JPS61207331A - 複素環式ジスルフイツド - Google Patents

複素環式ジスルフイツド

Info

Publication number
JPS61207331A
JPS61207331A JP61051594A JP5159486A JPS61207331A JP S61207331 A JPS61207331 A JP S61207331A JP 61051594 A JP61051594 A JP 61051594A JP 5159486 A JP5159486 A JP 5159486A JP S61207331 A JPS61207331 A JP S61207331A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
het
formula
ppm
nitrogen atoms
disulfide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP61051594A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0751572B2 (ja
Inventor
クラウス・フライシユマン
ヴアルター・デユルクハイマー
ユルゲン・ブルムバツハ
ミヒアエル・リムベルト
ハンス‐ウルリツヒ・シヨルレマー
ゲールハルト・デイクナイテ
ハンス‐ハーラルト・ゼトラツエク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPS61207331A publication Critical patent/JPS61207331A/ja
Publication of JPH0751572B2 publication Critical patent/JPH0751572B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 簡単に体液免疫および細胞免疫として表示される生体の
防御機構は病原性変化を惹起しそして有害でありうる異
物、特に微生物または新生物細胞を中和および除去する
ために共同作業することは卯られている。
免疫学的調査では、内部または外部因子により誘発され
る免疫活性の低下と感染疾患または膿瘍□疾患の増加と
の間には関係があることが示されている。それと並んで
免疫系の機能の変化により他の疾患が生ずる。これＫは
例えば自己免疫疾□患または免疫複合体により惹起され
る疾患が包含される。それゆえ免疫刺激剤、すなわち受
容者の免疫活性を変化、好ましくは高めるこ□とができ
、そしてそれらの高い効力および良好な受容性ゆえに身
体の防御力を支えるための巾広い使用を許容する物質が
長い間求められている。免疫の刺激に関し証明されてい
る゛ものの例にはＢＣＧ卦よび（！　、Ｐａｒ”Ｆｕｎ
　％さら忙結核菌の抽出物およびプルセラエの抽出物が
あけられる。
しかしながらこれらの物質は使用に供さ、れるような濃
度で、例えば徨々の規模における局所的な肉芽腫のよう
な明らかな副作用を生ずる。
これら物質の正確な性質に対する知識の欠如ゆ先に臨床
的な結果についての良好な再現性を伴う系統的研究が困
難となっている。従ってこの関連では例えば目下集中的
に研究されている低分子免疫刺激剤でありそして一般に
科学的な参照物質であるベスタチン（Ｂｅｓｔａｔｉｎ
）のような、化学的に限定された物質でありそして毒性
が少ない新規な免疫刺激剤が所望されている。
今驚くべきことに、本発明による化合物が例えば羊赤崩
球へのＤＴＨ反応、単核性食細胞の活性化および着倒な
０８Ｆ活性において示されるように高い免疫刺激作用お
よび免疫復活作用を有することが見出された。これらの
免疫刺激効果は例えば感染に対する拮抗力の増大におい
ても観察されうる。その上本発明による化合物は驚くべ
きことに例えば！ウスのＢ１６−黒色＠に対する細胞増
殖抑制作用を有する。
従って本発明は化学的に限定されてお９、偉い毒性しか
有せずそしてそのまままたは他の活性物質と組み合せて
価値ある医薬を構成する免疫薬理学上および細胞増殖抑
制上有効な物質の種類について記載するものである。本
発明による化合物はマウスの静脈注射において１０００
　Ｑ／辱より大きいＬＤ５０値を有する。を推動物好ま
しくは温血哨乳動物にとって有効な免疫モジュレータ−
量および細胞増殖抑制量は非経口または経口投与で約０
．５〜約１００１１１１／体重妙の範囲にあり、その際
有毒な副作用は示されず従って免疫系の疾患の治療忙非
常に良好に適する。
すなわち本発明は一般式ｌ Ｈｅｔ−８−８−Ｈｅｔ　　　　（Ｉ）を有する化合物
の免疫刺激、免疫復活および細胞増殖抑制処置への使用
およびこの使用目的のための医薬の調製におけるこれら
化合物の使用に関する。
本発明はまた一般式Ｉを有する化合物を含有する免疫刺
激、免疫復活および細胞増殖抑制処置のための薬剤、な
らびに前記した医学的適応症のためのかかる薬剤の使用
にも関する。
一般式■の化合物においてＨｅｔは場合により置換され
ていてもよい５−または６−員の複素環を表わす。
複素環は例えば１〜４個のへテロ原子、特にＮを場合に
よりＳまたは○と組み合せて含有しうる。
Ｈｅｔとしては例えば下記の基本的な環系があげられよ
う、すなわちチェニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、イ
ンオキサシリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキ
サジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルならびにベ
ンゾ縮合された誘導体、例えばベンゾオキサシリル、ベ
ンゾチアゾリルおよびベンズイミダゾリルであり、ここ
でこれらの環系はまた例えばジヒドロトリアジニルのよ
うに完全にまたは部分的に水素添加されていることもで
きる。
好ましいのは１個の硫黄または酸素原子および１〜２個
の窒素原子を有する５員環系、例えばチアゾリル特にチ
アゾール−２−イルおよびチアゾール−５−イル、１．
３．４−チアジアゾリル特に１，３．４−チアジアゾー
ル−５−イル、オキサジアゾリル例えば１，３．４−オ
キサジアゾール−５−イルである。さらに、１〜４個特
に２〜４個の窒素原子を有する５員環系例えはイミダゾ
リル好ましくけイミダゾール−２−イル、トリアゾリル
好ましくはＬ３ｓ４−　）リアゾール−５−イルおよび
１，２．４−　）リアゾール−５−イルが好ましい。ま
たベンゾ縮合された誘導体特にベンゾオキサゾール−２
−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよびベンズイミ
ダゾール−２−イルも好ましい。
さらに、１〜３個好ましくＦｉｌまたは２個の窒素原子
を有する６員環系、例えばピリジル好ましくはピリド−
２−イル、ピリド−３−イルおよびピリド−４−イル、
ピリミジル好ましくはピリずビー２−イルおよびピリミ
ド−４−イル、トリアジニル好ましくは１，２．４−　
トリアジン−３−イル、２．５−および４．５−ジヒド
ロ−１，２，４−トリアジン−３−イルも好ましい。
残基Ｈｅｔは置換されていることができ、その際置換基
としては以下のものが適尚である。
１〜６個好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖お
よび分枝状アルキル基、例えはメチル、エチル、ｎ−ま
たは１−プロピル、ｎ−またはｔ−ブチル、好ましくは
メチル（これらは場合によりさらにハロゲン例えは塩素
または臭素、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ例えばメトキシまたはエトキシ、アミン、
各アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノ例えばメチルアばノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ、
メルカプト、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ
例えばメチルチオおよびエチルチオ、アルキル部分中に
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル例え
ばメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニル、アば
ノカルボニル、各アルキル部分中に１〜４個の炭素原子
を有するＮ−フルキルアミノカルボニルまたはＮ、Ｎ−
ジアルキルアミノカルボニル例えばＮ−メチルアミノカ
ルボニルおよびＮ−エチルアミノカルボニルまたはＮ、
Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ、Ｎ−ジエチル
アミノカルボニル、カルボキシ、スルホ、ホスホ、１−
Ｈ−テトラゾール−５−イルにより置換されていること
ができる）、アリール例えばフェニル、 ハロゲン例えば塩素または臭素、 ヒドロキシ、オキソ、オキシド、 １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ例えばメトキシ
またはエトキシ、 アミノ、 各アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノ例えばメチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ、 アシルアミノ（ここでアシルは２〜５個の炭素原子を有
する脂肪族モノまたはジカルボン酸の残基例えばアセチ
ル、プロピオニル、３−カルボキシプロピオニルまたは
４−カルボキシブチリル好ましくはアセチルを表わしう
る）、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子そしてアル
ケニルおよびアルキニル部分中に２〜４個の炭素原子を
有するアルキルチオ、アルケニルチオおよびアルキニル
チオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、ビニルチオ、ア
リルチオ、エチニルチオまたはプロピオニルチオ（これ
らは場合によりカルボキシ、スルホ、ホスホ、１−Ｈ−
テトラゾール−５−イルまたはアばノカルボニルによっ
て置換されていることができる）、２〜４個の炭素原子
を有するアルケニル例えばビニルまたはアリル（これら
は場合によりハロゲン例え＃２塩素または臭素、ヒドロ
キシ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ例えばメ
トキシまたはエトキシ、アルキル部分中に１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル例えばメトキシカ
ルボニルまたはエトキシカルボニル、アばノカルボニル
、各アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するＮ−
アルキルアミノカルボニルまたＦｉＮ、Ｎ−ジアルキル
アミノカルボニル側光ばＮ−メチルアミノカルボニルお
よびＮ−エチルアミノカルボニルまたはＮ、Ｎ−ジメチ
ルアミノカルボニルおよびＮ、Ｎ−ジエチルアミノカル
ボニル、カルボキシ、スルホ、ホスホまたは１Ｈ−テト
ラゾール−５−イルによって置換されていることができ
る）、 カルボキシ、または アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル例えばメトキシカルボニルまたはエトキシ
カルボニル。
一般式■のうち、本発明による使用には新規化合物も包
含される。
それゆえ本発明はまた一般式■′ ２１ｓｔ’−８−８−Ｈｅｔ’　　　（Ｉ’）（式中Ｈ
ｅｔ’は１個の硫黄原子および１または２個の窒素原子
を有するかまたは１〜３個の窒素原子を有する５員環系
、例えばチアゾリル特にチアゾール−２−イルおよびチ
アゾール−５−イル、Ｌ３１４−チアジアゾリル％に１
，３．４−チアジアゾール−５−イル、イミダゾリル特
にイばダシ−ルー２−イルおよびトリアゾリル特にＬ２
ｔ４−　トリアゾール−５−イルな表わす）を有する新
規な低分子ｉ複素環式ジスルフィッドにも関する。ベン
ゾ縮合された誘導体特にベンゾチアゾール−２−イルお
よびベンズイミダゾール−２−イルも好ましい。
ａｅｔ’はまた１〜３個の窒素原子を有する６員環系、
例えばピリジル好ましくはピリド−２−イル、ピリミジ
ン好ましくはピリミド−２−イル、およびトリアジニル
好ましく　Ｉｒｉ　Ｌ２．４−　）リアジン−３−イル
をも表わすことができ、その際これら環系はまた例えば
ジヒドロトリアジニルのように完全にまたは部分的に水
素添加されていることもできる。
残基Ｈｅｔ’は置換されていることができ、その際置換
基としては以下のものが適当である。
１〜６個好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖お
よび分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ　−
’！　タｎ　ｉ　−フロビル、ｎ　−またはｔ−ブチル
、好ましくはメチル（これらは場合によりさらに）・ロ
ゲン例えば塩素または臭素、ヒドロキシル、１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ例えばメトキシまたはエト
キシ、アミン、各アルキル部分中に１〜４個の炭素原子
を有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノ例えば
メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジ
エチルアミノ、メルカプト、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルチオ例えはメチルチオおよびエチルチオ、ア
ルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
カルボニル例えばメトキシカルボニルおよびエトキシカ
ルボニル、アミノカルボニル、各アルキル部分中に１〜
４個の炭素原子を有するＮ−アルキルアミノカルボニル
またはＮ、Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル例えばＮ−
メチルアミノカルボニルおよびＮ−エチルアミノカルボ
ニルまたはＮ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルおよびＮ
、Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、カルボキシ、スルホ
、ホスホ、１−Ｈ−テトラゾール−５−イルにより置換
されていることができる）、アリール例えばフェニル、 ハロゲン例えは塩素または臭素、 ヒドロキシ、オ中ソ、オキシド、 １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ例えはメトキシ
またはエトキシ、 アミン、 各アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルアミノまたはジアルキルアミノ例えばエチルアミノ、
エチルアミン、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ、 アシルアミノ（ここでアシルは２〜５個の炭素原子を有
する脂肪族モノまたはジカルボン酸の残基例えばアセチ
ル、プロピオニル、３−カルボキシプロピオニルまたは
４−カルボキシブチリル好ましくはアセチルを表わしう
る）、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子セしてアル
ケニルおよびアルキニル部分中に２〜４個の炭素原子を
有するアルキルチオ、アルケニルチオおよびアルキニル
チオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、ビニルチオ、ア
リルチオ、エチルチオまたはプロピニルチオ（これらは
場合によりカルボキシ、スルホ、ホスホ、１−Ｈ−テト
ラグ−ルー５−イルまたはアミノカルボニルによって置
換されていることができる）、２〜４個の炭素原子を有
するアルケニル例えばビニルまたはアリル（これらは場
合によりハロゲン例えば塩素または臭素、ヒドロキシ、
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ例えばメトキシ
またはエトキシ、アルキル部分中ＦＣ１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニル例えばメトキシカルボ
ニルまたはエトキシカルボニル、アミノカルボニル、各
アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するＮ−アル
キルアミノカルボニルまたはＮ、Ｎ−ジアルキルアミノ
カルボニル例えばＮ−メチルアミノカルボニルおよびＮ
−エチルアミノカルボニルまたはＭ、Ｎ−ジメチルアミ
ノカルボニルおよびＮ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニル
、カルボキシ、スルホ、ホスホまた＃１１Ｈ−テトラゾ
ールー５−イルによって置換されていることができる）
、 カルボキシ、または アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル例えばメトキシカルボニルまたはエトキシ
カルボニル。
複素環ＨｅｔおよびＨｅｔ’は前記した様式で１または
数個所、例えば１〜３個所置換されていることができる
。しかしながら複素環または縮合した炭素環中に１また
は２個の置換基を担持する複素環ＨｅｔおよびＨｅｔ’
が好ましい。特に好ましいのはこれら置換基のうち少く
とも１個が酸基％にカルボキシ基例えばカルボキシアル
キルまたはカルボキシアルキルチオを担持するものであ
る。
さらに、複素環部分または縮合した炭素環部分において
その少くとも１個が直接結合した酸基、例えばカルボキ
シまたはヒト彎キシである１個または２個の置換基を担
持する複素環ＨｅｔおよびＨｅｔ’が好ましい。
複奏環Ｈ・ｔおよびＨｅｔ’上の置換基、例えばアルキ
ル、アルケニル、アルキルチオ、アルケニルチオまたは
アルキニルチオが前記した様式でさらに置換されている
場合は、１個より多い置換基例えば１〜３個の他の置換
基をも担持しうる。しかしながら１個蓋換が好ましい。
本発明による！に好ましい化合物は、ｎｅｔまたはＨｏ
ｔ’が少くとも１個のカルボキシル基またはカルボキシ
メチル基で置換されたチアゾール残基を表わす化合物で
ある。
式！および■′の化合物が酸官能基を担持する場合には
、それらは生理学的に受容しうる塩の形態、例えばアル
カリおよびアルカリ土類金属塩、例えば好ましくはＮａ
　ＳＫ　％　ＣａまたはＭｇ塩の形態または例えばアン
モニウム塩または置換アンモニウム塩例えばＮＨ４塩、
エタノールアンモニウム塩、ジェタノールアンモニウム
塩、トリアルキルアンモニウム塩例えばトリエチルアン
モニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、または塩
基性アはノ酸例えばリジンまたはアルギニンとの塩の形
態でも存在しうる。
本発明はさらに本発明による式１′の化合物の製法にも
関する。
本発明による方法は式■ 、Ｈ＠ｔ　−ａｌｌ　　　　　（Ｉｆ）（式中Ｈｅｔ’
は前記した意味を有する）を有する化合物を酸化剤と反
応させることによ）本発明による化合物に変換し、そし
て場合により上記で得られた本発明によるＨｅｔ’の置
換基をＢｅｔ’の前記した本発明による他の置換基に変
換することからなる。
酸化剤としては例えは酸素、事情によっては例えばモー
ル塩のような鉄塩または例えは水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウ
ムのような塩基を添加した過酸化水素、例えば過酢酸、
過安息香酸またはｍ−クロロ過安息香酸のような有機過
酸、事情によっては例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムのような塩基を添加した元素状状沃素または
臭素、ＦｅＣ６５ｔたはに３（Ｆｅ（ＣＮ）６）が適当
である。
酸化剤として好ましいのは酸素、過酸化水素、例えば過
酢酸、過安息香酸およびｍ−クロロ過安息香酸のような
有機過酸および元素状沃素である。酸化は好ましくは水
中で、または例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パツール、酢酸エチルおよびハロゲン化炭化水素例えば
ジクロロメタンおよびクロロホルムのような有機溶媒中
で実施される。これら溶媒の混合物も使用されうる。酸
素、過酸化水素および過酸を用いて操作する場合は爆発
性のはルオキシドを形成しうろことが知られた例えばエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、
メチルエチルケトン、イソプロパツール等々のような、
溶媒の使用が回避されるべきである。
本発明による化合物はまた弐■ Ｈｅｔ’　−ｘ　　　　　（ＩＩＩ） 〔式中Ｈｅｔ’は前記した意味を有しそしてＸは反応性
の離脱基例えばハロゲン好ましくは塩素または臭素、−
ｏｓ０２Ｒ（ここでＲは好ましくはメチル、トリフルオ
ロメチル、フェニル、トリルまたはナフチルを意味する
）　、−０ＰＯ（ＯＲ’２）（ここでＲ′は好ましくは
フェニルを意味する）を表わす〕を有する化合物をＭｏ
２Ｂ５　（ここでＭｅはアルカリ金属好ましくはナトリ
ウムを表わす）と反応させ、そして場合により上記で得
られた本発明によろＦＩｅｔ’の置換基を他の前記した
本発明によるＦｌａｔ、’の置換基如変換することによ
っても調製されうる。
さらに、本発明による化合物は式■ Ｈｅｔ　Ｓ８０２Ｍｅ　　　　　　（ＩＶ）（式中Ｈｅ
ｔ’およびＭｅは前記した意味を有する）を有する化合
物を水性媒体中で沃素と反応させそして場合によ）上記
で得られた本発明によるＨｅｔ’の置換基を他の前記し
た本発明によるＨｅｔ’の置換基に変換することによっ
ても調製されうる。
反応はおよそ一４０℃から溶媒または溶媒混合物の沸点
までの温度、好ましくは約−１０℃〜約＋４０℃で実施
されうる。
式ｌ’を有するジスルフィッドにおいて複素環Ｈｅｔ’
中に含有される置換基を文献上知られた方法により他の
本発明による置換基に変換するととは全く一般的に可能
である。従って例えばアルコキシカルボニルまたはアミ
ノカルボニル基は加水分解により、またはアばノカルボ
ニル基の場合にはまたニトロソ化により遊離のカルボキ
シル基に変換されうる。
この活性物質は単独で投与されるかまたは例えば細菌、
糸状菌またはウィルスにより惹起される感染および腫瘍
疾患に好ましい影響を及ばず１種類またはそれ以上、好
ましくは１種類の他の医薬と組み合わされうる。本発明
によれば活性物質は非経口のみならず経口で投与されう
る。非経口投与には製剤上受容しうる担体好ましくは例
えば落花生油またはゴマ油のような植物油中の活性化合
物の溶液または懸濁液、ならびにアルコール例えばエタ
ノール、プロパンジオールまたはグリセリンまたはこれ
らの混合物中における活性化合物のアルコール性溶液が
適当である。水浴液の調製には活性化合物は好ましくは
水浴性の、生理学的に受容しうる塩の形態で使用される
。製剤は慣用の助剤および何形剤を含有しうる。これら
には例えば充填剤、乳化剤、潤滑剤および緩衝物質およ
び風味矯正剤があげられる。
以下にマウスの免疫応答への化合物の作用およびそれら
の種々の生体内標準法における免疫刺激活性を例示して
説明する。引用された種々の試験法は周知のように免疫
刺激剤およびそれらの活性性質の評価Ｋ特に良好に適す
るものである。
実験　１ 羊赤血球に対する遅延型の細胞免疫反応に及ぼす作用（
遅延型過敏症、ＤＴＨ） 体重１８〜２０９の雌のＮＭＲｌ系マウス５匹ずつの群
１ｃ１匹当り羊の赤血球１０６個または１０９個を投与
した。羊の赤血球は免疫学において細胞免疫反応および
体液免疫反応発現用の標準試験物ｊＩ（抗Ｎ）と見なさ
れる。特にこの試験は免疫系のＴ−細胞依存性成分（Ｔ
−ヘル、２−細胞）の機能性についての情報を与えるも
のである。実施例８で得られた試験物質（ビス−（５−
カルボキシメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル
）−ジスルフイッド）を−３、−２、−１および０８目
に生理食塩溶液中濃度２０　Ｑ／ｋｙｓ３０鳳９１０お
よび４０鹿９／ｋｌにて腹腔内投与した（Ｉ日２回）。
５日後に各動物にそれぞれ２Ｘ１０８個の羊赤血球を足
の裏に注射しそして２４時間後に足の腫脹について測定
した。足の腫脹は遅延型の皮膚反応（遅延型過敏症、Ｄ
ＴＨ）により誘起されそして、専門家に知られているよ
うに１細胞免疫応答の尺度であるＣ　Ｃａｌｌｉｎｅ氏
他の「Ｊ、工ｍｍｕｎｏｌ。Ｊ　１０１．８３０〜８４
５（Ｉ９６８））。第１表Ｋまとめられている結果は、
本発明により得られる物質の投与により例えば１０６個
の羊赤血球を用いる免疫後で細胞免疫応答の上昇を来た
すことを示している。最大刺激はこの、実験においては
試験物Ｘ　３０１１Ｆ／ｋＰの投与で観察されうる。
ＰＢＸ”　　　　　　　　　　　　　２４．３＋１．３
試験物質　　２０１ｇ／ｋｊ＋　　　　　　　２８．３
＋６．７３０　厘ｙ／ｋｇ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３６，５＋６．５４０麿ｇ／ｋｇ　　　　　
　　　　　　　　　　　　３１　、’ｌ＋　　８．７申
ｐｓｓ＝燐ｍ塩緩衝された食塩溶液（ＮａＯｔ：　８０
’００鳳ｙＡｒｙ／ｌ　。
ＫＯＬ：　２００Ｑ／Ｚ、　Ｎａ２ＨＰＯ４＠２Ｈ２０
：　１４４０ｅ’ｔ。
Ｋａ２ｐｏ４　：　２００翼Ｖｔ＞ 実験　２ 非特異的な免疫の刺激に及ぼす影響−単核食細胞の活性
化 ここでは実施例８で得られた試験物質が６〜８週令のＮ
ＭＲｌ系マウスの腹膜マクロファージの刺激に及ぼす影
響について調べた。雌のマウスに非経口または経口経路
で試験物質を２５■／ｋｐ、５０鳳ｇ／ｋｇ　、　　１
００１９／　’ｆｉおよび２００１ｇ／ｋＰの量で与え
た。対照群には緩衝された食塩溶液が投与された。注射
３日後マウスを殺し、そして動物の腹膜マクロファージ
をその活性化状況について調査した。ヤクロファージ活
性化の尺度としてリソソーム酵素（β−ガラクトシダー
ゼ、β−グルクロニダーゼおよびＮ−アセチル−β−Ｄ
−グルコサミニダーゼ）の分泌が測定された。もう一つ
の面では比較しうるマクロファージ培養液中にて飲細胞
運動をコロイド状の金（Ｉ９８Ａｕ）のとり込みにより
一専門家に知られているように一調査することもできた
。マクロファージにおける酸化的代謝の高さはその活性
化状況のもう一つの尺度として用いられる。この活性は
パイオルメー）　（Ｂｉｏｌｕｍａｔθ）を用いて化学
ルミネセンスを測定することにより測定される。
この目的には直径３０Ｂのベトリ皿中でマクロファージ
３Ｘ１０６個をＴｏ　１９９−培地１−とまたは丸底ポ
リエチレン管中マクロファージ１０６個を培地１００μ
ｔと管（化学ルミネセンス測定のため）　００２５　ｑ
ｂおよび３７℃でｆ＠養した。
１時間培養したのち、浮遊する細胞を除去するため培養
物を洗浄した。次に化学ルミネセンス（管培養物）を直
接測定し、一方ば）　１７皿をさら［３７℃で２４時間
培養しそして次に培養液中の酵素活性および飲細胞運動
活性を測定した。下記の結果が得られた。
（齋ＲＬＵ＝相対的な光線単位） ＰＢ８　　　　　　　　　　　　　２．９７；０．２８
Ｘ１０５　　　３．６５４：０．８１ｘ１０５緯物質　
　２５１ｇ／ｋＰ　　　　　７．８７手０．２８Ｘ１０
５　　　　　６．４１　″＋旧２Ｘ１０５５０Ｑ／ｋｇ
　　９．７２：ｃｌ、８２Ｘ１０５Ｂ、９９．Ｑ、５９
Ｘ１０５１１１０Ｑ／ｋｙ　　１２．８５．’２．３７
Ｘ１０５　１１．８５．；０．９２Ｘ１０５２００叩／
ｋｇ　　２４．４０；昇９ｘ１０５　１５．６０４−１
．９８Ｘ１０５ＮＭＲＩ系マウスを実施例８で調製され
た試験物質で非経口的ならびに経口的に処理するといず
れもマクロファージ活性が刺激されそしてそれゆえこの
ものは免疫刺激作用を有する。従ってｍ素うジカルの発
生およびそれと結びついた測定しうる光線を伴なうマク
ロファージでの酸化的代謝が明らかに増大する。２５８
９７ｋｔ以上の薬用量では非経口ならびに経口投与にお
いてマクロファージ活性の薬量依存性上昇がみられる。
第３表から、対照マウスのマクロファージは少量のりソ
ソーム酵素（β−グルクロ・ニダーゼ、β−ガラクトシ
ダーゼ、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーセ）
しか培養上澄み液中に放出しないことが引き出される。
試験物質で非経口または経口的に７２時間処置したマウ
スの単核食細胞は前記酸ヒドロラーゼ（β−Ｇ１ｕ　ｓ
β−Ｇａｌ、Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｕ）を明らかＫより多く分
泌しそしてそれゆえすべての測定された酵素において対
照よシ優れていることが識別されうる薬量−効果曲線を
示す。試験物質がマクロファージ活性に対して刺激作用
を有しておりそして酵素放出の高まりに寄与することは
明らかである。
第３表 ＰＢＥＩ　　　　　　　　　　　７５５／４８４　　　
１３０６／’１７０２　１２３８／１１６８試験物質　
２５ｊｌｌｉ’／ｋＪＬ　　１００Ｖ８９７　　２５８
４／４９１７　２７８＆１９４７５０属９／ｋｌ　　１
３７Ｑ／１１３３　１１０５８／９１７９　３３１５／
２８６２１００肩９／ｋｆ　　１７９１／１５９３　１
７５９６／１３１９５４３０シクロ７６２００肩９／ｋ
ｆ　　　２１３６／１８８６　　　２２３５１／１７３
５７　６５４＆’３６２１単核食細胞における飲細胞運
動活性の定量的測定はＤａｖｉｅｓ氏他の方法代地い実
施された（Ｄａｖｉｅｓ＋Ｐ−代地の「Ｂｉｏｃｈｅｍ
、　Ｂｉｏｐｈｙｓ　、Ｒｅｓ　、　Ｃａｎ、Ｊ５２．
６２７．１９７３）。これには粒子寸法２　Ｑ　ｎｍお
よび比活性４〜１２　ｍｏｉ／Ａｕ　１１ｇを有する放
射性の、コロイド状の金（Ｌ９８Ａｕ）が利用された。
第４表の結果は飲食細胞運動効率に及ぼす実施例８で得
られた試験物質の効果について示している。本発明によ
る化合物で処置された動物のマウス腹膜マクロファージ
によるコロイド状の金（Ｉ９８Ａｕ）の飲細胞運動は未
処置動物のマクロファージと比較して有意にかつ薬量に
依存して高い。
第　　４　　表 マウスマクロファージの飲細胞効率に及はす試験物質の
効果１回投与　　　　腹腔内　　　　経口 ＰＢＳ　　　　’　　　０．２８６Ｘ１０Ｓｃｐｍ　　
Ｏ，１９８Ｘ１０’　ｃｐｍ試験物漬　２５轟９／ｋｆ
　　Ｏ，３，ＩＮ　　・　　・　　［１，２７２″　　
″５０舅９／ｋｇ　　Ｏ，５９６＃　　ｓ　　Ｏ，３５
８＃　　＃１００１１９／ｋｌ　　Ｏ，４６２＃　　＃
　　０．４１６　　＃　　＃２００ｍｇ／ｋ）　　０．
５８７　　＃　　＃　　０．５０６　　＃　　＃実験　
３ カンジダ・アルビカンス（Ｏａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃ
ａｎｓ）感染に対するＢａ１ｂ１０−マウスの抵抗力の
増大ａ）予防処置 Ｂａ１ｔ＋１０−マウスを試験物質（実施例８記載の化
合物）で１日当り２　Ｘ　６０１ｇ９／ｋｔの量で４日
間腹腔内処置した。最後の試験物質投与２４時間後これ
ら動物および生理食塩溶液を同量および同じ間隔で投与
された対照動物にカンジダ・アルビカンスを静脈内感染
させた（　５　Ｘ　１０５０ＦＵ／’ｖウス）。感染後
の壊死率から関連する平均生存時間が計算されうる。対
照群の動物は９．７日後に５０％まで死亡する。試験物
質で処理した群は平均生存日数１６．．１日を示した。
適当な薬用量を用いる選択された投与計画では（予防的
投与）試験物質はカンジダ・アルビカンスに対するＢａ
１ｔ＋１０−マウスの抵抗の有意な増大を誘起した。
カンジダ・アルビカンス感染後（５Ｘ１０５０ＦＵ）の
平均生存時間ＦＢ８　　　　　　　　　９．７　　　　
　＆４〜１　（Ｌ６　　７．８〜１ａ９試験物質　　　
［１１４，８〜ＩＺ４　１４，４〜１７．８ｂ）治療処
置 慢性的なカンジダ・アルビカンス感染の治療処置におい
ては雌のＢａ１ｂ１０−マウス（Ｉ群当り１５匹）に第
０日月にカンジダ・アルビカンス（Ｉｘ　Ｉｏｓ　Ｃ！
ＦＵ／マウス）を静脈内感染させた。
感染させたのち動物を連続する８日間（第３〜１０日）
それぞれ試験物１Ｋ（実施例８記載の化合物）６０１１
９７に’ｌで腹腔内処置した。対照動物には生理食塩溶
液を注射した。第８．１４および２１日８だ動物の尿を
とりそして細菌数を測定した。′３０日目８動物を殺し
そして腎臓の細菌数および壊死形成を判定した。第６表
ＫＪ：ｌ：、試験物質が治療的な投与で慢性的なカンジ
ダ・アルビカンス感染のすべてのパラメーター（尿およ
び腎臓中の細菌数および壊死形成）を着倒に低下させそ
してそれゆえこの疾患に治療的な効果を及ぼすことが示
される。対照動物では尿中において高い係で細菌が検出
されうるが、一方治療された動物では細菌数は有意に低
下している。
腎臓の細菌定着も治療により６３％から２７％に減少さ
れ、同時に壊死形成も８７％から１０％に低下する。
第　　６　　表 慢性的なカンジダ・アルビカンス感染（Ｉｘ１０５ｃｙ
ｔｒ）の治療処置（２７％）（５３％）　　（６７％）
（６３％）（８７％）試験物Ｍ　　　１／１５　１／１
５　　４／１５　　８／３０　　３／３０（７％）　　
（７％）（２７％）（２７％）（Ｉ０％）実験　４ 本発明による化合物によるＤＴＨ反応の刺激実験１に記
載されるようにして、・ＮＭＲｌ系マウスを本発明によ
る物質で処置した。
免疫刺激を測定するための試験としてはＤＴＨ反応が検
査された。
第７表には実施例８記載の化合物の最大活性化を１００
％と設定して試験物質の相対的な活性が示される（対照
と刺激の間の差）。この表から、ＤＴＨ反応ｆ′ｉ試験
物質で予め処置された動物においては和尚する対照動物
におけるよりも明らかにより着倒であることが見られう
る。
第　　７　　表 ２　　　　　　２０　　１補Ｗ内内第０日目　　　８８
％５　２００　　　　６１％ ６　１００　　　１００％ ８　１００　　　１００％ １０　　１０　　　１１２％ １２　１００　　　　９６％ １３　２００　　　１４７％ １４　１００　　　１１８％ 実験　５ 本発明化合物によるマクロファージ活性の刺激実験２に
おいて記載されるようにして、ＮＭＲｌ系マウスを本発
明化合物で処置した。
免疫刺激を測定するための試験としてはマクロファージ
の機能（化学ルミネセンスおよび酵素活性）が検査され
た。
第８表には実施例８記載の化合物の最大活性化を１００
％と設定して試験物質の相対的な効力が示される（対照
と刺激の間の差）。この表から、未処置動物からのマク
ロファージと比較して、これら細胞はすべての試験物質
によってもそれらの化学々ミ・ネセンス反応が強く刺激
されそしてそのリンソーム酵素の含量が明らかに高めら
れることが見られうる。
第　　８　　表 １３０％　　４８％ ２７２％　　５３％ ５３７％　　４５％ ６２６％　　３３％ ８１００％　１００％ １０６６％　　２１％ １２３９％　　５４％ １３８１％　　７７％ １４９７％　　９３％ 実験　６ 本発明化合物の予防的投与によるカンジダ・アルビカン
ス感染に対する防御の刺激 実験３ａで記載されるようにして、Ｂａ１ｂ７’ｃ−マ
ウスを本発明化合物で処置した。
第９表に示されるように、カンジダ・アルビカンヌ感染
後のマウスの平均生存時間は未処置対照群と比較して有
意に増大している。
申対照群の平均生存時間＝１００ 実験　７ Ｂ１６−黒色腫に対する腫瘍防御の刺激に及ぼす影響 体重１８〜２０９の雌の０５７８１／６−　マウス（Ｉ
群轟り１ｏ匹）ｌｃ２Ｘ１０５個の生存ｆルＢ１６−ｉ
色腫細胞を用いて原発性Ｉｌｌ生育を誘発させた。
定められた腫瘍寸法（直径０．６５（ｍ）となったこと
が明白になったのち原発性腫瘍を別出した。
未処置の動物は肺への転移で死亡した。腫瘍誘発後原発
性腫瘍の切除後第３．５．７．９．１１および１３日日
月実施例８で得られた試験ｖｔＪ３Ｉ５０．１００およ
び２０１Ｃ９／ｋＰを用いて動物を腹腔内処置した。原
発性腫瘍の切除後の肺転移の発達による死亡率から関連
する平均生存時間が計算されうる。ヒれＫよると対照群
の動物は２６日後１ｃ５０％まで死亡した。試験物質で
処置された群は適当な薬用量で平均生存時間において４
３．４０および３５日までの有意な上昇を示した（２）
１０表参照）。
第１０表 Ｂ１６−黒色腫における腫瘍の治療処置ＦＢ日　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２６試験
物３ｉ　　　５０　　　　　　　　　　４３実験　８ 骨髄コロニー形成への影響 ここでは６〜８週令Ｂ２Ｄ２ＰＩ系マウスにおける骨髄
コロニーの刺激に及ぼす実施例８で得られた試験物質の
影響が調査された。雌のマウスに試験物質を２．５およ
び５　ｍ＋９　／　ｋｊＬの薬用量で腹腔内投与した。
１日後動物を殺し、骨髄細胞を単離しそして一般的に知
られた方法（Ｍｅｔａａ’ｌｆ氏の［工ｍｍｕｎｏ１ｏ
ｇｙＪ　２１．４２７ｓ１９７１および５ｔａｎｌｅ７
氏他の「、Ｔ、ｌｘｐ、Ｍａｄ、Ｊ　１４３．６３Ｌ１
９７９）により培養した。
骨髄コロニーを発達させるＫは、１−ａｓＦＪ　（’：
２０ニー刺激因子）源として慣用の如くＬ−細胞上澄み
液（Ｉ５％）が使用された。培養開始８日後にコロニー
を数えた。第１１表から判るようＫ、試験物質２．５ま
たは５　Ｑ　／　ｋｙの１回投与により生体外で０８７
　（コロニー刺激因子）添加の下および添加なしで骨髄
細胞コロニー形成の明白な増大を生ずる。
第１１表 生体内における骨髄コロニー形成に及ばず影響ＰＢ８　
　　　　　　　　　　　　４１４”６　　　　　　　　
　　　０試験物質　２．５　　　　９４干１１　　　　
　　２４；２５．０　　　　１６３＋８　　　　　　４
４竿５以下の実施例により本発明を説明するが、本発明
はそれらに限定されるものではない。
実施例　１ ビス（３−ヒドロキシ−１−７エールー１．２．４−ト
リアゾール−５−イル）ジスルフィッド３−ヒドロキシ
−１−フェニル−５−メルカプト−１，２，４−）リア
ゾール２．９Ｆ（Ｉ５ミリモル）をメタノール１０〇−
中に入れそしてメタノール中の３５％過酸化水素工２　
ｍ　（３３ｆ　ＩＪそル）を室温で滴下する。この溶液
ははじめ黄色く着色しそして２０分後に新規化合物が徐
々に沈殿する。４時間後沈殿を吸引Ｐ搗し、メタノール
で洗いそして乾燥する。収量２．１　Ｆ　（理論量の７
２％）、融点２３２℃（分解）。
ＮＭＲ（ｄＬ４−ＤＭＢＯ）δ＝１１．５８　ｐｐｍ（
ｓ、２Ｈ，ＯＨ）、７５８　ｐｐｍ（ｍ。
１０Ｈ，芳香族性Ｈ） 実施例　２ ビス（５−カルボキシ−ベンズイミダゾール−２−イル
）ジスルフィッド ２−メルカプトベンズイミダゾール−５−カルボン酸か
ら出発して実施例１におけると同様にして調製。収率、
理論量の７０％、融点２３５〜８℃。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝９．４　ｐｐｍ（ｄ、Ｎ
Ｈ）、７．４〜ａ４　ｐｐｍ（ｍ、芳香族性Ｈ） 実施例　３ ビス（３−カルボキシ−ピリド−２−イル）ジスルフィ
ッド ２−メルカプトピリジン−３−カルボン酸から出発して
実施例１におけると同様にして調製。
収率、理論量の５６％、融点２０６℃。
ＮＭＲ（ａ４−ＤＭＳＯ）ａ＝ａ５５　　ｐｐｍ（ｑ、
２Ｈ）、ａ２２　　ｐｐｍ（ｑ、２Ｂ）、７．５３　ｐ
ｐｍ（ｑ、２Ｈ） 実施例　４ ビス（５−アミノカルボニルメチル−４−メチル−１，
３−チアゾール−２−イル）シスルフイツド （５−アミ／カルボニルメチル）−２−メルカプト−４
−メチル−１，３−チアゾールから出発して実施例ＩＫ
おけると同様にして調製。収率９２．１％、融点２００
〜２０３℃。
ＮＭＲ（ｄ４−ＤＭＳＯ）δ＝７．３３（巾広ｄ　＊　
４Ｈ、Ｎ　Ｈ２）、３．６２　（８ｅ　４ＢｍＣＨ２）
、２．２６（ｓ、６Ｈ，Ｃ！Ｈ３）実施例　５ ビス（４−（２−クロロアリル）−６−ヒドロキシ−５
−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン
−３−イル〕ジスルフィッド４−（２−クロロアリル）
−６−ヒドロキシ−３−メルカプト−５−オキソ−４，
５−ジヒドロ−１，２，４−）リアジン２．２？をメタ
ノール２５−中に溶解し、室温で３５％Ｈ２ｏ２ｏ、ｓ
６−を滴下しそしてこの混合物を１時間攪拌すると生成
物が晶出した。これを吸引濾過し、メタノールで洗いそ
して風乾した。収量ｔ　２　ｆ　、融点２０４〜５℃（
分解）。
ＮＭＲ（（Ｉ，Ｓ−ＤＭＳＯ）δ＝１２．７　ｐｐｍ（
巾広ｓ、ｏＨ）、５−５　ｐｐｍ（ｄａ。
＝ＯＨ２）、４．８　ｐｐｍ（ｓ、ＣＨ２Ｎ）実施例　
６ ビス（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−２＋
５−’）ヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）
ジスルフィッド ６−ヒドロキシ−６−メルカプト−２−メチル−５−オ
キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジンｔ　
５９　ｆをメタノール３〇−中に溶解させ、室温で５５
％Ｈ２Ｏ２α４３−を滴下しそしてこの混合物を３０分
間攪拌した。この溶液を木炭を用いて清澄化し、回転蒸
発器で蒸発乾固しそして残留物を氷水とすりつぶす。沈
殿な濾過し、氷水で洗い、風乾し、メタノール中に懸濁
し、濾過し、少量のメタノールで洗いそして真空下に乾
燥した。収量α８？、融点２２０℃（分解）。
ＮＭＲ（Ｉ４−ＤＭＥＩＯ）δ＝３．８７　ｐｐｍ（Ｅ
ｌｅＯＨｓ）実施例　７ ビス（６−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−４，
５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）ジ
スルフィッド ６−ヒドロキシ−５−メルカプト−４−メチル−５−オ
キソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−）リアジンＳ、
７ｆをメタノール４００−および）１２０３８−中に溶
解した。室温で５５％Ｈ２Ｏ２２，５−を滴下した。こ
の混合物を３０分攪拌後１００ｍとなるまで濃縮し、沈
殿を吸引濾過しそして乾燥した。収ｆ　ｔ　５　ｔ　％
融点２３７℃。
ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）　：δ＝３．６７　ｐｐｍ（
ｓ、２Ｈ，ｏＨ）、３．８　ｐｐｍ（ｅ。
６Ｈ，０）１５） 実施例　８ ビス（５−カルボキシメチル−４−メチル−チアゾール
−２−イル）ジスルフィッド ５−カルボキシメチル−４−メチル−２−メルカプト−
チアゾール２１６２９をメタノール２５〇−中に溶解さ
せ、この混合物を濾過しそして水浴で冷却しながら３５
％Ｈ２ｏ２１２，５−を徐々に加えた。この混合物を水
浴中３０分間そして室温で２時間攪拌した。濾過しそし
てメタノールで洗ったのち標記化合物２２．Ｂｆが単離
された。融点１６２℃。
ＮＭＲ（ＣＦ５ＣＯ２Ｄ）：δ＝２．６　ｐｐｍ　（８
＊　６Ｈ−ＯＨ５）、４−２４−２ｐ１）。
４Ｈ，［２） 実施例　９ ビス（５−カルボキシメチル−１，３−チアゾール−２
−イル）ジスルフィッド ゛２−メルカプトー１．３−チアゾール−５−イル酢酸
ａ、ｓｅｔを約１０−のメタノール中に溶解させそして
攪拌下に室温で３３％Ｈ２Ｏ２溶液０．５−を加えた。
０．５時間後結晶懸濁液を冷却し、濾過しそして濾過残
留物を乾燥した。収量０．６？、分解点１５０℃。メル
ク社製シリカゲルプレート上の薄層クロマトグラフィー
による比較では反応が完結したことが示される（Ｒｆａ
３、溶媒：酢酸エチル／エタノール／水／蟻酸＝６５：
２５：１０：１蒐実施例　１０ ビス（４−カルボキシメチル−１，３−チアゾール−２
−イル）：）スルフイツト ４−カルボキシメチル−２−メルカプト−チアゾール１
．７５　ｆを実施例８と同様にして反応させると標記化
合物ＣＬ９５ｆが得られた。融点１６３〜５℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）：δ＝五７　ｐｐｍ（ｓ、４
Ｈ，０Ｈ２）、７．６　ｐｐｍ（ｓ。
２Ｈ，ＯＨ）、９．４　ｐｐｍ　（８−２Ｈ＊　Ｃｏ　
２Ｈ）実施例　１１ ビス（２−カルボキシメチルチオ−１，５，４−チアジ
アゾール−５−イル）−ジスルフィッド２−メルカプト
−１，３，４−チアジアゾール□−５−イル）−チオ酢
酸１．４ｔをメタノール１０−中に溶解させそして水冷
下に６５％Ｈ２Ｏ２０，６５−を滴下する。この混合物
を室温で１時間攪拌しモしてＰ遇する。結晶を少量のメ
タノールで洗いそして真空下に乾燥する。収量１．３　
ｔ　、融点１７９℃（分解）。
ＮＭＲ（ＤＭＢＯ−ｄ６）：１Ｊ＝１５　ｐｐｍ（巾広
、ｃｏ２）、４−２　ｐｐｍ（ｓ。
０Ｈ２） 実施例　１２ ビス（５−カルボキシ−１，３−チアゾール−２−イル
）ジスルフィッド ２−メルカプト−チアゾール−５−カルボン酸２１ｆを
メタノール１０〇−中に軽く加温しながら溶解させる。
氷冷下に５５％Ｈ２Ｏ２１０，７−を徐々に加えそして
この混合物を４５分間室温で攪拌する。固形物を吸引濾
過し、メタノールで洗いそして真空下に乾燥する。収量
２１．５ｔ、融点２８０℃（分解）。
ｓＭＲ（ｐＭｓｏ−ａ６）　：δ＝ａ４８　ｐｐｍ（ａ
、チアゾール−Ｈ）実施例　１３ ビス（５−カルボキシ−４−メチル−チアゾール−２−
イル）ジスルフィッド ４−メチル−２−メルカプト−チアゾール−５−カルボ
ン酸１．７５Ｆ（Ｉ０ミリモル）をメタノール５〇−中
に懸濁させそして水冷下に３５％Ｈ２Ｏ２（Ｌ８６−を
加える。この溶液な０℃で棒時間そして室温で１時間攪
拌する。形成された結晶を吸引濾過し、少量のメタノー
ルで洗いそして真空下に乾燥する。収量１．５２ｔｓ融
点２４０〜１℃（分解）。
ＮＭＲ（ＤＭＢＯ−ｔ１４）：δ＝２．６　ｐｐｍ（ｓ
、ＯＨ３）実施例　１４ ビス（４−カルボキシメチル−５−メチル−チアゾール
−２−イル）ジスルフィッド 工程　１ ４−ブロモプロピオニル酢酸メチルエステルプロピオニ
ル酢酸メチルエステル２２９をｃａ２ｃｔ２６０　ｆ中
に溶解しそしてｃａ２ｃｔ２３０−中のＢｒ２　ａ　７
−を滴下する。この混合物を１時間１５分間室温で攪拌
し、ａ−ａ２ｃｔ２５−中のＢｒ２０．６６−をもう−
回加えそしてこの混合物をさらに１時間１５分間攪拌す
る。
これを各５０ｍずつの水で３回、飽和ＮａＨＯＯ３溶液
２０−で１回そして各５０ＭｔずつのＨ２Ｏで２回洗い
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しそして濃縮する。油状物５ａ６
２が得られる。
工程　２ （２−メルカプト−５−メチル−チアゾール−４−イル
）−酢酸メチルエステル エタノール８〇−中に溶解した工程１で得られる油状物
３０．１Ｆをエタノール２００ｄ／　Ｈ２Ｏ２０〇−混
合物中の新たに調製したジチオカルバミン酸アンモニウ
ム２４９の溶液中に室温で滴下する。この混合物を２時
間半攪拌しそしてトリフルオロ酢酸″１５−を加える。
１時間攪拌したのち蒸発乾固させそしてＣｊＨＣＬ５／
Ｈ２０（Ｉ：　１）混合物２００−を加える。これをＨ
２Ｏでさらに２回洗い、Ｎａ２ｓｏ４で乾燥しそして＃
縮する。固形の残留物をエーテル中に懸濁させそして一
過する。収！−ａ９ｆＮ融点１４９℃（分解）。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ８０）：δ＝１１　ｐｐｍ（巾広、
ＳＨ）、３−７　ｐｐｍ（ｓ。
ｏｃａ３）、３．５　　ｐｐｍ（ｓ、０Ｈ２）、２．１
　　ｐｐｍ（ｓ、ＯＪ）工程　３ （２−メルカプト−５−メチル−チアゾール−４−イル
）−酢酸 工程２で得られた生成物１．９８ｆを加温下にメタノー
ル２〇−中に溶解させた。これを室温で４０分間攪拌し
、Ｈ２Ｏ５０−を加えそして濃ａＣｔを用いてｐｌ（Ｉ
，ＯＫ酸性化した。水冷下に１時間攪拌後固形物を吸引
濾過しそして氷水を用いてクロリドがなくなるまで洗浄
した。Ｐ２Ｏ５上真空下洗乾燥すると生成物１．６７ｆ
が得られた。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１３．９　ｐｐｍ（巾
広、００２Ｈ）、１５　ｐｐｍ（ｓ、ＣＨ２）、２．０
８　ｐｐｍ（ｓ、０Ｈ５）工程　４ ビス（４−カルボキシメチル−５−メチル−チアゾール
−２−イル）ジスルフィッド 工程３の生成物４３０１１Ｆをメタノール２０ゴ中に懸
濁させそして加温しながら溶解させた。
室温で３５％Ｈ２Ｏ２０，２５−を滴下しそしてこの混
合物を１時間攪拌した。約５−となるまで濃縮したのち
一過し、そして固形物を少量の水冷メタノールで洗った
。収量２８０ｍｙ。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ８０）：δ＝五６５　ｐｐｍ（ｓ、
ｌ：！Ｈ２）、２．３７　ｐｐｍ（８ｓＯＨ５） 実施例　１５ ビス（５−カルボキシメチル−１，３−チアゾール−２
−イル）ジスルフィッド ２−メルカプト−５−カルボキシメチル−１，３−チア
ゾールα８？をメタノール１〇−中に溶解させそして攪
拌下に３３％Ｈ２Ｏ２溶液０．５−を滴下した。この混
合物を一夜攪拌せしめ、そして晶出した生成物を濾過し
た。収量０．６ｆ、融点１５０℃（分解）、一層クロマ
トグラフイー上半−であった（Ｒｆ＝　０．３　、シリ
カゲル、溶媒：＃酸エチル／エタノール／水／蟻酸（６
０：２５：１５：す）工Ｒ（ＫＢｒ−ディスク）ニジ＝
１７１０ｍ−１（ＯＯＯＨ）Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−Ｄ
ＭＳＯ）　：δ（ｐｐｍ）：！Ｌ８（ｓ、ＣＨ２−チア
ゾール。
２Ｈ）、７．６Ｃ１チアゾール−４Ｈ，ＩＨ）実施例　
１６ ビス（５−メトキシカルボニルメチル−１，３−チアゾ
ール−２−イル）ジスルフィッド２−メルカプト−５−
メトキシカルボニルメチル−１，５−チアゾール０．５
ｔをメタノール５Ｗ１を中に溶解させそして攪拌下に３
３％Ｈ２Ｏ２溶液Ｑ、３−を滴下した。これを−夜攪拌
せしめそして晶出した生成物を濾過した。収量ａ　３　
ｔ　ｓ融点７２℃、シリカゲル上溶媒として酢酸エチル
を用いる薄層クロマトグラフィー上半−であった（Ｒｆ
−ａ８）。
ＩＲ（ＫＢｒ−ディスク）ニジ＝１７３５ｃｍ″″１　
（ａｏｏｃａ３）Ｉ　Ｈ−ＩＪＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
　：δ（ｐｐｍ）　：　１６　（ｓ　、　ＣＨ２−チア
ゾール。
２′Ｈ）、１７　（ａ　、　０ＯＯＯＨ５、３Ｈ）、７
．０（ｓ、デフー／−ルー４Ｈ，ＩＨ）実施例　１７ ビス（４−カルボキシ−１，３−チアゾール−５−イル
）ジスルフィッド ビス（４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾール−
５−イル）ジスルフィッド５ｔをメタノール１００ゴ中
に懸濁させた。これにａ２ｏ　２０−中のＮａＯＨ１，
５Ｆの溶液を加えそして還流下に１時間加熱した。溶液
を冷却したのちメタノールを回転蒸発器中で除去し、水
相を少量の酢酸エチルで抽出しそして２Ｎ　−’Ｈｏｔ
Ｈｏ上用いて酸性に詞整した。生成物を濾過し、乾燥し
そして酢酸エチルから再結晶した。収量２２、融点１５
４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ−ディスク）ニジ＝１６８０ｃＩＩＬ−１
（ＯＯＯＨ）ＩＨ−ＮＭＲ（（Ｉ６−ＤＭＳＯ）　：δ
（ｐｐｍ）、ａｄ（ｓ、チアゾール−２Ｈ）実施例１８
〜２２の化合物は実施例１記戦のようにして合成される
。
実施例　１８ ビス（５−７セチルアミノー１，３−チアゾール−２−
イル）ジスルフィッド １　Ｈ−ＮＭＲ（ａｄ−ＤＭＳＯ）　：６ｗ２．１６　
ｐｐｍ（ｓｅ６Ｈｔ−ＣＨｓ）、７．５６　ｐｐｍ（ｓ
、２Ｈ，チアゾール−Ｈ）、１１．６　ｐｐｍ（巾広ｓ
　ｔ　２Ｈｅ　−ＮＨ−）実施例　１９ ビス（５−アセチルアばノー１，３．４−チアジアゾー
ル−２−イル）ジスルフィッド ’Ｈ−ＮＭＲ（４６−ＤＭＳＯ）： δ＝２．２０　ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ，−〇Ｈｇ）、１２．
８４　ｐｐｍ（巾広ｅ、２Ｈ。
−ＮＩｉ−） 実施例　２０ ビス（５−グルタロモノアき”ビー１．３−チアゾール
ー２−イル）ジスルフィッド １　）１−ＮＭＲ（ａｄ　−ＤＭＳＯ）　：δ”１．６
〜２．６　ｐｐｍ　（ｍ　、　１２Ｈ、６０Ｈ２−基）
、７．５０　ｐｐｍ（ａ。
２１１チアゾール−Ｈ）、１２．６３　ｐｐｍ（巾広、
　、　２ａ、　−ＮＨ−）、１五０５　ｐｐｍ（巾広ｓ
、２Ｈ，−００２Ｈ）実施例　２１ ビス（５−スクシンモノアミド−１，３−チアゾール−
２−イル）ジスルフィッド ’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＤＭＳＯ）　： δ＝２．４〜２．７　ｐｐｍ（ｍ、ＳＨ，−０Ｈ２）、
７．５０　ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ，チアゾール−Ｈ）、１２
．６６　ｐｐｍ（巾広ｓ　＋　２Ｈｅ−ＮＨ−）、１３
．１５ｐｐｍ（巾広ａ＊２Ｈ，−００２Ｈ） 実施例　２２ ビス（５−（２−カルボキシエチル）−４−メチル−１
，３−チアゾール−２−イル〕シスルフイツド ’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ４−ＤＭＳＯ）： ６ｍ２．２７　ｐｐｍｃｍａ６Ｆ１ｍ−ＣＨｓ）、２．
５５　ｐｐｍ（ｄ、４Ｈ，チアゾール−ＣＨ２）、２．
９６　ｐｐｍ　（ｔ　＋　４Ｈ、ＯＨ２−００２−）実
施例　２３ ビス−〔（５−カルボキシメチル−６−ヒドロキシ−４
−メチル）−ヒリミジン−２−イル〕ジスルフィッド ５−カルボキシメチ）Ｉ／−６−ヒドロキシ−２−メル
カプト−４−メチルピリごジン４２を１モル炭酸水素す
）　ｌラム溶液２００−中に溶解させそして氷冷）に３
５％Ｈ２Ｏ２１［］ｍを滴下した。この混合物を室温で
４時間攪拌しそして水冷下にｉＮ　ＨＯＡを用いて−２
，０に酸性化した。沈殿を吸引ｒ過しそして乾燥後に標
記化合物１．５２が得られた。融点３６１℃（分解）。
ＩＲ１６５０，１７００α−１ δ＝２．５　ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ，−０Ｈ５）、５．２６
　ｐｐｍ　（ｓ、４Ｈ，−（Ｈ２）外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I Ｈｅｔ−Ｓ−Ｓ−Ｈｅｔ　（ I ） （式中Ｈｅｔは場合により置換されていてもよい５−ま
    たは６−員の複素環を表わす）を有するジスルフィッド
    の、免疫刺激、免疫復活および細胞増殖抑制処置のため
    の医薬の調製への使用。 ２）Ｈｅｔが１個の硫黄または酸素原子および１または
    ２個の窒素原子を有するかまたは１〜４個の窒素原子を
    有しており、かつベンゾ縮合されていることもできる場
    合により置換されていてもよい５員の複素環であるか、
    または１〜３個の窒素原子を有しており、かつ完全にま
    たは部分的に水素添加されていることもできる場合によ
    り置換されていてもよい６員の複素環である式 I の化
    合物が使用されることからなる前記特許請求の範囲第１
    項記載の使用。 ３）式 I の化合物を含有する免疫刺激、免疫復活およ
    び細胞増殖抑制処置のための薬剤。 ４）感染または腫瘍疾患に対し有効な物質の１種類また
    はそれ以上をさらに付加的に含有することからなる前記
    特許請求の範囲第３項記載の薬剤。 ５）免疫刺激、免疫復活および細胞増殖抑制処置への式
    I の化合物または前記特許請求の範囲第３または第４
    項記載の薬剤の使用。 ６）一般式 I ′ Ｈｅｔ′−Ｓ−Ｓ−Ｈｅｔ′　（ I ′） （式中Ｈｅｔ′は１個の硫黄原子および１または２個の
    窒素原子を有するかまたは１〜３個の窒素原子を有して
    おり、かつベンゾ縮合されていることもできる場合によ
    り置換されていてもよい５員の複素環であるか、または
    １〜６個の窒素原子を有しており、かつ完全にまたは部
    分的に水素添加されていることもできる場合により置換
    されていてもよい６員の複素環である）を有するジスル
    フィッド。 ７）ａ）式II Ｈｅｔ′−ＳＨ　（II） （式中Ｈｅｔ′は前記した意味を有する）を有する化合
    物を酸化剤と反応させることにより式 I ′を有する化
    合物に変換するか、または ｂ）式III Ｈｅｔ′−Ｘ　（III） （式中Ｈｅｔ′は前記した意味を有しそしてＸは反応性
    の容易に除去しうる基を表わす）を有する化合物をＭｅ
    ＿２Ｓ＿２（式中Ｍｅはアルカリ金属を表わす）と反応
    させるか、または ｃ）式IV Ｈｅｔ′−Ｓ−ＳＯ＿２Ｍｅ　（IV） （式中Ｈｅｔ′およびＭｅは前記した意味を有する）を
    有する化合物を水性媒体中沃素と反応させ、そして前記
    ａ）、ｂ）またはｃ）項で得られた式 I ′の化合物に
    おいて場合により複素環Ｈｅｔ′の置換基をそれ自体知
    られた方法でＨｅｔ′の他の置換基に変換することから
    なる一般式 I ′を有するジスルフィッドの製法。
JP61051594A 1985-03-12 1986-03-11 複素環式ジスルフイツド Expired - Lifetime JPH0751572B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853508666 DE3508666A1 (de) 1985-03-12 1985-03-12 Heterocyclische disulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren
DE3508666.1 1985-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61207331A true JPS61207331A (ja) 1986-09-13
JPH0751572B2 JPH0751572B2 (ja) 1995-06-05

Family

ID=6264871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61051594A Expired - Lifetime JPH0751572B2 (ja) 1985-03-12 1986-03-11 複素環式ジスルフイツド

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0194571B1 (ja)
JP (1) JPH0751572B2 (ja)
KR (1) KR940001773B1 (ja)
AR (1) AR245113A1 (ja)
AT (1) ATE58293T1 (ja)
AU (1) AU594943B2 (ja)
DE (2) DE3508666A1 (ja)
DK (1) DK165181C (ja)
ES (3) ES8801506A1 (ja)
FI (1) FI860980L (ja)
GR (1) GR860649B (ja)
HU (1) HU201742B (ja)
IE (1) IE58729B1 (ja)
IL (1) IL78091A (ja)
NO (1) NO168357C (ja)
NZ (1) NZ215424A (ja)
PH (1) PH22275A (ja)
PT (1) PT82166B (ja)
ZA (1) ZA861780B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3915094A1 (de) 1989-05-09 1991-01-10 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl-essigsaeure und deren ester
TW252112B (ja) * 1993-08-19 1995-07-21 Pfizer
DE10055219A1 (de) 2000-11-08 2002-05-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Dithiazolyldisulfiden
WO2002055080A2 (en) * 2001-01-10 2002-07-18 Davide R Grassetti Method of immunomodulation using thione-forming disulfides
DE102005004472A1 (de) * 2005-01-31 2006-08-10 Rhein Chemie Rheinau Gmbh Verfahren zur Herstellung von Bis-DMTD

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5455732A (en) * 1977-09-22 1979-05-04 Rorer Inc William H Synergistic acting composition
DE3118128A1 (de) * 1981-05-07 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von disulfiden als lipoxygenasehemmer und diese enthaltende arzneimittel
US4378364A (en) * 1970-05-05 1983-03-29 Grassetti Davide R Postoperative treatment of carcinoma patients

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5680M (ja) * 1966-08-19 1968-01-08
IL36587A (en) * 1970-05-05 1977-10-31 Grassetti D Compositions containing pyridine derivatives and their use in a method of modifying cellular surface reactions
GB1365943A (en) * 1970-09-16 1974-09-04 Gaf Corp Metalworking additive and composition and process for making the same
GB1327467A (en) * 1970-10-12 1973-08-22 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for inhibiting indoleamine- n-methyl transferase
US4152439A (en) * 1978-01-12 1979-05-01 Davide R. Grassetti Stimulant and antidepressant agents
DE2944225A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-07 Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal Verfahren zur herstellung von dithiazoldisulfiden
US4451471A (en) * 1981-03-18 1984-05-29 Ciba-Geigy Corporation Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same
DE3263149D1 (en) * 1981-10-21 1985-05-23 Beecham Group Plc Topical antimicrobial compositions
HU193951B (en) * 1985-03-11 1987-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new sulfur-containing 5-substituted benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4378364A (en) * 1970-05-05 1983-03-29 Grassetti Davide R Postoperative treatment of carcinoma patients
JPS5455732A (en) * 1977-09-22 1979-05-04 Rorer Inc William H Synergistic acting composition
DE3118128A1 (de) * 1981-05-07 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von disulfiden als lipoxygenasehemmer und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK108786D0 (da) 1986-03-10
AR245113A1 (es) 1993-12-30
ES552840A0 (es) 1988-01-16
ES8801624A1 (es) 1988-02-16
HU201742B (en) 1990-12-28
NO168357B (no) 1991-11-04
IL78091A (en) 1990-04-29
FI860980A7 (fi) 1986-09-13
ZA861780B (en) 1986-10-29
NO860908L (no) 1986-09-15
AU594943B2 (en) 1990-03-22
NO168357C (no) 1992-02-12
DE3508666A1 (de) 1986-09-18
AU5460586A (en) 1986-10-16
ES8801506A1 (es) 1988-01-16
DE3675561D1 (de) 1990-12-20
IE58729B1 (en) 1993-11-03
IE860630L (en) 1986-09-12
ES557615A0 (es) 1988-02-16
ES557614A0 (es) 1988-02-16
KR940001773B1 (ko) 1994-03-05
EP0194571B1 (de) 1990-11-14
NZ215424A (en) 1989-04-26
FI860980L (fi) 1986-09-13
PT82166A (de) 1986-04-01
FI860980A0 (fi) 1986-03-10
DK165181B (da) 1992-10-19
ES8801625A1 (es) 1988-02-16
JPH0751572B2 (ja) 1995-06-05
DK165181C (da) 1993-03-01
ATE58293T1 (de) 1990-11-15
GR860649B (en) 1986-07-11
PH22275A (en) 1988-07-14
IL78091A0 (en) 1986-07-31
DK108786A (da) 1986-09-13
KR860007246A (ko) 1986-10-10
EP0194571A1 (de) 1986-09-17
PT82166B (pt) 1988-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4528291A (en) 2-(4'-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
US7919496B2 (en) Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
AU2019277548B2 (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivative
WO1982001873A1 (en) 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
CN109748915A (zh) 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
CA2735478A1 (en) Malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
PL146070B1 (en) Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles
PT754682E (pt) Derivado de aminostilbazol e medicamento
KR100608416B1 (ko) 2-(ｎ-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
US4762848A (en) 1,3-thiazoles and their use as immunomodulators
JPS61207331A (ja) 複素環式ジスルフイツド
WO2003000681A1 (en) Antibacterial having quinolinecarboxamide skeleton
WO2021209419A1 (en) Bi- and monocyclic nucleoside analogs for treatment of hepatitis e
CA2021042A1 (en) Salts of n ,n -methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid
CN114075123B (zh) 苄胺类衍生物及其制备方法与用途
US4237136A (en) Pharmaceutical compositions and methods of using thiadiazolo pyrimidinone compounds
CA1292990C (en) Heterocyclic disulfides and their use as immunomodulators
JPS63264580A (ja) ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン
US5599825A (en) Water-soluble methine compound and pharmaceutical composition for treatment of cancer comprising the same
JPH06509353A (ja) フリルチアゾールおよびそのｈ２−受容体拮抗剤および抗菌剤としての用途
JP4860865B2 (ja) １−アジリジノ−１−ヒドロキシイミノメチル−誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬品
CN121085942A (zh) 3，5-位取代的咪唑并噻二唑杂环衍生物及其制备方法与应用
HK40085931A (en) Bi- and monocyclic nucleoside analogs for treatment of hepatitis e
JPH07507296A (ja) オキサゾール誘導体およびその抗潰瘍剤およびｈ２−受容体拮抗剤としての用途