JPS61212520A - 長期間の疼痛緩和をもたらす配合剤および方法 - Google Patents
長期間の疼痛緩和をもたらす配合剤および方法Info
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- JPS61212520A JPS61212520A JP61054541A JP5454186A JPS61212520A JP S61212520 A JPS61212520 A JP S61212520A JP 61054541 A JP61054541 A JP 61054541A JP 5454186 A JP5454186 A JP 5454186A JP S61212520 A JPS61212520 A JP S61212520A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は一般に長期間の疼痛緩和をもたらす配合剤およ
び方法に関するものであり、さらに詳細には同目的のた
めの注射用局所麻酔剤に関するもである。
び方法に関するものであり、さらに詳細には同目的のた
めの注射用局所麻酔剤に関するもである。
（従来技術）
癌患者あるいは腰痛患者が訴える疼痛のような難治性の
疼痛は９通常の治療法では、しばしば、効果がないとい
う点で重大な臨床上の問題となっている。たとえ、それ
らが疼痛を軽減するものであっても、一部の治療方法は
好ましくない副作用を呈する。この１例として、難治性
癌性疼痛を治療するための硬膜外フェノール注入が挙げ
られる。この方法は。
疼痛は９通常の治療法では、しばしば、効果がないとい
う点で重大な臨床上の問題となっている。たとえ、それ
らが疼痛を軽減するものであっても、一部の治療方法は
好ましくない副作用を呈する。この１例として、難治性
癌性疼痛を治療するための硬膜外フェノール注入が挙げ
られる。この方法は。
通常は有効であるが、しばしば９合弁症と考えられる運
動性脱力（衰弱）や腸および膀胱への制御作用の消失を
もたらすことがある。
動性脱力（衰弱）や腸および膀胱への制御作用の消失を
もたらすことがある。
エチル アミノベンゾエート（ベンシカイン）やブチル
アミノベンゾエート（ブタームベン）から成る１群の
局所麻酔化合物がある。
アミノベンゾエート（ブタームベン）から成る１群の
局所麻酔化合物がある。
これらは、それぞれの化合物が水に難溶であるという特
徴を有している。この不溶性のために、同化合物は毒性
を呈するに充分な速度で吸収されない。したがって２表
皮上の傷や潰瘍表面に直接に投与できる。同じ理由で。
徴を有している。この不溶性のために、同化合物は毒性
を呈するに充分な速度で吸収されない。したがって２表
皮上の傷や潰瘍表面に直接に投与できる。同じ理由で。
これらの化合物は投与部位に長期間、留まり。
徐放性の麻酔作用をもたらす。
前述の水に不溶性の局所麻酔剤は油類やグリセロールの
ような非水性溶媒に溶解するが。
ような非水性溶媒に溶解するが。
この種の溶液は同溶液が原因で起こる重度の神経障害の
ため投与（注射）できない。
ため投与（注射）できない。
”Ｎｅｕｒａｌ Ｂｌｏｃｋａｄｅ Ｉｎ Ｃ１１ｎｉ
ｃａｌ Ａｎｅｓ−ｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ｍａｎａｇ
ｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａ１ｎ Ｃｍ床麻酔および疼痛
の管理における神経ブロック）”と云う文献がある （
Ｍｌｃｈａｅｌ Ｊ、 Ｃｏｕｓｉｎｓほか編集、 Ｊ
、 Ｂ、 Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ＋
Ｐｈ１−１ａｄｅｌｐｈｉａ、 １９８０出版）。この
なかの第４章はＳｃｏ ｔ ｔおよびＣｏｕｓｉｎｓが
” Ｃ１１ｎｉｃａｌ Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌｏｇｙ
ｏｆ Ｌｏｃａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ Ａｇｅｎｔ
ｓ”について執筆しており、１０２ページにおいて、べ
ンゾカインをウレタンに溶解するか、デキストランに懸
濁することにより、注射用局所麻酔剤として用いる点を
明らかにしており、この場合、後者のほうが賦形剤とし
て好ましいとしている。その理由をウレタンは、現在で
は発癌物質として知られているから、とじている。注入
されたベンシカイン（ウレタンに溶解して２％溶液とし
たもの）は、比較的。
ｃａｌ Ａｎｅｓ−ｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ｍａｎａｇ
ｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａ１ｎ Ｃｍ床麻酔および疼痛
の管理における神経ブロック）”と云う文献がある （
Ｍｌｃｈａｅｌ Ｊ、 Ｃｏｕｓｉｎｓほか編集、 Ｊ
、 Ｂ、 Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ＋
Ｐｈ１−１ａｄｅｌｐｈｉａ、 １９８０出版）。この
なかの第４章はＳｃｏ ｔ ｔおよびＣｏｕｓｉｎｓが
” Ｃ１１ｎｉｃａｌ Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌｏｇｙ
ｏｆ Ｌｏｃａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ Ａｇｅｎｔ
ｓ”について執筆しており、１０２ページにおいて、べ
ンゾカインをウレタンに溶解するか、デキストランに懸
濁することにより、注射用局所麻酔剤として用いる点を
明らかにしており、この場合、後者のほうが賦形剤とし
て好ましいとしている。その理由をウレタンは、現在で
は発癌物質として知られているから、とじている。注入
されたベンシカイン（ウレタンに溶解して２％溶液とし
たもの）は、比較的。
水に溶けに（いため、長時間あるいは数日間。
神経ブロックをもたらしながら、注入部位に留まってい
る。と云う。
る。と云う。
水溶性局所麻酔剤は疼痛緩和時間が限られているため、
緩和はわずか数時間である。
緩和はわずか数時間である。
ポリエチレン グリコールはステロイド類を抗炎症剤と
して投与する際の懸濁剤として用いられている。
して投与する際の懸濁剤として用いられている。
（発明の要約）
ブチル アミノベンゾエートは、同族の局所麻酔剤であ
るベンシカインよりも、さらに。
るベンシカインよりも、さらに。
水に溶けにくい。このため２本発明によれば。
ブチル アミノベンゾエートは、ベンシカインよりも局
所麻酔剤として、その作用時間は長いはずである。
所麻酔剤として、その作用時間は長いはずである。
しかしながら、ブチル アミノベンゾエートに１％まで
デキストラン（ベンシカインの推奨懸濁剤）を混合した
とき、その結果は攪拌を止めたとき、懸濁液から沈澱す
る無定形の塊が生じる。このため、注射用としては適当
ではない。本発明によれば、ブチル アミノベンゾエー
トは、水性賦形剤中で、ポリエチレン グリコールのよ
うな非毒性の懸濁剤により安定裏に懸濁が可能であるが
、他方。
デキストラン（ベンシカインの推奨懸濁剤）を混合した
とき、その結果は攪拌を止めたとき、懸濁液から沈澱す
る無定形の塊が生じる。このため、注射用としては適当
ではない。本発明によれば、ブチル アミノベンゾエー
トは、水性賦形剤中で、ポリエチレン グリコールのよ
うな非毒性の懸濁剤により安定裏に懸濁が可能であるが
、他方。
デキストランは同族の局所麻酔剤であるベンシカインの
推奨懸濁剤である。と云う事実にかかわらず、デキスト
ランは懸濁剤から除外するべきである。デキストランは
、ポリエチレン グリコールのもつブチル アミノベン
ゾエートにたいする懸濁剤としての機能を損なうか、壊
すものである。
推奨懸濁剤である。と云う事実にかかわらず、デキスト
ランは懸濁剤から除外するべきである。デキストランは
、ポリエチレン グリコールのもつブチル アミノベン
ゾエートにたいする懸濁剤としての機能を損なうか、壊
すものである。
本発明の本質は注射により体内において長期間、疼痛緩
和をもたらす配合剤である。この配合剤は主として、ブ
チル アミノベンゾエートが不溶である非毒性、水性賦
形剤中の。
和をもたらす配合剤である。この配合剤は主として、ブ
チル アミノベンゾエートが不溶である非毒性、水性賦
形剤中の。
ブチル アミノベンゾエートの滅菌済の安定した懸濁液
から成る。当該懸濁液は、はとんど、デキストランを含
有していない。
から成る。当該懸濁液は、はとんど、デキストランを含
有していない。
本発明によるところの配合剤は９通常の治療法からは疼
痛緩和が得られない患者における難治性疼痛を治療する
目的で用られている。
痛緩和が得られない患者における難治性疼痛を治療する
目的で用られている。
本発明にしたがって治療したとき、同患者は。
数週間、あるいは、数箇月の期間にわたり持続性の疼痛
緩和が得られた。
緩和が得られた。
特許請求および開示された当該配合剤および方法に固有
、の、その他の特長および特徴は下記の詳細な説明から
当業者には明らかなものとなりうる。
、の、その他の特長および特徴は下記の詳細な説明から
当業者には明らかなものとなりうる。
（発明の構成）
以下、本発明の構成について詳述する。
本発明にしたがって、注射により体内に持続性の疼痛緩
和をもたらす配合剤が得られる。
和をもたらす配合剤が得られる。
当該配合剤は主として、ブチル アミノベンゾエートが
不溶である非毒性、水性賦形剤中の、ブチル アミノベ
ンゾエートの滅菌済の安定した懸濁液から成る。当該水
性賦形剤は。
不溶である非毒性、水性賦形剤中の、ブチル アミノベ
ンゾエートの滅菌済の安定した懸濁液から成る。当該水
性賦形剤は。
主として、ブチル アミノベンゾエートのための高分子
、水溶性懸濁液、および水から成る。
、水溶性懸濁液、および水から成る。
当該懸濁剤は少なくとも、約１０００の分子量を有する
。代表的な懸濁剤は、 １０００−５０００の範囲の分
子量を有するポリエチレン グリコールである。このポ
リエチレン グリコールは、一般に、当該水性賦形剤中
の同ポリエチレン グリコールおよび水の全体量にたい
して、約１０重量％の分量で含有されている。
。代表的な懸濁剤は、 １０００−５０００の範囲の分
子量を有するポリエチレン グリコールである。このポ
リエチレン グリコールは、一般に、当該水性賦形剤中
の同ポリエチレン グリコールおよび水の全体量にたい
して、約１０重量％の分量で含有されている。
当該水性賦形剤は、また、充分量の塩化ナトリウムを含
有することがあり、これにより。
有することがあり、これにより。
細胞外体液と同じ容量オスモル濃度（溶質濃度）を有す
る等張液が調製できる。さらに。
る等張液が調製できる。さらに。
当該水性賦形剤は、充分量の無機酸（たとえば、塩酸）
を含有することにより、ｐＨが３−５ （たとえば、４
）の範囲にある液体の賦形剤が得られる。この範囲のｐ
Ｈにより、当該懸濁液が、オートクレーピング（蒸気滅
菌）のような９次工程の滅菌操作の間、より高いｐＨを
有する懸濁液よりも、安定した懸濁液が得られる。当該
ｐＨは、所望の安定性を得るには。
を含有することにより、ｐＨが３−５ （たとえば、４
）の範囲にある液体の賦形剤が得られる。この範囲のｐ
Ｈにより、当該懸濁液が、オートクレーピング（蒸気滅
菌）のような９次工程の滅菌操作の間、より高いｐＨを
有する懸濁液よりも、安定した懸濁液が得られる。当該
ｐＨは、所望の安定性を得るには。
充分に低くなければならないが、当該配合剤を体内に注
入したときに組織損傷を起こすほど、低く （酸性で）
あってはならない。
入したときに組織損傷を起こすほど、低く （酸性で）
あってはならない。
当該液体賦形剤はほとんど、デキストランを含有してい
ない。これはデキストランが当該液体賦形剤中のブチル
アミノベンゾエートの懸濁に悪影響を及ぼすからであ
る。デキストランは、ポリエチレン グリコールのブチ
ル アミノベンゾエートにたいする懸濁剤として働く能
力を損なうか、あるいは、壊し。
ない。これはデキストランが当該液体賦形剤中のブチル
アミノベンゾエートの懸濁に悪影響を及ぼすからであ
る。デキストランは、ポリエチレン グリコールのブチ
ル アミノベンゾエートにたいする懸濁剤として働く能
力を損なうか、あるいは、壊し。
当該配合剤の投与を不適格にする。
当該ブチル アミノベンゾエートは、当該配合剤の約５
−１０重量％ （たとえば、１０重量％）を占めており
、当該配合剤の残量は。
−１０重量％ （たとえば、１０重量％）を占めており
、当該配合剤の残量は。
当該水性賦形剤である。
上述の懸濁液は、疼痛緩和を必要とする体内部位に近位
の神経の周囲に注入することにより、持続性の疼痛緩和
をもたらす。代表的な投与には当該懸濁液の約１−５０
ｃｃ （たとえば、 ５−３０ ｃｃ）を用いること
がある。
の神経の周囲に注入することにより、持続性の疼痛緩和
をもたらす。代表的な投与には当該懸濁液の約１−５０
ｃｃ （たとえば、 ５−３０ ｃｃ）を用いること
がある。
注入により、当該懸濁液は比較的、ゆるやかにブチル
アミノベンゾエートを放出して。
アミノベンゾエートを放出して。
通常、数週間、あるいは、それ以上、持続する疼痛緩和
をもたらす。このブチル アミノベンゾエートは、その
他のほとんどの神経伝導機能を損なわずに１体内の神経
を介して伝導する疼痛感覚をブロックするのに必要かつ
充分な麻酔作用を呈するように徐々に放出される。
をもたらす。このブチル アミノベンゾエートは、その
他のほとんどの神経伝導機能を損なわずに１体内の神経
を介して伝導する疼痛感覚をブロックするのに必要かつ
充分な麻酔作用を呈するように徐々に放出される。
当該配合剤を犬およびヒトに注入することにより優れた
成績が得られている。これらの対象に用いられた同配合
剤は下記の操作法で調製される。約１０重量％のブチル
ナミノベンゾエートを含有する懸濁液である。
成績が得られている。これらの対象に用いられた同配合
剤は下記の操作法で調製される。約１０重量％のブチル
ナミノベンゾエートを含有する懸濁液である。
次の成分をパイレックス ガラス製試験管に加えた。
ローブチル−ｐ−アミノベンゾエート
、、、、、、、、１グラム
約３６００の分子量を有するポリエチレングリコール、
、 、 、 ２４０ ミリグラム滅菌水、 、 、
、 、 、 、 、 、 、 １０ ｃｃ塩化ナトリウ
ム１．９０ ミリグラム 上記の例では、当該ポリエチレン グリコール懸濁剤は
賦形剤中の懸濁剤および水の総量に対して約２．３重量
％の水性賦形剤からなっている。上記塩化ナトリウムを
加えて等張溶液を調製した。最終混合物のｐｔｔは濃縮
塩酸を加えて４に調整した。試験管は次にキャップをし
てから、その中の内容物は、滅菌済ガラス混合棒を使用
して渦巻きミキサーで充分に混合した。別の方法として
、同配合剤を密閉バイアルに入れ、マグネチック スタ
ーテ−（［気攪拌器）で混合する。混合後、同試験管お
よびその内容物を蒸気オートクレーブにより２５０ ”
Ｆ （１２１” Ｃ）で滅菌した。
、 、 、 ２４０ ミリグラム滅菌水、 、 、
、 、 、 、 、 、 、 １０ ｃｃ塩化ナトリウ
ム１．９０ ミリグラム 上記の例では、当該ポリエチレン グリコール懸濁剤は
賦形剤中の懸濁剤および水の総量に対して約２．３重量
％の水性賦形剤からなっている。上記塩化ナトリウムを
加えて等張溶液を調製した。最終混合物のｐｔｔは濃縮
塩酸を加えて４に調整した。試験管は次にキャップをし
てから、その中の内容物は、滅菌済ガラス混合棒を使用
して渦巻きミキサーで充分に混合した。別の方法として
、同配合剤を密閉バイアルに入れ、マグネチック スタ
ーテ−（［気攪拌器）で混合する。混合後、同試験管お
よびその内容物を蒸気オートクレーブにより２５０ ”
Ｆ （１２１” Ｃ）で滅菌した。
ブチル アミノベンゾエートは２通常、室温では、固形
であるが、滅菌中に融解する。
であるが、滅菌中に融解する。
また、滅菌後、冷却すると、このブチル アミノベンゾ
エートは、再懸濁を必要とする粒子として沈澱する。こ
れを実施するには、滅菌済ガラス ロッドおよび渦巻き
ミキサーを用いて、あるいは、マグネチック スクーラ
ーならびに同配合剤をバイアルに密閉したものを用いる
。
エートは、再懸濁を必要とする粒子として沈澱する。こ
れを実施するには、滅菌済ガラス ロッドおよび渦巻き
ミキサーを用いて、あるいは、マグネチック スクーラ
ーならびに同配合剤をバイアルに密閉したものを用いる
。
動物試験では、４頭の犬のそれぞれに上述のブチル ア
ミノベンゾエート懸濁液の硬膜外注入を実施した。それ
ぞれの注入には同懸濁液３ｃｃを含んだものを用いた。
ミノベンゾエート懸濁液の硬膜外注入を実施した。それ
ぞれの注入には同懸濁液３ｃｃを含んだものを用いた。
同注入は腰椎硬膜外腔に行った。腰椎とは背部下部を指
す。この腰椎硬膜外腔とは硬膜、 すなわち。
す。この腰椎硬膜外腔とは硬膜、 すなわち。
背髄を包む最外側の膜および背髄を浸している体液、を
取り囲む背髄の内部の空間を云う。
取り囲む背髄の内部の空間を云う。
全ての犬は、１週間に１度、注入を行った。
２匹の犬は５週間、注入を継続し、別の２匹は１０週間
、注入を実施した。
、注入を実施した。
それぞれの犬は最終注入後９層殺して、背髄を摘出して
組織学的検査に供した。組織標本は全て、肉眼的に正常
であった。いずれの犬も神経学的欠損の徴候をしめさな
かった（すなわち、神経機能の欠損が認められなかった
）。おのおのの注入時９局部的な麻酔作用が２時間から
６時間、持続していた。局部的麻酔作用とは硬膜外注入
の部位に由来する神経が供給されている（神経支配を受
けている）体内の部分で感覚が欠如していることを云う
。
組織学的検査に供した。組織標本は全て、肉眼的に正常
であった。いずれの犬も神経学的欠損の徴候をしめさな
かった（すなわち、神経機能の欠損が認められなかった
）。おのおのの注入時９局部的な麻酔作用が２時間から
６時間、持続していた。局部的麻酔作用とは硬膜外注入
の部位に由来する神経が供給されている（神経支配を受
けている）体内の部分で感覚が欠如していることを云う
。
いずれの犬も臨床的に、解剖学的に、あるいは組織学的
に、何ら、副作用を呈さなかった。この犬による試験の
結果、当該配合剤は効果が高く、かつ、安全である。と
云う結論が得られた。
に、何ら、副作用を呈さなかった。この犬による試験の
結果、当該配合剤は効果が高く、かつ、安全である。と
云う結論が得られた。
同じく、上述のブチル アミノベンゾエート懸濁液を２
次に、難治性疼痛に悩む９名のヒト患者に用いた。これ
らヒト患者試験の結果は、次の臨床例に要約している。
次に、難治性疼痛に悩む９名のヒト患者に用いた。これ
らヒト患者試験の結果は、次の臨床例に要約している。
臨床例に記したこれら９患者のうち、疼痛の種類は次の
とうりである：患者Ｅ、 Ｍ、は、過去の胸部切開手術
（胸部を切り開くもの）のときの外科的側の切り口の疼
痛を訴えていた；患者Ｍ、Ｄ、は、肋軟骨の疼痛（肋軟
骨炎にともなう疼痛）に苦しんでいた； そして、患者
Ｈ，Ｇ、は、注射後のアルコール性神経炎に悩んでいた
。その他の患者は癌性疼痛を訴えていた。
とうりである：患者Ｅ、 Ｍ、は、過去の胸部切開手術
（胸部を切り開くもの）のときの外科的側の切り口の疼
痛を訴えていた；患者Ｍ、Ｄ、は、肋軟骨の疼痛（肋軟
骨炎にともなう疼痛）に苦しんでいた； そして、患者
Ｈ，Ｇ、は、注射後のアルコール性神経炎に悩んでいた
。その他の患者は癌性疼痛を訴えていた。
次表の第２段（翻訳では“注入部位（ブロック）′）の
数字および文字（たとえば、Ｔ１２−Ｌｌ）は、注入し
たを椎の部位を示す。
数字および文字（たとえば、Ｔ１２−Ｌｌ）は、注入し
たを椎の部位を示す。
全ての例において、当該懸濁液は疼痛緩和が必要とされ
た９体内の部位に近位の神経の周囲に注入した。用語“
ブロック”は臨床例で用いたように９局所麻酔剤を投与
することにより得られる神経ブロックを意味する。
た９体内の部位に近位の神経の周囲に注入した。用語“
ブロック”は臨床例で用いたように９局所麻酔剤を投与
することにより得られる神経ブロックを意味する。
（臨床例）
孟査−上一旦一
注入部位（ブロック）： Ｔ１２− ＬＬにおける
硬膜外ブロック。６日後、Ｌ２３ において再度、ブロックした。
硬膜外ブロック。６日後、Ｌ２３ において再度、ブロックした。
１０％ 懸濁液の注入量： それぞれ、 １６ ｃｃお
よび１７ ｃｃ。
よび１７ ｃｃ。
結果： 最初のブロック後、５０％の疼痛軽減（１６ｃ
ｃ ）。
ｃ ）。
はとんど、疼痛が無くなり、少な（
とも２箇月間は疼痛から解放された
（１７ ｃｃ ）。
備考： なし。
豆煮一旦−丈一
注入部位（ブロック）：Ｔ１−Ｔ２における硬膜外。
１０％ 懸濁液の注入量： ３０ ｃｃ ａ結果：９
０％の疼痛緩和。
０％の疼痛緩和。
備考： 疼痛から解放されてから２週間後。
死亡。
量皇−人一旦一
注入部位（ブロック）：Ｃ３−Ｃ６における硬膜外。さ
らに、同時に第５頭蓋 神経の第３分割において。
らに、同時に第５頭蓋 神経の第３分割において。
２０日後、右側第９頭蓋神経において。
１０％ 懸濁液の注入量： それぞれ、 １５ ｃｃお
よび６ ｃｃ 。
よび６ ｃｃ 。
結果： 治療をうけた神経により支配されている部位に
おいて、少な（とも２箇 月間は完全に疼痛が緩和された。
おいて、少な（とも２箇 月間は完全に疼痛が緩和された。
神経支配をうけている部位において
少なくとも４０日間は完全に疼痛が緩
和された。
備考： なし。
虚１一旦−ｙ−
注入部位（ブロック）： 右側第７肋間神経。
１０％ 懸濁液の注入量： ５ａｃｅ結果： 少なく
とも１０箇月間、完全に疼痛が緩和された。
とも１０箇月間、完全に疼痛が緩和された。
備考： 同患者は以前５人手できた最も持続性の高い局
所麻酔剤（ＢｕｐＨｖａｃａｉｎ）により数回、ブロッ
クをうけたが。
所麻酔剤（ＢｕｐＨｖａｃａｉｎ）により数回、ブロッ
クをうけたが。
数時間以上の疼痛緩和はえられなか
った。
１皇−に一旦一
注入部位（ブロック）： 第７肋間神経。
１０％ 懸濁液の注入量： ４．５ ｃｃ。
結果： 少なくとも８箇月間、完全な疼痛緩和が得られ
た。
た。
備考： 同患者は以前に数回、 ｌ１ｕｐｔｖａｃａｉ
ｎｅによるブロックをうけでいたが、持 続性の緩和は得られなかった。
ｎｅによるブロックをうけでいたが、持 続性の緩和は得られなかった。
１］−−影、ｙ−
注入部位（ブロック）：Ｌ３−Ｌ４における硬膜外。
１０％ 懸濁液の注入量？１５ｃｃ。
結果： 少なくとも５箇月間、完全な疼痛緩和。
備考： なし。
盈責−Ｍ一旦一
注入部位（ブロック）：Ｔ１−Ｔ２における硬膜外。
１０％ 懸濁液の注入量：１０ｃｃ。
結果： 少なくとも１０週間、完全な疼痛軽減。
備考： 同患者は癌により１０週目に死亡。
量宣一旦−へ一
注入部位（ブロック１Ｌ４−Ｌ５における硬膜外。
１０％ 懸濁液の注入量： １０ ｃｃ。
結果： ２週間、完全な疼痛緩和。
備考： 同患者はブロック後２週間で死亡；ブロックに
よる治療をうけなかった その他の部位において最期の２４時間。
よる治療をうけなかった その他の部位において最期の２４時間。
疼痛を訴えた。
五煮一旦一旦ユ
注入部位（ブロック）： 右側第８および９肋間の両神
経。
経。
Ｔ８−Ｔ９における硬膜外。
１０％ 懸濁液の注入量： それぞれ１０ｃｃ／神経お
よび１０ｃｃ。
よび１０ｃｃ。
結果−両方への注入により完全な疼痛緩和が２週間、持
続した。その後、追跡 調査の目的で同患者を捜したが、連 絡がとれなかった。
続した。その後、追跡 調査の目的で同患者を捜したが、連 絡がとれなかった。
同患者の精神病のゆえに疼痛緩和の
程度を評価は不可能であった。
上述のように、当該配合剤および水性賦形剤は、はとん
ど、デキストランを含有していない。このことは、デキ
ストランがあったとしても水性賦形剤中のブチル アミ
ノベンゾエートを懸濁する懸濁剤（たとえば、ポリエチ
レン グリコール）の能力を干渉するかは不充分である
ことを意味する。
ど、デキストランを含有していない。このことは、デキ
ストランがあったとしても水性賦形剤中のブチル アミ
ノベンゾエートを懸濁する懸濁剤（たとえば、ポリエチ
レン グリコール）の能力を干渉するかは不充分である
ことを意味する。
同懸濁剤は９通常、水性賦形剤中の懸濁剤および水の総
量に対して約１０重量％の分量が含有されている。懸濁
剤の最少含有量は少なくとも、当該配合剤中に含有され
ているブチル アミノベンゾエートのいかなる分量をも
懸濁するのに必要な含有量でなければならない。そして
、この含有量はブチル アミノベンゾエートの含有量が
変化するにともなって変化するものである。懸濁剤の最
大含有量は。
量に対して約１０重量％の分量が含有されている。懸濁
剤の最少含有量は少なくとも、当該配合剤中に含有され
ているブチル アミノベンゾエートのいかなる分量をも
懸濁するのに必要な含有量でなければならない。そして
、この含有量はブチル アミノベンゾエートの含有量が
変化するにともなって変化するものである。懸濁剤の最
大含有量は。
先行する文章中で記した最少量を幾分、上回った分量で
あり、当該配合剤に、あるいは。
あり、当該配合剤に、あるいは。
当該配合剤の投与をうける患者に好ましくない影響を及
ぼす分量であって、これらの影響が無いとしても、経費
面の考慮を忘れてはならない。一般に、ブチル アミノ
ベンゾエートの含有量が５−１５重景％である配合剤で
は、水性賦形剤中の懸濁剤（たとえば、°ポリエチレン
グリコール）は約１０重量％までで充分である。
ぼす分量であって、これらの影響が無いとしても、経費
面の考慮を忘れてはならない。一般に、ブチル アミノ
ベンゾエートの含有量が５−１５重景％である配合剤で
は、水性賦形剤中の懸濁剤（たとえば、°ポリエチレン
グリコール）は約１０重量％までで充分である。
ブチル アミノベンゾエートの投与量の範囲は、所望の
効果を得るに充分な最少量で。
効果を得るに充分な最少量で。
かつ、この所望の効果が著しい増加をしない。
あるいは、望ましくない効果が起こるところの最高量に
より決定される。通常は、このブチル アミノベンゾエ
ートは、当該配合剤中の５−１５重量％である。
より決定される。通常は、このブチル アミノベンゾエ
ートは、当該配合剤中の５−１５重量％である。
このブチル アミノベンゾエートの含有パーセントはま
た。注入量に、左右されることがあり、また、その逆も
なりうる。同含有量が高ければ、一定量のブチル アミ
ノベンゾエートを注入するに必要な分量は低くなるし。
た。注入量に、左右されることがあり、また、その逆も
なりうる。同含有量が高ければ、一定量のブチル アミ
ノベンゾエートを注入するに必要な分量は低くなるし。
また、その逆もなりたつ。望ましくは、約１０重量％の
ブチル アミノベンゾエートを含有する配合剤は、 ５
−３０ ｃｃの分量を注入する。
ブチル アミノベンゾエートを含有する配合剤は、 ５
−３０ ｃｃの分量を注入する。
たとえば、３ ５０ｃｃは注入量の許容範囲である。
懸濁剤およびブチル アミノベンゾエートの最高および
最低含有量の決定は、いかなる場合でも、前述の知識を
所与として、当該技術の熟練の範囲内で行うものである
。
最低含有量の決定は、いかなる場合でも、前述の知識を
所与として、当該技術の熟練の範囲内で行うものである
。
前述したように、ポリエチレン グリコールは望ましい
懸濁剤であるが、その他の懸濁剤もポリエチレン グリ
コールと同等の成績を示し、かつ、当該配合剤の基本的
および根本的特性に悪影響を及ぼさない限り、用いるこ
とができる。もちろん、このような懸濁剤は、水性賦形
剤中のブチル アミノベンゾエートの安定した懸濁をも
たらし、かつ、注入部位において徐放性の効果を示すも
のとする。
懸濁剤であるが、その他の懸濁剤もポリエチレン グリ
コールと同等の成績を示し、かつ、当該配合剤の基本的
および根本的特性に悪影響を及ぼさない限り、用いるこ
とができる。もちろん、このような懸濁剤は、水性賦形
剤中のブチル アミノベンゾエートの安定した懸濁をも
たらし、かつ、注入部位において徐放性の効果を示すも
のとする。
この懸濁剤は、 １．０００以上（たとえば、 １００
０−５０００ ）の比較的、高分子のものであり。
０−５０００ ）の比較的、高分子のものであり。
かつ、＠濁作用を呈するに必要な濃度で非毒性のもので
なければならない。デキストランは、上述の理由から、
懸濁剤および水性賦形剤から除外すべきである。
なければならない。デキストランは、上述の理由から、
懸濁剤および水性賦形剤から除外すべきである。
配合剤が本発明で用いられる懸濁剤として適当かどうか
を定める試験として、推奨した懸濁剤を１０重量％まで
含む水性賦形剤を５−１５重量％のブチル アミノベン
ゾエートと試験管中で混合して、安定した懸濁が形成さ
れたかどうか、を観察するものがある。もし。
を定める試験として、推奨した懸濁剤を１０重量％まで
含む水性賦形剤を５−１５重量％のブチル アミノベン
ゾエートと試験管中で混合して、安定した懸濁が形成さ
れたかどうか、を観察するものがある。もし。
形成されたものが、デキストランを用いたときに認めら
れるような沈澱性の無定型の塊か。
れるような沈澱性の無定型の塊か。
同様のものであれば、この推奨懸濁剤は不適格である。
ポリエチレン グリコール以外の適当な懸濁剤を選ぶに
は、上述の知識を所与として。
は、上述の知識を所与として。
当該技術の熟練の範囲内で行うべきである。
カルボキシメチルセルロース ナトリウムおよびメチル
セルロースは、デキストランを上述の理由から懸濁剤お
よび水性賦形剤から除外する場合は１本発明にしたがっ
た配合剤のに用いる懸濁剤の適当な他の候補となりうる
。
セルロースは、デキストランを上述の理由から懸濁剤お
よび水性賦形剤から除外する場合は１本発明にしたがっ
た配合剤のに用いる懸濁剤の適当な他の候補となりうる
。
ブチル アミノベンゾエートは１本発明に用いられる。
望ましい局所麻酔性化合物であるのは、水に極めて難溶
だからである。上述したように、その他にも水に極めて
難溶な局所麻酔性化合物がある。これらの他の化合物は
、ペンシカイン（エチル アミノベンゾエート）および
オルソホルムである。少なくとも、ペンシカインは１本
発明にしたがった配合剤中の局所麻酔剤として使用でき
ると考えられる。ブチル アミノベンゾエートをペンシ
カインで代用する場合を除いては、当該配合剤は、ブチ
ル アミノベンゾエートを含有する場合と同様、ペンシ
カインを含有する場合も、配合剤に同様の悪影響を及ぼ
すデキストランを除外しておれば、その以外は同様であ
ろう。上述したように１本発明にしたがわずに配合剤に
デキストランを含有すれば、注入に不適格な無定型の塊
が生じる。
だからである。上述したように、その他にも水に極めて
難溶な局所麻酔性化合物がある。これらの他の化合物は
、ペンシカイン（エチル アミノベンゾエート）および
オルソホルムである。少なくとも、ペンシカインは１本
発明にしたがった配合剤中の局所麻酔剤として使用でき
ると考えられる。ブチル アミノベンゾエートをペンシ
カインで代用する場合を除いては、当該配合剤は、ブチ
ル アミノベンゾエートを含有する場合と同様、ペンシ
カインを含有する場合も、配合剤に同様の悪影響を及ぼ
すデキストランを除外しておれば、その以外は同様であ
ろう。上述したように１本発明にしたがわずに配合剤に
デキストランを含有すれば、注入に不適格な無定型の塊
が生じる。
前述の詳細な説明は、理解を明確にする目的でのみ、な
されたものであって、これにより不必要な制約を理解す
べきものではない。
されたものであって、これにより不必要な制約を理解す
べきものではない。
すなわち、諸々の変更が当業者にとって明白となるから
である。
である。
Claims (22)
- （１）非毒性、水性賦形剤中のブチルアミノベンゾエー
トの滅菌済の安定な懸濁液であり、前記ブチルアミノベ
ンゾエートは不溶性であり（前記ブチルアミノベンゾエ
ートは前記配合剤の約５−１５重量％を占めている）、
前記水性賦形剤は実質的に主成分である水、および前記
ブチルアミノベンゾエートを懸濁状態に維持するに充分
な量のポリエチレングリコールからなるものであって、
前記懸濁液は、実質的にデキストランを含有していない
ことを特徴とする注入（注射）により体内において持続
性の疼痛緩和をもたらす配合剤。 - （２）特許請求の範囲第１項に記載の配合剤であって、
前記ポリエチレングリコールが、前記水性賦形剤中のポ
リエチレングリコールおよび水の総量に対して約１０重
量％まで含有されていることを特徴とする。 - （３）特許請求の範囲第１項に記載の配合剤であって、
前記賦形剤が塩化ナトリウムを含有することを特徴とす
る。 - （４）特許請求の範囲第１項に記載の配合剤であって、
前記賦形剤が酸性であることを特徴とする。 - （５）特許請求の範囲第４項に記載の配合剤であって、
前記賦形剤が約３から５の範囲のｐＨを有することを特
徴とする。 - （６）特許請求の範囲第１項に記載の配合剤であって、
前記ポリエチレングリコールが約５０００以下の分子量
を有することを特徴とする。 - （７）特許請求の範囲第１項に記載の配合剤であって、
前記懸濁液が、疼痛緩和が望まれる体内の部位に近位の
神経の周囲に注入されたとき、前記ブチルアミノベンゾ
エートを比較的ゆるやかに放出し、少なくとも数週間疼
痛緩和をもたらす能力を有することを特徴とする。 - （８）特許請求の範囲第７項に記載の配合剤であって、
前記懸濁液が、大部分のその他の神経伝導機能を損なわ
ずに、ブチルアミノベンゾエートが、前記体内の部位に
おける神経を介して伝導する疼痛感覚をブロックするに
必要にして充分な麻酔作用を呈するに充分なゆるやかさ
の放出速度を有することを特徴とする。 - （９）疼痛緩和が望まれる体内の部位に近位の神経の周
囲に水性、非毒性賦形剤中の滅菌済で安定したブチルア
ミノベンゾエートの懸濁液を注入するものであり、ここ
で、前記ブチルアミノベンゾエートは不溶性であり、前
記懸濁液は実質的にデキストランを含有しておらず、前
記ブチルアミノベンゾエートは前記配合剤の約５−１５
重量％をしめ、且つ、前記水性賦形剤は実質的に主成分
である水、および前記ブチルアミノベンゾエートを懸濁
状態に維持するに充分な量のポリエチレングリコールか
ら成るものであることを特徴とする注入により体内の部
位に持続性の疼痛緩和をもたらす方法。 - （１０）特許請求の範囲第９項に記載の方法であって、
前記注入操作法が前記懸濁剤を１−５０ｃｃを注入する
ことを特徴とする。 - （１１）特許請求の範囲第９項に記載の方法であって、
前記懸濁剤を５−３０ｃｃを注入することを特徴とする
。 - （１２）特許請求の範囲第９項に記載の方法であって、
前記水性賦形剤中のポリエチレングリコールおよび水の
総量に対して約１０重量％まで含有されていることを特
徴とする。 - （１３）特許請求の範囲第９項に記載の方法であって、
前記賦形剤が塩化ナトリウムを含有することを特徴とす
る。 - （１４）特許請求の範囲第９項に記載の方法であって、
前記賦形剤が酸性であることを特徴とする。 - （１５）特許請求の範囲第９項に記載の方法であって、
前記賦形剤が３から５の範囲のｐＨを示すことを特徴と
する。 - （１６）特許請求の範囲第９項に記載の方法であって、
前記ポリエチレングリコールが約５０００以下の分子量
を有することを特徴とする。 - （１７）特許請求の範囲第第９項に記載の方法であって
、前記懸濁剤が、注入後、前記ブチルアミノベンゾエー
トを少なくとも数週間、疼痛緩和をもたらすために比較
的、ゆるやかに放出することを特徴とする。 - （１８）特許請求の範囲第１７項に記載の方法であって
、前記懸濁液が大部分の、その他の神経伝導機能を損な
わずに、前記ブチルアミノベンゾエートを前記体内の部
位における神経を介して伝導する疼痛感覚をブロックす
るに必要にして充分な麻酔作用を呈するに充分なゆるや
かさで放出することを特徴とする。 - （１９）水性、非毒性賦形剤中の滅菌済で安定したブチ
ルアミノベンゾエートの懸濁液であり、ここで、前記ブ
チルアミノベンゾエートは不溶性であって、前記懸濁剤
は実質的に主成分としての水およびポリエチレングリコ
ールから成り、前記ポリエチレングリコールが、前記水
性賦形剤中のポリエチレングリコールおよび水の総量に
対して約１０重量％まで含有されており、前記懸濁液が
、実質的にデキストランを含有していないことを特徴と
する注入により体内の部位に持続性の疼痛緩和をもたら
す配合剤。 - （２０）疼痛緩和が望まれる体内の部位に近位の神経の
周囲に水性、非毒性賦形剤中の滅菌済で安定したブチル
アミノベンゾエートの懸濁液を注入するものであり、前
記ブチルアミノベンゾエートは、不溶性で、前記懸濁液
は実質的にデキストランを含有しておらず、前記懸濁剤
は実質的に主成分としての水およびポリエチレングリコ
ールから成り、前記ポリエチレングリコールが、前記水
性賦形剤中のポリエチレングリコールおよび水の総量に
対して約１０重量％まで含有されていることを特徴とす
る注入により体内の部位に持続性の疼痛緩和をもたらす
方法。 - （２１）水性、非毒性賦形剤中の滅菌済で安定したブチ
ルアミノベンゾエートの懸濁液で、ここで、前記ブチル
アミノベンゾエートが不溶性であり、且つ、前記懸濁液
の約５−１５重量％を占め、残量は前記水性賦形剤であ
るものであり、前記水性賦形剤は、実質的に、主成分と
しての水、および前記ブチルアミノベンゾエートの懸濁
剤から成り、前記懸濁剤は、前記ブチルアミノベンゾエ
ートを懸濁状態に維持するに充分な量が含有されており
、前記懸濁液は、実質的にデキストランを含有していな
いことを特徴とする注入により疼痛緩和をもたらす配合
剤。 - （２２）疼痛緩和が望まれる体内の部位に近位の神経の
周囲に水性、非毒性賦形剤中の滅菌済で安定したブチル
アミノベンゾエートの懸濁液を注入するものであり、前
記ブチルアミノベンゾエートは、不溶性で、前記懸濁液
は実質的にデキストランを含有しておらず、前記ブチル
アミノベンゾエートは、前記懸濁液の約５−１５重量％
を占め、残量は前記水性賦形剤であり、前記水性賦形剤
は、実質的に、主成分としての水、および前記ブチルア
ミノベンゾエートの懸濁剤から成り、前記懸濁剤は、前
記ブチルアミノベンゾエートを懸濁状態に維持するに充
分な量が含有されているものであることを特徴とする注
入により体内の部位に持続性の疼痛緩和をもたらす方法
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US710416 | 1985-03-11 | ||
| US06/710,416 US4599354A (en) | 1985-03-11 | 1985-03-11 | Composition and method for producing prolonged pain relief |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61212520A true JPS61212520A (ja) | 1986-09-20 |
| JPH064534B2 JPH064534B2 (ja) | 1994-01-19 |
Family
ID=24853932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61054541A Expired - Lifetime JPH064534B2 (ja) | 1985-03-11 | 1986-03-11 | 長期間の疼痛緩和をもたらす配合剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599354A (ja) |
| EP (1) | EP0197308B1 (ja) |
| JP (1) | JPH064534B2 (ja) |
| CA (1) | CA1274472A (ja) |
| DE (1) | DE3678598D1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL9000634A (nl) * | 1990-03-20 | 1991-10-16 | Catharina Ziekenhuis Stichting | Suspensie-injectiepreparaat op waterbasis, werkwijze voor de bereiding daarvan en toepassing van dit preparaat voor pijnbestrijding. |
| GB9101986D0 (en) * | 1991-01-30 | 1991-03-13 | Smith & Nephew | Pharmaceutical compositions |
| US5206267A (en) * | 1991-05-09 | 1993-04-27 | Morton Shulman | Pain controlling composition and method of preparation |
| SE9202128D0 (sv) * | 1992-07-09 | 1992-07-09 | Astra Ab | Precipitation of one or more active compounds in situ |
| US6103257A (en) * | 1998-07-17 | 2000-08-15 | Num-Pop, Inc. | System for delivering pharmaceuticals to the buccal mucosa |
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| US6017961A (en) * | 1999-07-08 | 2000-01-25 | Flores; John Anthony | Ketamine and n-butyl-p-aminobezoate in PLO |
| EP1389121B1 (en) | 2001-04-24 | 2012-02-22 | Purdue Research Foundation | Method and compositions for treating mammalian nerve tissue injuries |
| GB2513060B (en) * | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
| US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
| GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
| CA3015557C (en) | 2014-11-07 | 2019-07-16 | Indivior Uk Limited | The use of sustained-release buprenorphine formulations for the treatment of pain or opioid use disorders |
| US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
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|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| GB731933A (en) * | 1951-04-28 | 1955-06-15 | Fougera And Company E | Liquid preparations of therapeutically active substances for sub-cutaneous or intramuscular injection |
| GB784659A (en) * | 1954-11-26 | 1957-10-16 | Upjohn Co | Therapeutic compositions and aqueous suspensions thereof |
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- 1985-03-11 US US06/710,416 patent/US4599354A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-03-05 CA CA000503412A patent/CA1274472A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-06 DE DE8686103002T patent/DE3678598D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-06 EP EP86103002A patent/EP0197308B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-11 JP JP61054541A patent/JPH064534B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS53121920A (en) * | 1977-03-30 | 1978-10-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Injectable preparation and production thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP0197308A3 (en) | 1987-08-26 |
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