JPS6121235B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式、 〔式中、R₁は低級アルキル、アリール、アラ
ルキル、−（CH₂）_o−R₅又は

【式】 であり、ここでR₅はヒドロキシ又は

【式】であり、R₆は水素、低級アルコキ シ又はアミノであり、R₇は低級アルキルであ
り、ｎは１〜６の整数であり；R₂は水素、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ又はアミノであり；R₃
及びR₄は同一であるかもしくは相異なつていて
もよく、低級アルキル、アラルキル、アシル及び
水素である〕 の新規な環式化合物及びその塩に関する。 式の化合物及びその塩は抗肥満剤
（antiobesity agent）及び血中脂質低下剤（blood
lipid lowering agent）として有用である。更に
それらは高い血中脂質レベルと関連するアテロー
ル性動脈硬化症（atherosclerosis）及びそれと関
係ある心臓血管疾患（cardiovascular disease）
の処置にも有用であることが期待できる。 本明細書を通して用いる「低級アルキル」なる
語は、それ自体であつても又は組合せ例えば「低
級アルコキシ」もしくは「アラルキル」において
も、炭素原子数１〜８個の直鎖状及び分枝鎖状の
飽和脂肪族アルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル及びイソプロピルを示す。「ハロゲン」
なる語はすべての４種のハロゲン、即ち塩素、臭
素、ヨウ素及びフツ素を包含する。「アシル」な
る語は、低級アルキル、アリール、アラルキル、
アルコキシ又はアミノ残基が結合したカルボニル
基を示す。代表的なアシル基は、ベンゾイル、ア
セチル、プロピオニル、カルボメトキシ及びカル
バモイルを包含する。アロイル、低級アルカノイ
ル及びカルバモイル残基が好適である。「アリー
ル」ある語は単核のアリール基例えばフエニル又
は置換フエニルを示し、該置換基は１つ又はそれ
以上の位置に存在してもよく且つ低級アルキル、
トリハロメチル例えばトリフルオル及びトリクロ
ルメチル、アラルキル、ハロゲン、低級アルコキ
シ、アミノ、ニトロ、モノ及びジ低級アルキルア
ミノから選択される。「アルカリ金属」なる語
は、ナトリウム、カリウム又はリチウムを示す。
「低級アルカノール」なる語は、炭素原子１〜６
個のアルカノールを示す。「アルコキシド」なる
語は、アルカノールの金属塩、好ましくはアルカ
リ金属塩及びアルカリ土類金属塩に関するもので
ある。「アルカリ土類金属」なる語は、カルシウ
ム、バリウム又はマグネシウムを意味する。「低
級アルカン酸」なる語は炭素原子数１〜８個のア
ルカン酸を示す。 式の好適な化合物は、R₁が低級アルキル、
又はアリール、特に低級アルキルであり；R₂が
低級アルコキシ又はヒドロキシ、特に低級アルコ
キシであり；そして−Ｎ（R₃，R₄）がアミノ、低
級アルカノイルアミノ又はウレイド、特にアミノ
である化合物である。 本発明によれば、式の化合物及びその塩は、
式 〔式中、R₂′は低級アルコキシであり、及びR₁
は上記の通りである〕 の化合物を酸で処理して式 〔式中、R₂′及びR₁は上記の通りである〕 の化合物を生成せしめ、そして所望により、その
低級カルバルコキシ基をカルボキシ、ホルミルも
しくはカルバモイル基に転換し及び／又はそのア
ミノ基を低級アルキル化剤、アラルキル化剤もし
くはアシル化剤と反応させ、そして更に所望によ
り、式の化合物を塩に転換する、ことから成る
方法によつて製造することができる。 式ａの化合物は、不活性な有機溶媒、例えば
エーテル、特にジエチルエーテルの如きジ（低級
アルキル）エーテル；テトラヒドロフランもしく
はジオキサンの如き環式エーテル；低級アルカノ
ール、又は水中において、式のオキシムを酸、
好ましくはハロゲン化水素、最も好ましくは塩化
水素で処理することによつて得られる。この反応
の温度及び圧力は臨界的なものではない。反応は
適当には約０〜70℃、好ましくは室温、及び常圧
において行なうことができる。 化合物ａは、エステルを下記の化合物に転換
する通常の方法により、対応するアルデヒド、
酸、アミドもしくは式の他のエステル又はそれ
らの塩に転換してもよい。即ち、化合物ａに含
まれる低級カルバルコキシ基は、通常の不活性な
有機溶媒、好ましくは低級アルカノール、特にメ
タノールもしくはエタノール、水性エーテル溶
媒、好ましくは水性ジ低級アルキルエーテル、特
にジエチルエーテル、又は水性環式エーテル、特
にテトラヒドロフランもしくはジオキサン中での
塩基性加水分解によりカルボキシに転換すること
ができる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及
び水酸化リチウム、及びアルカリ土類金属水酸化
物、例えば水酸化バリウム、水酸化カルシウム及
び水酸化マグネシウム、特にアルカリ金属水酸化
物である。この加水分解において、温度及び圧力
は臨界的なものでない。反応は適当には大気圧下
に、約０〜100℃、好ましくは還流温度、特に約
70℃で行なうことができる。エステルａを還元
剤例えばLiAlH₄で処理すれば、対応する第一級
アルコールが得られ、これは続いて例えばMnO₂
での酸化により式の対応するアルデヒドにする
ことができる。エステルａをアンモニアで処理
すれば、R₂がアミノである式の対応するアミ
ドが得られる。R₃及び／又はR₄が低級アルキ
ル、アラルキル又はアシルであることを望む場合
には、芳香族第一級アミンをそのＮ置換誘導体に
転換するための通常の方法により、これらの基を
導入することができる。即ち、第一級アミンａ
は、低級アルキル化剤例えば低級アルキルハライ
ド、アラルキル化剤例えばアラルキルハライド、
又はアシル化剤例えば無水酢酸の如き低級アルカ
ン酸無水物、又はアルカリ金属シアネート例えば
シアン化カリウムと反応させることができる。 式の化合物は式 の化合物を式 の化合物と反応させて式 の化合物を生成せしめることによつて製造するこ
とができる。但しこれらの式中、R₁及びR₂′は前
記の通りであり、Ｒは低級アルキルであり、そし
てR₈はハロゲン、メシルオキシ又はトシルオキ
シである。 この反応は低級アルカノール及びアルカリ金属
アルコキシド、好ましくはメタノール及びナトリ
ウムメトキシドの存在下に行なうことができる。
温度及び圧力は臨界的でないけれど、反応は一般
に常圧下及び約15〜約60℃、好ましくは25℃の温
度で行なわれる。 次いで化合物Ｖを芳香族炭化水素、好ましくは
ベンゼンの存在下にアルカリ金属アルコキシド、
好ましくはナトリウムメトキシドで処理して式 〔式中、R₁及びR₂′は前記の通りである〕 の化合物を生成せしめる。温度及び圧力は臨界的
なものでないけれど、この反応は一般に常圧下及
び約15〜約60℃、好ましくは25℃の温度で行なわ
れる。 次いでケトンをオキシムに転換する通常の方法
を用いることにより、化合物を式のオキシム
に変換する。好ましくは窒素含有塩基中において
ケトンをヒドロキシルアミンハロゲン酸塩、好
ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩で処理する。
この場合通常の窒素含有塩基、好ましくはアミン
が利用できる。使用しうるアミンは、第一級アミ
ン、例えば低級アルキルアミン、特にメチルアミ
ン、エチルアミン又はアニリン；第二級アミン、
例えばジ低級アルキルアミン、特にジメチルアミ
ン又はジエチルアミン、或いはピロール；及び第
三級アミン、例えばトリ低級アルキルアミン、特
にトリメチルアミン及びトリエチルアミン、ピリ
ジン及びピコリンである。温度及び圧力は臨界的
でない。反応は適当には不活性な有機溶媒、例え
ばｎ−ヘキサン又はベンゼンの如き脂肪族又は芳
香族炭化水素中において常圧下及び室温乃至還流
温度、好ましくは約22℃で行なうことができる。
好ましくはこの反応は溶媒媒体として役立つ窒素
含有塩基の過剰量の中で行なわれる。 R₁がアリール、アラルキル、−（CH₂）_o−R₅又は
−CHR₇−COOHであり、ここでR₅がヒドロキシ
又は

【式】 であり、R₆がＨ又はNH₂であり、R₇が低級アル
キルでありそしてｎが１〜６の整数である式及
びの中間体、並びにR₁がアリール、アラルキ
ル、−（CH₂）_o−R₅又は−CHR₇−COOHであり、
ここでR₅がヒドロキシ又は

【式】であり、R₆がＨ、低級アルコキシ 又はNH₂であり、R₇が低級アルキルでありそして
ｎが１〜６の整数である式の中間体は新規であ
り、そのままで本発明の１部を構成する。 前述のように、式のチオフエン誘導体及びそ
の製薬学的に許容しうる塩は、有効な低脂肪血症
剤（hypolipemic agent）であり、即ち哺乳動物
の血中脂質レベルを低下させる。これらの性質は
体重150〜180ｇの正常な雌のチヤールス・リバ
ー・ラツト（Charles River rat）群を用いて示
される。最初にコーン・オイル−グルコース混合
物を数日間ラツトに与え、次いでジメチルスルホ
キシド（DMSO）中の試験化合物を経口又は非経
口投与する。 試験化合物を受けたラツトの血中トリグリセリ
ド、脂肪酸及びコレステロールレベルを比較すれ
ば、未処置動物の対応するレベルと比べてかなり
減少していることがわかる。同様の結果はラツト
の肝細胞（hepatocyte）の場合にも得られた。 分離された肝細胞中での脂肪酸及びコレステロー
ルの合成 雌のチヤールス・リバー・ラツトを48時間断食
させ、次いで１％コーン・オイル、70％グルコー
スの餌を午前８時から11時まで７〜14日間与え
た。肝臓をその場で切開することによつて単離さ
れたラツトの肝細胞を調製する。この肝細胞を37
℃で60分間振動する水浴中でインキユベートす
る。各フラスコは、単離されたラツトの肝細胞１
ml〔ドライ・ウオーター・セル（dry water
cell）10〜20mg〕、クレブス−ヘンセライト
（Krebs−Henseleit）重炭酸塩緩衝液（PH7.4）１
ml、グルコース16.5mM、Ｌ−アラニン１μモ
ル、〔¹⁴C〕アラニン１μCi，³H₂O1mCi及び抑制
剤2mMからなるPH7.4のH₂O又はDMSO中溶液を
全量で2.1ml含有する（断わらないかぎりこの条
件下）。すべてのインキユベーシヨンを３回行な
い、すべての実験を少くをも２回繰返す。エタノ
ールアミン：２−メトキシ−エタノール（１：
２）0.3mlをセンター・ウエル（center well）
に、62.5％クエン酸0.4mlを細胞媒体（cell
media）に添加し及び45分間インキユベートする
ことによる60分間インキユベーシヨンに続いて
CO₂を各フラスコ中に集める。センターウエルの
内容物をシンチレーシヨン計数機用流体に移し、
¹⁴CO₂含量を決定する。媒体をけん化し、酸性に
し〔脂肪形成（lipo−genesis）の速度を決定す
る場合のみ）、ヘキサンで抽出した。この段階で
脂質を数え（リポゲネシスの速度を決定するため
に〕、又はジギトニンで沈殿させ、洗浄しそして
数えた〔コレステロール形成（choleste
rogenesis）を決定するために〕。³H₂O及び
〔¹⁴C〕アラニンの脂肪酸又はステロールへの転化
は、液体シンチレーシヨン計数系で決定した。デ
ータは脂肪酸又はコレステロールへ転化された
³H₂O及び〔¹⁴C〕アラニンのｎモル数及び60分間
で細胞の乾燥重量mg当り¹⁴CO₂に酸化された
〔¹⁴C〕アラニンのｎモル数として表示した。結果
を第表に示す。

【表】 生体内における脂肪酸及びコレステロール合成 48時間断食させそして１％コーン・オイル、70
％グルコースの餌を５〜15日間再び与えることに
よりラツトを準備する。実験日には、ラツトに３
時間の食事前30分に経口挿管法により又は３時間
の食事の終了後30分に腹膜内注射により投与し
た。３時間食事の終りに尻尾の静脈への静脈注射
により与えられる生理食塩水0.25ml中
³H₂O1mCi、〔¹⁴C〕アラニン５μCi、アラニン
12.3mg及びα−ケトグルコース酸30.6mgからなる
30分間パルス後切開することによつてラツトを殺
した。肝臓をすばやく切開し、けん化し、酸性に
し（脂肪形成の速度を決定する場合のみ）、ヘキ
サンで抽出した。この段階で脂質を数え（リポゲ
ネシスの速度を決定するために）、又はジギトニ
ンで沈殿させ、洗浄し及び数える（コレステロー
ル形成を決定するために）。³H₂O及び〔¹⁴C〕ア
ラニンの脂肪酸又はステロールへの転化は、液体
シンチレーシヨン計数系で決定した。結果を第
〜表に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】 さらに、本発明の代表的な化合物の脂肪酸合成
（IFAS）及びコレステロール合成（ICS）の抑制
活性を、３−アミノ−カルボメトキシ−２−ｎ−
プロピルチオフエン（R₁＝ｎ−プロピル、R₂＝
メトキシ）の活性に対する百分率で示せば、下記
第表のとおりである。 なお、第表には、急性毒性データ（LD₅₀
値）も併せて示す。

【表】 式の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩
は非経口的に並びに経口的に投与することができ
る。非経口投与の目的に対しては、該化合物の
DMSO、水又はアラビアゴム中の溶液及び懸濁液
を使用しうる。特に適当には、対応する水溶性塩
の殺菌水性溶液がある。これらの服用形は腹腔内
注射に対して特に適当である。塩の溶液を包含す
る純粋な蒸留水に溶解した水性溶液は、そのPHを
予じめ適当に調節するという条件下に静脈注射の
目的にも有用である。そのような溶液は必要なら
ば適当には緩衝液にすべきであり、最初に十分な
食塩水又はグルコースで等張液にした液体希釈液
であるべきである。これとの関連において使用さ
れる殺菌水性媒体は当業者にとつて十分公知の標
準法によつて容易に得られる。例えば蒸留水は通
常液体希釈剤として用いられる。 血中脂質レベルを低下させるのに必要とされる
服用量は、病気の徴候の性質及び程度によつて決
定されるであろう。一般に最適量が決定されるま
で最初に服用量を漸次増加させながら少服用量が
投与されるであろう。本組成物を経口投与する場
合、非経口的に少量投与することによつて得られ
るのと同一量の効果を達成するためには、一般に
多量の活性成分が必要とされることが見い出され
た。一般に１回又は多数回服用単位で投与する場
合、体重１Kg当り約0.1〜1.2mgの活性成分はかな
り血中脂質レベルを低下させる。 以下の実施例により本発明を更に説明する。温
度はすべて摂氏で表示され、用いるエーテルはジ
エチルエーテルである。 実施例 １ ４−カルボメトキシ−３−ケト−２−プロピル
−テトラヒドロチオフエンオキシム100.0ｇを溶
解した無水エーテル１中に気体状塩化水素をバ
ブリングした。この工程を０℃で１時間行なつ
た。反応フラスコを乾燥管でとめ、室温で夜通し
撹拌した。溶媒を生成物が結晶化するまで蒸発さ
せた。白色固体を別し、エーテルで十分洗浄し
て、融点178〜180゜の３−アミノ−４−カルボメ
トキシ−２−ｎ−プロピルチオフエン塩酸塩60.0
ｇを得た。この生成物をメタノール／エーテルか
ら再結晶して、融点180〜181゜の純粋な３−アミ
ノ−４−カルボメトキシ−２−ｎ−プロピルチオ
フエン塩酸塩50.0ｇを得た。出発物質は次の如く
して製造することができる： ａ 無水メタノール220ml中のメチル−３−メル
カプト−プロピオネート116.55ｇの−20℃の溶
液をナトリウムメトキシド52.46ｇで処理し
た。20分後、無水メタノール150ｇ中のエチル
−２−プロムバレレート203.3ｇの溶液を滴々
に添加した。反応混合物を室温まで温め、夜通
し撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をエ
ーテル／水間で分配させた。有機相を10％重炭
酸溶液及び水で洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥後、エーテルを蒸発させてメチル−４−チ
ア−５−カルボメトキシオクタエート130ｇを
無色の油として得た。 ｂ 無水ベンゼン500ml中のナトリウムメトキシ
ド54.0ｇの懸濁液に、メチル−４−チア−５−
カルボメトキシオクタノエート130ｇを25℃で
滴々に添加した。混合物を夜通し撹拌し、氷水
中へ注いだ。水性相をベンゼン／エーテル
（１：１）で抽出し、次いで6NHClでPH１の酸
性にした。この時点で１部水から分離する生成
物を塩化メチレン中に捕捉させた。水性相を更
に塩化メチレンで抽出した。併せた有機相を乾
燥し、蒸発させて純粋な４−カルボメトキシ−
３−ケト−２−プロピル−テトラヒドロチオフ
エン94.0ｇを無色の油として得た。 ｃ 無水ピリジン250mg中の４−カルボメトキシ
−３−ケト−２−プロピル−テトラヒドロチオ
フエン94.0ｇの溶液を、ヒドロキシルアミン塩
酸塩40.0ｇで25゜において処理した。反応物を
室温で夜通し撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣
を1NHCl及び塩化メチレン間で分配させた。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて純
粋な４−カルボメトキシ−３−ケト−２−プロ
ピル−テトラヒドロチオフエンオキシム100ｇ
を無色の油として得た。 実施例 ２ ０℃において気体状塩化水素で予じめ飽和させ
た無水エーテル600ml中の４−カルボメトキシ−
３−ケト−２−メチル−テトラヒドロチオフエン
オキシム41.1ｇの溶液を25℃で夜通し撹拌した。
分離した固体を集め、エーテルで十分洗浄し、乾
燥して33.2ｇを得た。液を蒸発させることによ
り、残渣の再結晶後更に4.2ｇを得た。これは純
粋な３−アミノ−４−カルボメトキシ−２−メチ
ルチオフエン塩酸塩の全収量37.4ｇに相当した。
この化合物は191〜192゜で溶融した。 同様にして、４−カルボメトキシ−２−イソプ
ロピル−３−ケト−テトラヒドロチオフエンオキ
シム49.12ｇは融点185゜（分解）の３−アミノ−
４−カルボメトキシ−２−イソプロピルチオフエ
ン塩酸塩18.49ｇに転換することができた。 出発物質は次の如くして製造することができ
る： ａ 無水メタノール50ml中のメチル−３−メルカ
プト−プロピオネート66.29ｇの溶液を０℃ま
で冷却し、ナトリウムメトキシドの25％メタノ
ール溶液120mlで処理した。この溶液に無水メ
タノール100ml中のエチル−２−ブロムプロピ
オネート100ｇを滴々に添加した。反応を25℃
で夜通し進行させた。溶媒を蒸発させ、残渣を
エーテル及び10％炭酸水素ナトリウム間で分配
させた。水性相を更にエーテルで抽出した。併
せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させて２−メチル−３−チア−１，６−ヘ
キサンジオン酸−１−エチル−６−メチルエス
テル121.40ｇを淡黄色の油として得た。 同様にして、メチル−３−メルカプトプロピ
オネート61.4ｇをエチル−２−ブロムバレレー
ト106.8ｇと結合させて２−イソプロピル−３
−チア−１，６−ヘキサンジオン酸−１−エチ
ル−６−メチルエステル120.91ｇを得た。 ｂ 無水ベンゼン90ml中の２−メチル−３−チア
−１，６−ヘキサンシオン酸−１−エチル−６
−メチルエステル121.4ｇの溶液を、無水ベン
ゼン200ml中の無水ナトリウムメトキシド30ｇ
の懸濁液に滴々に添加した。反応を室温で夜通
し進行させた。混合物を水／エーテル間に分配
させた。水性相を更にベンゼンで抽出した。次
いで水性相を6NHClでPH１の酸性にし、塩化メ
チレンで３回抽出した。塩化メチレン抽出物を
併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて純
粋な４−カルボメトキシ−３−ケト−２−メチ
ルテトラヒドロチオフエン79.19ｇを無色の油
として得た。 同様にして２−イソプロピル−３−チア−
１，６−ヘキサンジオン酸−１−エチル−６−
メチルエステル120.91ｇを、４−カルボメトキ
シ−２−イソプロピル−３−ケト−テトラヒド
ロチオフエン91.0ｇに転化した。 ｃ 無水ピリジン100ml中の４−カルボメトキシ
−３−ケト−２−メチル−テトラヒドロチオフ
エン37.26ｇの溶液をヒドロキシルアミン塩酸
塩18.0ｇで処理した。混合物を25゜で24時間撹
拌した。反応物を濃縮し、1N塩酸／塩化メチ
レン間で分配させた。水性相を塩化メチレンで
２回抽出した。併せた有機抽出物を乾燥し、蒸
発させて、純粋な４−カルボメトキシ−３−ケ
ト−２−メチルテトラヒドロチオフエンオキシ
ム40.1ｇを無色の油として得た。 同様にして４−カルボメトキシ−２−イソプ
ロピル−３−ケト−テトラヒドロチオフエン
52.8ｇを、４−カルボメトキシ−２−イソプロ
ピル−３−ケト−テトラヒドロチオフエンオキ
シム49.0ｇに転化した。 実施例 ３ メタノール35ml中の３−アミノ−４−カルボメ
トキシ−２−メチルチオフエン塩酸塩2.07ｇの溶
液を1N水酸化ナトリウム23mlで処理した。混合
物を0.5時間還流下に加熱し、冷却し、食塩水中
へ注いだ。PHを５に調節し、塩化メチレン／メタ
ノール（４：１）で７回抽出した。有機抽出物を
併せ、乾燥し、蒸発させて融点162〜164゜の純粋
な３−アミノ−４−カルボキシ−２−メチルチオ
フエン1.23ｇを得た。この化合物を酢酸エチル／
ペンタンから再結晶して融点163〜164゜の分析試
料を得た。 同様にして３−アミノ−４−カルボメトキシ−
２−イソプロピル−チオフエン塩酸塩5.0ｇを融
点117〜118゜の３−アミノ−４−カルボキシ−２
−イソプロピルチオフエン3.3ｇに転化した。 同様にして３−アミノ−４−カルボメトキシ−
２−プロピルチオフエン塩酸塩1.41ｇを融点144
〜145゜の３−アミノ−４−カルボキシ−２−プ
ロピルチオフエン0.625ｇに転化した。 実施例 ４ 水30ml中の３−アミノ−４−カルボメトキシ−
２−メチルチオフエン塩酸塩1.03ｇの溶液を水10
ml中のシアン化カリウム0.45ｇの溶液で処理し
た。白色固体が分離した。混合物を塩化メチレン
で３回抽出した。有機抽出物を併せ、乾燥し、蒸
発させて純粋な４−〔（アミノ−カルボニル）−ア
ミノ〕−５−メチル−３−チオフエンカルボン酸
メチルエステル0.82ｇを得た。この化合物は酢酸
エチルからの再結晶により融点194〜195゜の白色
固体を与えた。 実施例 ５ 無水エーテル600ml中の４−カルボメトキシ−
３−ケト−２−フエニルテトラヒドロチオフエン
オキシム80.0ｇの溶液中に気体状塩化水素を０℃
で１時間バブリングさせた。この懸濁液をメタノ
ール300mlで処理し、25゜で夜通し撹拌した。生
成物を別し、エーテルで洗浄し、４−アミノ−
５−フエニルチオフエン−３−カルボン酸メチル
エステル塩酸塩70.0ｇを融点181〜182゜の淡黄色
の固体として得た。この化合物はメタノールから
再結晶できた。 出発物質は次の如くして製造することができ
る： ａ メタノール200ml中のメチル−３−メルカプ
トプロピオネート104.95ｇの溶液を０゜まで冷
却し、ナトリウムメトキシドの25％メタノール
溶液207.5ｇで処理した。得られた均一溶液
に、メタノール200ml中のメチル−α−ブロム
−フエニルアセテート200.0ｇをアルゴン下に
添加した。反応物を25゜で夜通し撹拌した。溶
媒を蒸発により除去し、残渣を水及び塩化メチ
レン間で分配させて２−フエニル−３−チア−
アジピン酸ジメチルエステル234.0ｇを無色の
油として得た。 ｂ 無水ベンゼン300ml中の２−フエニル−３−
チア−アジピン酸ジメチルエステル234.0ｇの
溶液を、ナトリウムメトキシド54.05ｇに25゜
で滴々に添加した。反応物を夜通し撹拌し、水
中へ注いだ。固体を別し、液をエーテルで
２回抽出した。次いで固体を水性相に添加し、
6NHClでPH１の酸性にした。混合物を塩化メチ
レンで３回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させて４−カルボメトキシ
−３−ケト−２−フエニル−テトラヒドロチオ
フエン145.24ｇを淡黄色の油として得た。 ｃ 無水ピリジン120ml中の４−カルボメトキシ
−３−ケト−２−フエニル−テトラヒドロチオ
フエン82.24ｇの溶液をヒドロキシルアミン塩
酸塩を28.85ｇで処理した。溶液を25゜で２日
間撹拌し、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を
1NHCl及び塩化メチレン間で分配させた。水性
相を更に塩化メチレンで抽出した。有機抽出物
を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて
４−カルボメトキシ−３−ケト−２−フエニル
テトラヒドロチオフエン90.0ｇを無色の油とし
て得た。 実施例 ６ メタノール80ml中の４−アミノ−５−フエニル
チオフエン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸
塩10.0ｇの溶液を1N水酸化ナトリウム82mlで処
理した。反応物を30分間還流下に加熱し、室温ま
で冷却した。PHを５に調節し、分離した生成物を
別し、乾燥し、次いで酢酸エチル／ペンタンか
ら再結晶した後融点201〜202゜の純粋な４−アミ
ノ−５−フエニルチオフエン−３−カルボン酸
8.2ｇを得た。 実施例 ７ 無水ピリジン70ml中の４−アミノ−５−フエニ
ルチオフエン−３−カルボン酸メチルエステル塩
酸塩13.3ｇの溶液を無水酢酸5.93mlで処理し、40
時間50゜に加熱した。この時点で無水酢酸を更に
５ml添加し、溶液を更に16.0時間50゜に加熱し
た。反応物を冷却し、溶剤を蒸発させた。残渣を
1NHCl及び塩化メチレン間で分配させた。水性相
を塩化メチレンで更に抽出した。有機抽出物を併
せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて純粋な
４−アセトアミド−５−フエニルチオフエン−３
−カルボン酸メチルエステル13.7ｇを得た。化合
物を酢酸エチル／ペンタンから再結晶することに
より、融点117〜118゜の117〜118゜の白色針状結
晶を得た。 実施例 ８ メタノール30ml中の４−アセトアミド−５−フ
エニルチオフエン−３−カルボン酸メチルエステ
ル8.6ｇの溶液を1NNaOH34.4mlで処理し、1.5時
間還流下に加熱した。反応物を冷却し、1NHClで
酸性にし、塩化メチレン／メタノール（８：２）
で抽出した。有機抽出物を集め、硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発させ、次いで酢酸エチルから再結
晶した後、融点182〜183゜の純粋な４−アセトア
ミド−５−フエニルチオフエン−３−カルボン酸
7.2ｇを得た。 実施例 ９ ４−アミノ−５−エチル−３−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル塩酸塩の製造。 無水メタノール75ml中のメチル−３−メルカプ
ト−プロピオネート125ｇの溶液に25％ナトリウ
ムメトキシド／メタノール249mlを０℃で滴々に
添加した。得られた混合物を０゜において無水メ
タノール75ml中のエチル−２−フロムブチレート
200ｇで滴々に処理した。冷却浴を取り除き、反
応物を25゜で夜通し撹拌した。混合物を濃縮し、
水及び塩化メチレン間で分配させた。有機抽出物
を乾燥し、蒸発させてジエステル229ｇを無色の
油として得た。 無水ベンゼン300ml中のナトリウムメトキシド
63.5ｇの懸濁液に、無水ベンゼン200ml中の該ジ
エステル229ｇを25゜で滴々に添加した。室温で
夜通し撹拌した後、反応物を水800ml中に注ぎ、
ベンゼン相を水200mlで更に抽出した。水性相を
併せ、6NHClで注意深く酸性にし、塩化メチレ
ン／メタノール（５：１）で３回抽出した有機抽
出物を乾燥し、蒸発させて純粋なケトン149.7ｇ
を無色の油として得た。 無水ピリジン500ml中の該ケトン276.1ｇの溶液
にヒドロキシルアミン塩酸塩121.6ｇを数回に分
けて添加した。反応を25゜で20時間進行させ、反
応物を濃縮し、塩化メチレン／3NHCl間で分配さ
せた。水性相を塩化メチレン／メタノール（５：
１）で２回逆洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発さ
せ、純粋なオキシム253ｇ（82％）を淡黄色の油
として得た。 無水エーテル２中の該オキシム253ｇの溶液
を25゜で１時間気体塩化水素流で処理した。反応
物に標準生成物0.5ｇを種として入れ、25゜で夜
通し撹拌した。粗生成物を過し、無水エーテル
で洗浄し、メタノール／エーテルから再結晶する
ことにより、融点161゜の純粋なアミノチオフエ
ン塩酸塩173ｇを得た。 次の実施例10及び11は３−アミノ−４−カルボ
メトキシ−２−ｎ−プロピルチオフエン塩酸塩を
活性化合物として含有する製薬学的組成物を示す
ものである。 実施例 10 カプセル処方物 カプセル当り 活性化合物 10mg 50mg ラクトース 165mg 125mg コーン殿粉 80mg 30mg タ ル ク ５mg ５mg 全重量 210mg 210mg 実施例 11 錠剤処方物 錠剤当り 活性化合物 25.00mg 燐酸二カルシウム二水和物 （ミル処理せず） 175.00mg コーン殿粉 24.00mg ステアリン酸マグネシウム 1.00mg 全重量 225.00mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R₁は低級アルキル又はアリールであ
   り、R₂はヒドロキシ又は低級アルコキシであ
   る、 の化合物及びその塩。 ２ R₁が低級アルキルであり、そしてR₂は低級
   アルコキシである特許請求の範囲第１項記載の式
   の化合物。 ３ ４−アミノ−５−エチル−３−チオフエンカ
   ルボン酸メチルエステル塩酸塩である特許請求の
   範囲第１項記載の式の化合物の塩。 ４ ３−アミノ−４−カルボメトキシ−２−ｎ−
   プロピルチオフエン塩酸塩である特許請求の範囲
   第１項記載の式の化合物の塩。 ５ ３−アミノ−４−カルボキシ−２−メチルチ
   オフエンである特許請求の範囲第１項記載の式
   の化合物。 ６ ３−アミノ−４−カルボメトキシ−２−メチ
   ルチオフエン塩酸塩である特許請求の範囲第１項
   記載の式の化合物の塩。 ７ ３−アミノ−４−カルボキシ−２−イソプロ
   ピルチオフエンである特許請求の範囲第１項記載
   の式の化合物。 ８ ３−アミノ−４−カルボメトキシ−２−イソ
   プロピルチオフエン塩酸塩である特許請求の範囲
   第１項記載の式の化合物の塩。 ９ ４−アミノ−５−フエニルチオフエン−３−
   カルブン酸メチルエステル塩酸塩である特許請求
   の範囲第１項記載の式の化合物の塩。 １０ ４−アミノ−５−フエニルチオフエン−３
   −カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の
   式の化合物。 １１ 式 式中、R₁は低級アルキル又はアリールであ
   り、そしてR₂は低級アルコキシである、 の化合物を酸と反応させ、そして必要に応じて、
   得られる化合物を塩に変えることを特徴とする式 式中、R₁及びR₂は上記のとおりである、 の化合物及びその塩の製造方法。 １２ R₁が低級アルキルであり、そしてR₂が低
   級アルコキシである式ａの化合物を製造する特
   許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３ ４−アミノ−５−エチル−３−チオフエン
   カルボン酸メチルエステル塩酸塩を製造する特許
   請求の範囲第１１項記載の方法。 １４ ３−アミノ−４−カルボメトキシ−２−ｎ
   −プロピルチオフエン塩酸塩を製造する特許請求
   の範囲第１１項記載の方法。 １５ 式 式中、R₁は低級アルキル又はアリールであ
   り、そしてR₂は低級アルコキシである、 の化合物を加水分解し、そして必要に応じて、得
   られる化合物を塩に変えることを特徴とする式 式中、R₁は上記のとおりである、 の化合物及びその塩の製造方法。 １６ 式 式中、R₁は低級アルキル又はアリールであ
   り、R₂はヒドロキシ又は低級アルコキシであ
   る、 の化合物又はその塩を有効成分として含有するこ
   とを特徴とする抗肥満又は血中脂質低下剤。