ） もしも種々の活性物質の共存からなる組成物を持つこと
が望ましくないならば、別々の夫々の物質のパック、ま
たは適切な相当する量で一部分が合併され、他の部分が
分離されたパックを製造することができる。かかるパッ
クの使用も本発明の範囲に属する。

皇韮皿底皇 本発明は主として医薬組成物に関して述べたが、γ−リ
ルン酸および他の酸は食品補充品の性質に応じて、マー
ガリンまたは他の食品に添加されることを理解すべきで
ある。かかる食品は他の活性物質を含むことが・でき、
本明細書においては一般的に食品または医薬組成物とし
ての記載は本発明の範囲であり、用語医薬組成物はパッ
ク等を含む。

ｒ−＋Ｊルン　および他の酸のノ状および供紗源本発明
によれば、他の酸と共に使用するためのγ−リルン酸お
よびジホモ−γ−リルン酸の便利な生理的官能誘導体に
は、塩、アミド、グリセリドエステルおよびアルキル（
たとえばＣｌ−０４）エステルを含むエステルおよびリ
ン脂質を含む。

もしも望むならば、本発明において使用される薬品組成
物は天然または合成酸を酸で、または誘導体で、摂取可
能な賦形剤と共に製造することができる。

しかしながら現在においては、少な（ともＴ−リルン酸
を組成物中に、高Ｔ−リルン酸含有量を存する、入手可
能な油（以後は“油”と記載する）の形状で加えること
が便利である。

現在知られている、高いγ−リルン酸含有量を有する天
然の油源は掻く少ない（ジホモ−γ−リルン酸の顕著な
量の天然源は知られていない）。

現在、入手可能な一つの油源は０ｅｎｏｔｈｅｒａｂｉ
ｅｎｎｉｓ　Ｌ、および０ｅｎｏｔｈｅｒａ　Ｌａｍａ
ｒｃｋｉａｎａのような月見草属の種子であり、種子か
らの油抽出物は約８％のγ−リルン酸および７２％のリ
ノール酸をグリセリドの形で、他のグリセリドと共に含
有する（上記の％は、全脂肪酸をベースとする）。

他のＴ−リルン酸の根源は、Ｂｏｒａｇｏ　ｏｆｆｉｃ
ｉｎａｌｉｓのようなルリジサ（Ｂｏｒａｇｅ）属であ
り、月見草油よりもＴ−リルン酸の豊富な供給源である
。

醗酵によって育成された菌類の最近の研究によれば、こ
れも菌性の油供給源である。

油は、冷間圧さく、種子の部分釣魚たきの後のスクリュ
ー圧さく、または溶媒抽出のような、通常の抽出技術の
一つによって種子から抽出される。

メチルエステルの形状における、この油の代表的試料の
分留の結果、下記相対比率が明らかである。

パルテミート　　　　　６．１５ ステアレート　　　　　１．６ オレエート　　　　　１０．１５ リルエー）　　　　　７２．６ Ｔ−リルエート　　　８．９ 防腐剤として、この油にα−トコフェロールが０．１％
濃度で添加される。

上述した種子油抽出物は、抽出物自体で用いることもで
きるが、たとえば、もしも望むならば、分留によってγ
−リルン酸およびリノール酸のトリグリセリドを主要脂
肪酸成分として、またはもしも望むならばＴ−リルン酸
を主要な比率で含む油状組成物が得られる０種子油抽出
物は、もしも存在するならばジホモ−Ｔ−リルン酸に対
して安定化効果を有するように思われる。

弛ｍ刈舶１痕 記載したすべての酸は入手可能である。たとえば２２：
４および２２：５ｎ−６酸の天然供給源には畜殺基から
得られた副じんが含まれる。

たとえばｎ−３酸、特に２０　：　５　ｎ−３および２
２：６ｎ−３は、魚油から入手可能である。

酸は、これらの供給源から、たとえば温和な非酸化条件
下で鹸下し、次いで合成的気液クロマトグラフィによっ
て分離することができる。

これら酸の合成は困難であるが不可能ではなく、他の供
給源として役立つ。

医互負人里 本発明による組成物は、例えば−１１１ｉａａｓの英国
特許明細書１１ｈ１．０８２．６２４に詳細に論じられ
たように、適当な医薬的賦形剤と共に、好適には経口、
大腸または非経口投与のための形状であることが便利で
ある。

この英国特許を参考にして、一般に良く知られている、
特定の種類の製造法について述べる。

すなわち、たとえばタブレット、カプセル、摂取可能な
液体または粉末の製造は、要求により製造することがで
きる。加水分解された月見草油の注射可能な溶液は、遊
離酸を溶解させるためにアルブミンを用いて製造される
。製造中に防腐剤を添加することが便利である。α−ト
コフェロールの約０．１重量％の濃度が、この目的に好
適であることが見出された。

いづれの投与単位中に存在する活性物質の絶対量も、採
用された適切な投与割合および方法を越えるべきではな
く、一方、望ましくは少ない投与数によって達成される
望ましい投与割合を許すように適切であるべきことが理
解されるべきである。投与割合は更に望まれる正確な薬
学的作用に依存する。

大止炭 通常の方法によって得られた軟質ゼラチンカプセルが良
質前立腺肥大に対して下記のようにして投与した。

１．４５ｍｇのＧＬＡを含有する月見草油の５００■カ
プセル、６回／日； ２．９０ｎｗのＧＬＡを含むルリジサ油の５００ｍｇカ
プセル ３、純ＧＬＡの１００■カプセル、４回／日；４、純Ｄ
ＧＬＡの５０ｍｇカプセル、６回／日；５、ＧＬＡ　１
００ｍｇ，　２０：４　ｎ−６　２０ｍｇ，　２０：５
　ｎ−３　５０ｍｇを含むカプセル、５回／日；６、　
ＧＬＡ　１００ｆｆ１ｒ，　２２：４　ｎ−６　５０ｍ
ｇ，　２０：５　ｎ−３５０■を含むカプセル、５回／
日； パックの実施例を記述すれば、６回／日で摂取される上
述した月見草油の５００■カプセル、および３回７日で
摂取される２０　：　５　ｎ−３および２２：６ｎ−３
夫々の５０■カプセルから構成される。

ここで記述される組成物の製造は、たとえば上述したよ
うな月見草油の５００■カプセル、または、たとえば２
０　：　５　ｎ−３または２２　：　６　ｎ−３の１０
重量％を月見草油に添加し、次いでカプセル化すること
によって例示される。

代理人　弁理士　　小　川　信　−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、γ−リノレン酸またはジホモ−γ−リノレン酸また
   はこの両者が、酸で、または摂取可能、かつ生理的に同
   等の誘導体の状態で、選択的にはキャリアまたは希釈剤
   と共に摂取可能な形状にされる、良性前立腺肥大治療用
   組成物の製造方法。 ２、ｎ−６系の２０：４、２２：４および２２：５酸の
   一種以上が共に存在する特許請求の範囲第１項記載の良
   性前立腺肥大治療用組成物の製造方法。 ３、ｎ−３系の１８：３、１８：４、２０：４、２０：
   ５、２２：５および２２：６酸の一種以上が共に存在す
   る特許請求の範囲第１項記載の良性前立腺肥大治療用組
   成物の製造方法。 ４、脂肪酸の量が１日あたり各酸の０．１ｍｇ〜１０ｇ
   、好ましくは３０〜６００ｍｇ、または誘導体のモル相
   当量である特許請求の範囲第１項、第２項または第３項
   記載の良性前立腺肥大治療用組成物の製造方法。 ５、酸または誘導体を別々に含む、または部分的に合併
   され、部分的に分離された、合併して摂取するためのパ
   ック形状の特許請求の範囲第２項または第３項記載の良
   性前立腺肥大治療用組成物の製造方法。