JPS6121476B2 - - Google Patents
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- JPS6121476B2 JPS6121476B2 JP53156558A JP15655878A JPS6121476B2 JP S6121476 B2 JPS6121476 B2 JP S6121476B2 JP 53156558 A JP53156558 A JP 53156558A JP 15655878 A JP15655878 A JP 15655878A JP S6121476 B2 JPS6121476 B2 JP S6121476B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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Description
本発明はピペロニリデンクロトン酸アミド類の
新規な製造方法に関するものである。 ピペロニリデンクロトン酸アミド類は種々の工
業的用途を有している。従つてピペロニリデンク
ロトン酸ピペリジド（通称：ピペリン）は重要な
芳香族エツセンスである。それは黒こしようの辛
味成分である。〔クロマトグラフイア（Chromato
―graphia）８巻（1975）342〜344頁〕。こしよう
調合物の風味を丸くするための他の適当な芳香族
エツセンスはピペロニリデンクロントン酸ピロリ
ジド、いわゆるピペリリン（Chem.Ber.103巻
（1970）、3752〜3770頁〕及びピペロニリデンクロ
ン酸イゾブチルアミド、いわゆるピペロングミニ
ン〔テトラヘドロン（Tetrahedron）23巻
（1967）、1769〜1781頁〕である。殺菌用組成物に
対する添加物としてもピペリンは使用される〔米
国特許明細書第2085064号〕。ピペロニリデンクロ
トン酸アミドは殺昆虫剤又は殺昆虫剤用の相乗剤
としても適している〔米国特許明細書第2487179
号、Contrib.Boyce Thompson Inst.13巻
（1945）、433〜442頁、ロシヤ特許第222056号及び
ドイツ公開明細首第2413756号〕。さらに、ピペリ
ンはモルフイン又はバルビツール酸塩中毒の場合
の興奮剤としても適している〔J.Res.Indian
Med.8巻（（1973）、１〜９頁及び９巻（1974）、
17〜22頁〕。 従つて、ピペロニリデンクロトン酸アミド類、
特にピペリンを製造するための種々の方法が提唱
されている。ある製造方法によると、ピペロナー
ルをまず３段階工程でピペロニリデンアセトアル
デヒドに転化し、この化合物をマロン酸半エステ
ルと縮合反応させてピペロニリデンクロトン酸エ
ステルを与え、そしてこのエステルをさらに３段
階を経てピペリンを用いて対応するピペリジドに
転化する〔Chem.Ber.108巻（1975）、95〜108
頁〕。 しかしながら、それの数多い工程段階及び不満
足な収率（全収率はたつたの41％である）ため
に、この方法は経済的でなく、従つて工業的規模
のピペリンの製造用には使用できない。 ピペリンはまたピペロニリデンアセトアルデヒ
ドとピペリジノカルボニルメチルトリフエニルホ
スホニウムアイオダイドとの縮合によつても製造
される〔Pharm.Chem.J.5巻（1971）、462〜464
頁〕。しかしながら、この製造法では反応物とし
て使用される化合物をまず多段階方法により製造
しなければならず、その上縮合中に多量のトリフ
エニルホスフインオキシドが生成ししかもそれを
ピペリンから分離するのが非常に困難であるとい
う欠点を有している。従つてこの方法も工業的規
模でピペリンを合成するのには適していない。 ピペロナールを、式 A+OH- 〔式中、A+は第四級アンモニウム〕基又は中
性の有機錯体配位子を有するアルカリ金属錯体を
表わす〕 の水酸化合物及び反応条件下で不活性である有機
性かつ非プロトン性の、又は第３級アルコールで
ある有機溶媒の存在下で、式 〔式中、R1及びR2は互に独立して水素又は任
意に置換されていてもよい脂肪族、アルアリフア
テイツクもしくは芳香族炭化水素基を表わすか、
或いは窒素原子と一緒になつて複素環式環を形成
するが、但し条件としてR1及びR2が同時に水素
を示さない〕 のクロトン酸アミド類を反応させるときに、式 式中、R1及びR2は上記の意味を有する〕の公
知及び新規のピペロニリデンクロトン酸アミド類
が優れた収率で簡単な方法で製造できることを今
見出した。 当業界の現状から公知である方法と比較する
と、本発明に従う方法の特徴は、相当簡単にされ
た工程（２〜３の反応段階及び特別な安全面の手
段なしに工業的に取扱い可能な縮合剤の使用）及
び実質的に改良された収率である。本発明に従う
方法によりピペロニリデンクロトン酸アミド類を
工業的規模で困難を伴なわずに製造できる。これ
らの化合物は高純度で得られる。 アルデヒド類を３―メチルブテンカルボン酸エ
ステル類、３―メチルブテンカルボン酸アミドド
類又はクロトン酸エステル類と縮合反応させるこ
とは実際にすでに知られている〔米国特許明細書
第2951853号及びChem.Ber.106巻（1973）、2643
〜2647頁）。しかしながら、これらの縮合反応は
アルケノン酸エステルに関して少なくとも等モル
量の強力な縮合剤例えばアルカリ金属、アルカリ
金属アミド、アルカリ金属水素化物又は有機金属
化合物例えばフエニル―ナトリウムもしくはトリ
フエニルメチルカリウムを使用し、そして水を完
全に除去しながら実施される。 従つて、本発明による反応が、水を除かなくて
もそして触媒量の比較的弱い活性を有することが
知られている縮合剤、例えば水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウム又は中性の錯体配位子を有
するアルカリ金属錯体の水酸化物を用いるだけで
高収率で進行することは驚異的なことである。ピ
ペロナールの反応性が４―メトキシベンズアルデ
ヒドの反応性と匹適しており、かつ不活性化され
たアルデヒド類例えば４―メトキシベンズアルデ
ヒドをクロトン酸エチルエステルと反応させる
と、強力な縮合剤例えばナトリウムアミドの存在
下でも、希望する縮合生成物はたつたの12％の収
率でしか得られない〔Chem.Ber.106巻（1973）、
2643〜2647頁〕という事柄を考えると、本発明に
従う反応条件では反応が全く起きないであろうと
予想されていた。 さらに、水酸化カリウム及びエダタノールの存
在下、又は大過剰のベンジルトリメチルアンモニ
ウムヒドロキシド及びメタノールの存在下では、
ピペロナールがエチリデンマロン酸エステル類と
縮合することは公知である〔J.Am.Chem.Soc.74
巻（1952）、5527〜5529頁〕。しかしながら、この
反応において、非常に反応性であることが知られ
ているエチリデンマロン酸エステルの代りに、相
当ゆつくりと反応するクロトン酸アミド類を使用
するなら、縮合生成物の収率はこの反応をピペロ
ニリデンクロトン酸アミド類の製造用に利用でき
ない程（理論値の約10〜15％まで）低下する。 本発明に従い使用される第四級アンモニウム水
酸化物は、式 〔式中、Ｚは窒素を表わし、そしてR3、R4、
R5及びR6は互に独立して任意に置換されていて
もよいアルキル、シクロアルキル、アラルキル又
はアリールを示すか、或いはR3、R4、R5及びR6
のうちの２個の隣接する基が中心原子及び任意に
他のヘテロ原子と一緒になつて複素環式環を形成
するの化合物である。 R3、R4、R5及びR6に関して述べると、アルキ
ル基の例として特にC1〜C18―アルキル基。例え
ばメチル、エチル、プロピル、セカンダリー―ブ
チル、ヘプチル、ヘキシル、ｉ―オクチル、ドデ
シル及びオクタデシル基が挙げられ；シクロアル
キル基の例としてシクロペンチル基及び特にシク
ロヘキシル基が挙げられそれらは任意にC1〜C4
―アルキル基により置換されていてもよく；アラ
ルキル基の例としてベンジル基が挙げられ、それ
らは任意にC1〜C4―アルキル基、メトキシ基又
はハロゲンにより置換されていてもよく；そして
アリール基の例として特にC1〜C4―アルキル
基、C1〜C2―アルコキシ基又はハロゲン原子に
より置換されたフエニル基が挙げられる。 R3、R4、R5及びR6のうちの２個の隣接する基
が中心原子Ｚ及び任意に他のヘテロ原子例えば酸
素、硫黄又は窒素と一緒になつて形成できる複素
環式環の例は、特に５員又な６員の複素環式環、
例えばピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環
である。 ジアルキルアミノ基としては特にジメチルアミ
ノ基が挙げられる。 本発明に従つて使用されるアンモニウム水酸化
物の代表例として下記のものが挙げられる：オク
チルベンジルジメチルアンモニウムヒドロキシ
ド、オクタデシルベンジルジメチルアンモニウム
ヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウム
ヒドロキシド、ベンジルトリブチルアンモニウム
ヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウム
ヒドロキシド、セチルトリメチルアンモニウムヒ
ドロキシド、メチルトリブチルアンモニウムヒド
ロキシド、テトラデシルトリメチルアンモニウム
ヒドロキシド、フエニルトリメチルアンモニウム
ヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロ
キシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシ
ド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、ベ
ンジルドデシルジメチルアンモニウムヒドロキシ
ド、ジメチルフエニルベンジルアンモニウムヒド
ロキシド、メチルトリオクチルアンモニウムヒド
ロキシド、β―ヒドロキシエチルトリメチルアン
モニウムヒドロキシド及びβ―ヒドロキシエチル
トリエチルアンモニウムヒドロキシド。 これらの化合物は公知であるか、又は公知の方
法により対応する塩から製造できる〔例えばホウ
ベン―ウエイル、有機化学の方法、４版、12／１
巻（1963）、106頁参照〕。 本発明に従つて使用されるアルカリ金属錯体は
通称「クラウンエーテル類」、「クリプタンド類」
及び「ポタンド類」として知られている中性の有
機錯体配位子のアルカリ金属錯体である。これら
の化合物は公知であるか又は公知の方法により製
造できる〔例えば米国特許明細書第3562295号、
第3860611号及び第3966766号参照〕。 一般に、酸素給体原子が普通エタノ架橋により
結合されておりそして１個以上の縮合ベンゼン又
はシンクロヘキサン環を含有できる中程度ないし
大量の構成員を含有している環状エーテルを「ク
ラウンエーテル類」と称する〔J.Am.Chem.
Soc.89、7017（1967）；Chem.Rev.74、351
（1974）及びChem.Cormmun.1976、295参照〕。 一般に、中程度ないし大量の構成員を含有して
いる三次元的二―、三―及び四―環式アミノポリ
エーテル類を「クリプタンド類」と称する〔エン
デボア（Endeavour）1971、142及びJ.Am.
Chem.Soc.97、6700（1975）参照〕。 「ポダンド類」とはクラウンエーテル類と関連
あるが環状ではない中性配位子である〔テトラヘ
ドロン・レター、1975、2415参照〕。 アルカリ金属錯体用の可能なアルカリ金属イオ
ンはリチウムイオン並びに特にカリウム及びナト
リウムイオンである。 本発明に従つて使用されるクラウンエーテル
類、クリプタンド類及びポタンド類とのアルカリ
金属錯体の代表例として下記のものが挙げられ
る：１，４，７，10，13，16―ヘキサオキサシク
ロオクタデカン（18―クラウン―６）、１，13―
ビス―（８―キノリル）―１，４，７，10，13―
ペンタオキサトリデカン、４，７，13，16，21，
24―ヘキサオキサ―１，10―ジアザビシクロ
〔８，８，８〕―ヘキサコサン、５，６―ベンゾ
―４，７，13，16，21，24―ヘキサオキサ―１，
10―ジアザビシクロ〔８，８，８〕―ヘキサコサ
ン、５，６，14，15―ジベンゾ―４，７，13，
16，21，24―ヘキサオキサ―１，10―ジアザビシ
クロ〔８，８，８〕―ヘキサコサン、５―デシル
―４，７，13，16，21，24―ヘキサオキサ―１，
10―ジアザビシクロ〔８，８，８〕―ヘキサコサ
ン、１，４，７，14，23―ペンタオキサ〔７，
２〕―オルトシクロ〔２〕（２，６）―ピリジノ
フアン（ジベンゾピリジノ―18―クラウン―
６）、１，４，７，14，17，20―ヘキサオキサ
〔７，７〕オルトシクロフアン（ジベンゾ―18―
クラウン―６）及び２，５，８，15，18，21―ヘ
キサオキサトリシクロ〔20，４，０，０9,14〕ヘ
キサコサン（ジシクロヘキシル―18―クラウン―
６）とのカリウム錯体；１，４，10，13―ペンタ
オキサシクロペンタデカン（15―クラウン―５）
及び４，７，13，16，21―ペンタオキサ―１，10
―ジアザビシクロ〔８，５，５〕トリコサンとの
ナトリウム錯体；並びに１，４，７，10―テトラ
オキサシクロドデカン（12―クラウン―４）及び
４，７，13，18―テトラオキサ―１，10―ジアザ
ビシクロ〔８，５，５〕―エイコサンとのリチウ
ム錯体。 本発明に従つて使用される式の水酸化物はそ
のまますなわち単離形で使用できる。しかしなが
ら、例えば適当な量の水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウムをアンモニウム塩又は中性の有機錯体
配位子に加えることにより、それらは反応混合物
中で製造することもできる。 一般に、式の水酸化物は１モルのピペロナー
ル当り0.04〜0.2モルの、好適には0.05〜0.1モル
の、量で使用される。 反応条件下で不活性である有機性の非プロトン
性溶媒の例として下記のものが挙げられる：比較
的弱い有極性の非プロトン性溶媒、例えば芳香族
炭化水素類、例えばトルエン又はキシレン並びに
特に比較的強い有極性の非プロトン性溶媒、例え
ば脂肪族、アルアリフアテイツク又は環式エーテ
ル類、例えばジブチルエーテル、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル、、ジエチレングリコールジエチ
ルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン及
びジオキサン；酸アミド類、例えばジアルキルホ
ルムアミド又はジアルキルアセトアミド類、例え
ばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセト
アミド又はＮ―メチル―２―ピロリジノン；テト
ラアルキル尿素類、例えばテトラメル尿素；スル
ホキシド類、例えばジアルキルスルホキシド類、
例えばジメチルスルホキシド及びテトラヒドロチ
オフエン１―オキシド；スルホン類、例えばテト
ラヒドロチオフエン１，１―ジオキシド；ヘキサ
アルキルリン酸ジアミド類、例えばヘキサメチル
リン酸トリアミド又は１―メチル―１―オキソホ
スホリン；及びターシヤリーアミン類、例えばト
リブチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチル
ベンジルアミン。 第３級アルコールとしては、特にターシヤリー
ブタノール及び１，１―ジメチルヘキサノールが
挙げられる。 上記の有機溶媒の使用量は広い範囲内で変化で
き、一般に１モルのピペロナール当り50〜500
ml、好適には100〜350mlを使用するのが適してい
ることが証せられている。 溶媒量を上記の最大量より多くすることができ
るが、一般にそれを利益をもたらさない。 一般に、本発明に従う縮合は20℃〜100℃の間
の、好適には50℃〜80℃の間の、温度において行
なわれる。 反応は常圧下又は加圧下で行なうことができ
る。一般に、それは常圧下で行なわれる。それは
好適には不活性気体雰囲気中で、例えば窒素又は
アルゴン下で、行なわれる。 一般に、本発明に従うと２種の反応物はほぼ等
モル量で使用され、１モルのピペロナール当り１
〜1.2モルのクロトン酸アミド、好適には１〜1.1
モルのクロトン酸アミドを使用するのが適してい
ると証せられている。 本発明に従い製造されたピペロニリデンクロト
ン酸アミド類は溶媒を蒸発除去することにより反
応混合物から単離され、そして例えば水で洗浄す
ることにより可溶性不純物は除去される。化合物
は再結晶化により精製できる。 本発明に従う方法の過程は下式により示され
る： R1及びR2に関して述べると任意に置換されて
いてもよい脂肪族炭化水素基の例として特にC1
〜C6―アルキル基、C1〜C6―アルケニル基並び
に５員及び６員のシンクロアルキル基、例えばメ
チル、エチル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ
―ブチル、セカンダリー―ブチル、ｉ―ペンチ
ル、ｎ―ヘキシル、ｉ−ヘキシル、アリル、シク
ロペンチル及びシンクロヘキシル基、並びにさら
にC1〜C4―アルキル基により置換されたシンク
ロペンチル及びシンクロヘキシル基、例えば４―
メチル―及び２，４―ジメチル―シンクロヘキシ
ル基が挙げられ、ここでアルキル基の可能な置換
基は特にハロゲン原子、例えば塩素原子及び水酸
基であり、そして置換されたアルキル基の例は２
―クロロエチル及び２―ヒドロキシエチル基であ
り：任意に置換されていてもよいアルアリフアテ
イツク及び芳香族炭化水素基の例として特にベン
ジル及びフエニル基並びにハロゲン原子例えば塩
素もしくは臭素原子により又はC1〜C4―アルキ
ル基及びC1〜C4―アルコキシ基により置換され
たベンジル及びフエニル基、例えば４―メチル―
及び３―クロロ―ベンジル基並びに３―クロロ
―、２，４―ジクロロ―、２―ブロモ―４―メチ
ル―、４―エチル―及び―４メトキシ―フエニル
基が挙げられ；そしてR1及びR2がアミド窒素と
一諸になつて形成できる複素環式環の例として特
に任意に他のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は
窒素を含有してもよい５頁〜７頁の複素環式環、
例えばピペリジン、ピロジン、モルホリン及びヘ
キサメチレンイミン環が挙げられ、これらの複素
環式環は例えばC1〜C4―アルキル基により置換
されていてもよく、それらの例は２―、３―及び
４―メチルピペリジン、２，３―、２，４―及び
２，６―ジメチルピペリジン、２―エチル―ピペ
リジン及び２，４，６―トリメチルピペリジンで
ある。 本発明に従つて出発化合物として使用されるク
ロトン酸アミド類は公知であるか、又はそれ実体
は公知である方法により例えば塩化クロトノイル
及び対応するアミン類から〔Helv.Chim.Acta38
巻（1955）、1085〜1095頁〕又はクロトン酸の対
応するアンモニウム塩から、高められた温度にお
いて任意に酸触媒の存在下で水を除くことにより
又は例えば塩化チオニルの如き無機酸ハライド類
との反応により〔ホウベン・ウエイル、有機化学
の方法、XI／２巻、３〜９頁、チエム・フエル
ラグ・スタツトガルト1958〕製造できる。 本発明に従つて反応するクロトン酸アミド類の
代表例として下記のものが挙げられる：クロトン
酸ピペリジド、クロトン酸ピロリジド、クロトン
酸モルホリド、クロトン酸ヘキサメチレンイミ
ド、クロトン酸２―メチルピペリジド、クロトン
酸３―メチルピペリツド、クロトン酸４―メチル
ピペリジド、クロトン酸２―ペンチルピペリジ
ド、クロトン酸４―ペンチルピペリツド、クロト
ン酸２，４，６―トリメチルピペリジド、クロト
ン酸２，６―ジメチルピペリジド、クロトン酸
２，４―ジメチルピペリジド、クロトン酸２，６
―ジメチルピペリジド、クロトン酸２，４―ジメ
チルピペリジド、クロトン酸２−エチルピペリジ
ド、クロトン酸２，３−ジメチルピペリジド、ク
ロトン酸メチルアミド、クロトン酸エチルアミ
ド、クロトン酸プロピルアミド、クロトン酸アリ
ルアミド、クロトン酸ブチルアミド、クロトン酸
イソブチルアミド、クロトン酸イソペンチルアミ
ド、クロトン酸シクロヘキシルアミド、クロトン
酸３―エチル―ヘプチルアミド、クロトン酸ベン
ジルアミド、クロトン酸３，４―メチレンジオキ
シ―アニリド、クロトン酸アニリド、クロトン酸
２―ブロモ―４―メチル―アニリド、クロトン酸
ジメチルアミド、クロトン酸ジエチルアミド、ク
ロトン酸ジプロピルアミド、クロトン酸ジイソプ
ロピルアミド、クロトン酸ジアリルアミド、クロ
トン酸ジブチルアミド、クロトン酸ジイソブチル
アミド、クロトン酸ジシクロヘキシルアミド、ク
ロトン酸ジ―β―クロロエチルアミド及びクロト
ン酸ジ―β―ヒドロキシエチルアミド。 本発明に従う方法により製造できるピペロニリ
デンクロトン酸アミド類の代表例として下記のも
のが挙げられる：ピペロニリデンクロトン酸ピペ
リジド、ピペロニリデンクロトン酸ピロリジド、
ピペロニリデンクロトン酸モルホリド、ピペロニ
リデンクロトン酸ヘキサメチレンイミド、ピペロ
ニリデンクロトンル酸２―メチルピペリジド、ピ
ペロニリデンクロン酸３―メチルピペリジド、ピ
ペロニリデンクロトン酸４―メチルピペリジド、
ピペロニリデンクロトン酸２―ペンチルピペリジ
ド、ピペロニリデンクロトン酸４―ペンチルピペ
リジド、ピペロニリデンクロトン酸２，４，６―
トリメチルピペリジド、ピペロニリデンクロトン
酸２，６―ジメチルピペリジド、ピペロニリデン
クロトン酸２，４―ジメチルピペリジド、ピペロ
ニリデンクロトン酸２―エチルピペリジド、ピペ
ロニリデンクロトン酸２，３―ジメチルピペリジ
ド、ピペロニリデンクロトン酸メチルアミド、ピ
ペロニリデンクロトン酸エチルアミド、ピペロニ
リデンクロトン酸プロピルアミド、ピペロニリデ
ンクロトン酸アリルアミド、ピペロニリデンクロ
トン酸ブチルアミド、ピペロニリデンクロトン酸
イソブチルアミド、ピペロニリデンクロトン酸イ
ソペンチルアミド、ピペロニリデンクロトン酸シ
クロヘキシルアミド、ピペロニリデンクロトン酸
３―エチル―ヘプチルアミド、ピペロニリデンク
ロトン酸ベンジルアミド、ピペロニリデンクロト
ン酸３，４―メチレンジオキシ―アニリド、ピペ
ロニリデンクロトン酸アニリド、ピペロニリデン
クロトン酸２―ブロモ―４―メチル―アニリド、
ピペロニリデンクロトン酸ジメチルアミド、ピペ
ロニリデンクロトン酸ジエチルアミド、ピペロニ
リデンクロトン酸ジプロピルアミド、ピペロニリ
デンクロトン酸ジイソプロピルアミド、ピペロニ
リデンクロトン酸ジアリルアミド、ピペロニリデ
ンクロトン酸ジブチルアミド、ピペロニリデンク
ロトン酸ジブチルアミド、ピペロニリデンクロト
ン酸ジシクロヘキシルアミド、ピペロニリデンク
ロトン酸ジ―β―クロロエチル―アミド及びピペ
ロニリデンクロトン酸ジ―β―ヒドロキシエチル
―アミド。 下記の実施例中に示されている部数は、別に記
されていない限り重量部である。 実施例 １ 23部のトリエチルベンジルアンモニウムクロラ
イド及び10部の50％強度水酸化カリウム水溶液
を、25℃において窒素下で、100容量部のジメチ
ルスルホキシド中に150部（１モル）のピペロナ
ール及び170部（1.1モル）のクロトン酸ピペリジ
ドを含んでいる溶液に加えた。反応混合物を25℃
において15分間、次に60〜65℃において２時間撹
拌し、その後真空中で溶媒を除いた。400容量部
の水を残渣に加えた。沈でんした反応生成物を
別し、水で洗浄し、そして乾燥した。収量：276
部の粗製ピペロニリデンクロトン酸ピペリジド。 酢酸エチルから再結晶化させた後の、純粋なピ
ペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収率は251
部（＝理論値の88％）であつた。融点129〜130
℃。 実施例 ２〜７ 実施例１で示されている条件下で、１モルのピ
ペロナールを0.09モルのトリエチルベンジルアン
モニウムヒドロキシドの存在下で、1.1モルの下
表１に示されているクロトン酸アミドと反応させ
た。表１に挙げられているピペロニリデンクロト
ン酸アミド類が同様に表中に示されている収率で
得られた。
新規な製造方法に関するものである。 ピペロニリデンクロトン酸アミド類は種々の工
業的用途を有している。従つてピペロニリデンク
ロトン酸ピペリジド（通称：ピペリン）は重要な
芳香族エツセンスである。それは黒こしようの辛
味成分である。〔クロマトグラフイア（Chromato
―graphia）８巻（1975）342〜344頁〕。こしよう
調合物の風味を丸くするための他の適当な芳香族
エツセンスはピペロニリデンクロントン酸ピロリ
ジド、いわゆるピペリリン（Chem.Ber.103巻
（1970）、3752〜3770頁〕及びピペロニリデンクロ
ン酸イゾブチルアミド、いわゆるピペロングミニ
ン〔テトラヘドロン（Tetrahedron）23巻
（1967）、1769〜1781頁〕である。殺菌用組成物に
対する添加物としてもピペリンは使用される〔米
国特許明細書第2085064号〕。ピペロニリデンクロ
トン酸アミドは殺昆虫剤又は殺昆虫剤用の相乗剤
としても適している〔米国特許明細書第2487179
号、Contrib.Boyce Thompson Inst.13巻
（1945）、433〜442頁、ロシヤ特許第222056号及び
ドイツ公開明細首第2413756号〕。さらに、ピペリ
ンはモルフイン又はバルビツール酸塩中毒の場合
の興奮剤としても適している〔J.Res.Indian
Med.8巻（（1973）、１〜９頁及び９巻（1974）、
17〜22頁〕。 従つて、ピペロニリデンクロトン酸アミド類、
特にピペリンを製造するための種々の方法が提唱
されている。ある製造方法によると、ピペロナー
ルをまず３段階工程でピペロニリデンアセトアル
デヒドに転化し、この化合物をマロン酸半エステ
ルと縮合反応させてピペロニリデンクロトン酸エ
ステルを与え、そしてこのエステルをさらに３段
階を経てピペリンを用いて対応するピペリジドに
転化する〔Chem.Ber.108巻（1975）、95〜108
頁〕。 しかしながら、それの数多い工程段階及び不満
足な収率（全収率はたつたの41％である）ため
に、この方法は経済的でなく、従つて工業的規模
のピペリンの製造用には使用できない。 ピペリンはまたピペロニリデンアセトアルデヒ
ドとピペリジノカルボニルメチルトリフエニルホ
スホニウムアイオダイドとの縮合によつても製造
される〔Pharm.Chem.J.5巻（1971）、462〜464
頁〕。しかしながら、この製造法では反応物とし
て使用される化合物をまず多段階方法により製造
しなければならず、その上縮合中に多量のトリフ
エニルホスフインオキシドが生成ししかもそれを
ピペリンから分離するのが非常に困難であるとい
う欠点を有している。従つてこの方法も工業的規
模でピペリンを合成するのには適していない。 ピペロナールを、式 A+OH- 〔式中、A+は第四級アンモニウム〕基又は中
性の有機錯体配位子を有するアルカリ金属錯体を
表わす〕 の水酸化合物及び反応条件下で不活性である有機
性かつ非プロトン性の、又は第３級アルコールで
ある有機溶媒の存在下で、式 〔式中、R1及びR2は互に独立して水素又は任
意に置換されていてもよい脂肪族、アルアリフア
テイツクもしくは芳香族炭化水素基を表わすか、
或いは窒素原子と一緒になつて複素環式環を形成
するが、但し条件としてR1及びR2が同時に水素
を示さない〕 のクロトン酸アミド類を反応させるときに、式 式中、R1及びR2は上記の意味を有する〕の公
知及び新規のピペロニリデンクロトン酸アミド類
が優れた収率で簡単な方法で製造できることを今
見出した。 当業界の現状から公知である方法と比較する
と、本発明に従う方法の特徴は、相当簡単にされ
た工程（２〜３の反応段階及び特別な安全面の手
段なしに工業的に取扱い可能な縮合剤の使用）及
び実質的に改良された収率である。本発明に従う
方法によりピペロニリデンクロトン酸アミド類を
工業的規模で困難を伴なわずに製造できる。これ
らの化合物は高純度で得られる。 アルデヒド類を３―メチルブテンカルボン酸エ
ステル類、３―メチルブテンカルボン酸アミドド
類又はクロトン酸エステル類と縮合反応させるこ
とは実際にすでに知られている〔米国特許明細書
第2951853号及びChem.Ber.106巻（1973）、2643
〜2647頁）。しかしながら、これらの縮合反応は
アルケノン酸エステルに関して少なくとも等モル
量の強力な縮合剤例えばアルカリ金属、アルカリ
金属アミド、アルカリ金属水素化物又は有機金属
化合物例えばフエニル―ナトリウムもしくはトリ
フエニルメチルカリウムを使用し、そして水を完
全に除去しながら実施される。 従つて、本発明による反応が、水を除かなくて
もそして触媒量の比較的弱い活性を有することが
知られている縮合剤、例えば水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウム又は中性の錯体配位子を有
するアルカリ金属錯体の水酸化物を用いるだけで
高収率で進行することは驚異的なことである。ピ
ペロナールの反応性が４―メトキシベンズアルデ
ヒドの反応性と匹適しており、かつ不活性化され
たアルデヒド類例えば４―メトキシベンズアルデ
ヒドをクロトン酸エチルエステルと反応させる
と、強力な縮合剤例えばナトリウムアミドの存在
下でも、希望する縮合生成物はたつたの12％の収
率でしか得られない〔Chem.Ber.106巻（1973）、
2643〜2647頁〕という事柄を考えると、本発明に
従う反応条件では反応が全く起きないであろうと
予想されていた。 さらに、水酸化カリウム及びエダタノールの存
在下、又は大過剰のベンジルトリメチルアンモニ
ウムヒドロキシド及びメタノールの存在下では、
ピペロナールがエチリデンマロン酸エステル類と
縮合することは公知である〔J.Am.Chem.Soc.74
巻（1952）、5527〜5529頁〕。しかしながら、この
反応において、非常に反応性であることが知られ
ているエチリデンマロン酸エステルの代りに、相
当ゆつくりと反応するクロトン酸アミド類を使用
するなら、縮合生成物の収率はこの反応をピペロ
ニリデンクロトン酸アミド類の製造用に利用でき
ない程（理論値の約10〜15％まで）低下する。 本発明に従い使用される第四級アンモニウム水
酸化物は、式 〔式中、Ｚは窒素を表わし、そしてR3、R4、
R5及びR6は互に独立して任意に置換されていて
もよいアルキル、シクロアルキル、アラルキル又
はアリールを示すか、或いはR3、R4、R5及びR6
のうちの２個の隣接する基が中心原子及び任意に
他のヘテロ原子と一緒になつて複素環式環を形成
するの化合物である。 R3、R4、R5及びR6に関して述べると、アルキ
ル基の例として特にC1〜C18―アルキル基。例え
ばメチル、エチル、プロピル、セカンダリー―ブ
チル、ヘプチル、ヘキシル、ｉ―オクチル、ドデ
シル及びオクタデシル基が挙げられ；シクロアル
キル基の例としてシクロペンチル基及び特にシク
ロヘキシル基が挙げられそれらは任意にC1〜C4
―アルキル基により置換されていてもよく；アラ
ルキル基の例としてベンジル基が挙げられ、それ
らは任意にC1〜C4―アルキル基、メトキシ基又
はハロゲンにより置換されていてもよく；そして
アリール基の例として特にC1〜C4―アルキル
基、C1〜C2―アルコキシ基又はハロゲン原子に
より置換されたフエニル基が挙げられる。 R3、R4、R5及びR6のうちの２個の隣接する基
が中心原子Ｚ及び任意に他のヘテロ原子例えば酸
素、硫黄又は窒素と一緒になつて形成できる複素
環式環の例は、特に５員又な６員の複素環式環、
例えばピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環
である。 ジアルキルアミノ基としては特にジメチルアミ
ノ基が挙げられる。 本発明に従つて使用されるアンモニウム水酸化
物の代表例として下記のものが挙げられる：オク
チルベンジルジメチルアンモニウムヒドロキシ
ド、オクタデシルベンジルジメチルアンモニウム
ヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウム
ヒドロキシド、ベンジルトリブチルアンモニウム
ヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウム
ヒドロキシド、セチルトリメチルアンモニウムヒ
ドロキシド、メチルトリブチルアンモニウムヒド
ロキシド、テトラデシルトリメチルアンモニウム
ヒドロキシド、フエニルトリメチルアンモニウム
ヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロ
キシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシ
ド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、ベ
ンジルドデシルジメチルアンモニウムヒドロキシ
ド、ジメチルフエニルベンジルアンモニウムヒド
ロキシド、メチルトリオクチルアンモニウムヒド
ロキシド、β―ヒドロキシエチルトリメチルアン
モニウムヒドロキシド及びβ―ヒドロキシエチル
トリエチルアンモニウムヒドロキシド。 これらの化合物は公知であるか、又は公知の方
法により対応する塩から製造できる〔例えばホウ
ベン―ウエイル、有機化学の方法、４版、12／１
巻（1963）、106頁参照〕。 本発明に従つて使用されるアルカリ金属錯体は
通称「クラウンエーテル類」、「クリプタンド類」
及び「ポタンド類」として知られている中性の有
機錯体配位子のアルカリ金属錯体である。これら
の化合物は公知であるか又は公知の方法により製
造できる〔例えば米国特許明細書第3562295号、
第3860611号及び第3966766号参照〕。 一般に、酸素給体原子が普通エタノ架橋により
結合されておりそして１個以上の縮合ベンゼン又
はシンクロヘキサン環を含有できる中程度ないし
大量の構成員を含有している環状エーテルを「ク
ラウンエーテル類」と称する〔J.Am.Chem.
Soc.89、7017（1967）；Chem.Rev.74、351
（1974）及びChem.Cormmun.1976、295参照〕。 一般に、中程度ないし大量の構成員を含有して
いる三次元的二―、三―及び四―環式アミノポリ
エーテル類を「クリプタンド類」と称する〔エン
デボア（Endeavour）1971、142及びJ.Am.
Chem.Soc.97、6700（1975）参照〕。 「ポダンド類」とはクラウンエーテル類と関連
あるが環状ではない中性配位子である〔テトラヘ
ドロン・レター、1975、2415参照〕。 アルカリ金属錯体用の可能なアルカリ金属イオ
ンはリチウムイオン並びに特にカリウム及びナト
リウムイオンである。 本発明に従つて使用されるクラウンエーテル
類、クリプタンド類及びポタンド類とのアルカリ
金属錯体の代表例として下記のものが挙げられ
る：１，４，７，10，13，16―ヘキサオキサシク
ロオクタデカン（18―クラウン―６）、１，13―
ビス―（８―キノリル）―１，４，７，10，13―
ペンタオキサトリデカン、４，７，13，16，21，
24―ヘキサオキサ―１，10―ジアザビシクロ
〔８，８，８〕―ヘキサコサン、５，６―ベンゾ
―４，７，13，16，21，24―ヘキサオキサ―１，
10―ジアザビシクロ〔８，８，８〕―ヘキサコサ
ン、５，６，14，15―ジベンゾ―４，７，13，
16，21，24―ヘキサオキサ―１，10―ジアザビシ
クロ〔８，８，８〕―ヘキサコサン、５―デシル
―４，７，13，16，21，24―ヘキサオキサ―１，
10―ジアザビシクロ〔８，８，８〕―ヘキサコサ
ン、１，４，７，14，23―ペンタオキサ〔７，
２〕―オルトシクロ〔２〕（２，６）―ピリジノ
フアン（ジベンゾピリジノ―18―クラウン―
６）、１，４，７，14，17，20―ヘキサオキサ
〔７，７〕オルトシクロフアン（ジベンゾ―18―
クラウン―６）及び２，５，８，15，18，21―ヘ
キサオキサトリシクロ〔20，４，０，０9,14〕ヘ
キサコサン（ジシクロヘキシル―18―クラウン―
６）とのカリウム錯体；１，４，10，13―ペンタ
オキサシクロペンタデカン（15―クラウン―５）
及び４，７，13，16，21―ペンタオキサ―１，10
―ジアザビシクロ〔８，５，５〕トリコサンとの
ナトリウム錯体；並びに１，４，７，10―テトラ
オキサシクロドデカン（12―クラウン―４）及び
４，７，13，18―テトラオキサ―１，10―ジアザ
ビシクロ〔８，５，５〕―エイコサンとのリチウ
ム錯体。 本発明に従つて使用される式の水酸化物はそ
のまますなわち単離形で使用できる。しかしなが
ら、例えば適当な量の水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウムをアンモニウム塩又は中性の有機錯体
配位子に加えることにより、それらは反応混合物
中で製造することもできる。 一般に、式の水酸化物は１モルのピペロナー
ル当り0.04〜0.2モルの、好適には0.05〜0.1モル
の、量で使用される。 反応条件下で不活性である有機性の非プロトン
性溶媒の例として下記のものが挙げられる：比較
的弱い有極性の非プロトン性溶媒、例えば芳香族
炭化水素類、例えばトルエン又はキシレン並びに
特に比較的強い有極性の非プロトン性溶媒、例え
ば脂肪族、アルアリフアテイツク又は環式エーテ
ル類、例えばジブチルエーテル、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル、、ジエチレングリコールジエチ
ルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン及
びジオキサン；酸アミド類、例えばジアルキルホ
ルムアミド又はジアルキルアセトアミド類、例え
ばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセト
アミド又はＮ―メチル―２―ピロリジノン；テト
ラアルキル尿素類、例えばテトラメル尿素；スル
ホキシド類、例えばジアルキルスルホキシド類、
例えばジメチルスルホキシド及びテトラヒドロチ
オフエン１―オキシド；スルホン類、例えばテト
ラヒドロチオフエン１，１―ジオキシド；ヘキサ
アルキルリン酸ジアミド類、例えばヘキサメチル
リン酸トリアミド又は１―メチル―１―オキソホ
スホリン；及びターシヤリーアミン類、例えばト
リブチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチル
ベンジルアミン。 第３級アルコールとしては、特にターシヤリー
ブタノール及び１，１―ジメチルヘキサノールが
挙げられる。 上記の有機溶媒の使用量は広い範囲内で変化で
き、一般に１モルのピペロナール当り50〜500
ml、好適には100〜350mlを使用するのが適してい
ることが証せられている。 溶媒量を上記の最大量より多くすることができ
るが、一般にそれを利益をもたらさない。 一般に、本発明に従う縮合は20℃〜100℃の間
の、好適には50℃〜80℃の間の、温度において行
なわれる。 反応は常圧下又は加圧下で行なうことができ
る。一般に、それは常圧下で行なわれる。それは
好適には不活性気体雰囲気中で、例えば窒素又は
アルゴン下で、行なわれる。 一般に、本発明に従うと２種の反応物はほぼ等
モル量で使用され、１モルのピペロナール当り１
〜1.2モルのクロトン酸アミド、好適には１〜1.1
モルのクロトン酸アミドを使用するのが適してい
ると証せられている。 本発明に従い製造されたピペロニリデンクロト
ン酸アミド類は溶媒を蒸発除去することにより反
応混合物から単離され、そして例えば水で洗浄す
ることにより可溶性不純物は除去される。化合物
は再結晶化により精製できる。 本発明に従う方法の過程は下式により示され
る： R1及びR2に関して述べると任意に置換されて
いてもよい脂肪族炭化水素基の例として特にC1
〜C6―アルキル基、C1〜C6―アルケニル基並び
に５員及び６員のシンクロアルキル基、例えばメ
チル、エチル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ
―ブチル、セカンダリー―ブチル、ｉ―ペンチ
ル、ｎ―ヘキシル、ｉ−ヘキシル、アリル、シク
ロペンチル及びシンクロヘキシル基、並びにさら
にC1〜C4―アルキル基により置換されたシンク
ロペンチル及びシンクロヘキシル基、例えば４―
メチル―及び２，４―ジメチル―シンクロヘキシ
ル基が挙げられ、ここでアルキル基の可能な置換
基は特にハロゲン原子、例えば塩素原子及び水酸
基であり、そして置換されたアルキル基の例は２
―クロロエチル及び２―ヒドロキシエチル基であ
り：任意に置換されていてもよいアルアリフアテ
イツク及び芳香族炭化水素基の例として特にベン
ジル及びフエニル基並びにハロゲン原子例えば塩
素もしくは臭素原子により又はC1〜C4―アルキ
ル基及びC1〜C4―アルコキシ基により置換され
たベンジル及びフエニル基、例えば４―メチル―
及び３―クロロ―ベンジル基並びに３―クロロ
―、２，４―ジクロロ―、２―ブロモ―４―メチ
ル―、４―エチル―及び―４メトキシ―フエニル
基が挙げられ；そしてR1及びR2がアミド窒素と
一諸になつて形成できる複素環式環の例として特
に任意に他のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は
窒素を含有してもよい５頁〜７頁の複素環式環、
例えばピペリジン、ピロジン、モルホリン及びヘ
キサメチレンイミン環が挙げられ、これらの複素
環式環は例えばC1〜C4―アルキル基により置換
されていてもよく、それらの例は２―、３―及び
４―メチルピペリジン、２，３―、２，４―及び
２，６―ジメチルピペリジン、２―エチル―ピペ
リジン及び２，４，６―トリメチルピペリジンで
ある。 本発明に従つて出発化合物として使用されるク
ロトン酸アミド類は公知であるか、又はそれ実体
は公知である方法により例えば塩化クロトノイル
及び対応するアミン類から〔Helv.Chim.Acta38
巻（1955）、1085〜1095頁〕又はクロトン酸の対
応するアンモニウム塩から、高められた温度にお
いて任意に酸触媒の存在下で水を除くことにより
又は例えば塩化チオニルの如き無機酸ハライド類
との反応により〔ホウベン・ウエイル、有機化学
の方法、XI／２巻、３〜９頁、チエム・フエル
ラグ・スタツトガルト1958〕製造できる。 本発明に従つて反応するクロトン酸アミド類の
代表例として下記のものが挙げられる：クロトン
酸ピペリジド、クロトン酸ピロリジド、クロトン
酸モルホリド、クロトン酸ヘキサメチレンイミ
ド、クロトン酸２―メチルピペリジド、クロトン
酸３―メチルピペリツド、クロトン酸４―メチル
ピペリジド、クロトン酸２―ペンチルピペリジ
ド、クロトン酸４―ペンチルピペリツド、クロト
ン酸２，４，６―トリメチルピペリジド、クロト
ン酸２，６―ジメチルピペリジド、クロトン酸
２，４―ジメチルピペリジド、クロトン酸２，６
―ジメチルピペリジド、クロトン酸２，４―ジメ
チルピペリジド、クロトン酸２−エチルピペリジ
ド、クロトン酸２，３−ジメチルピペリジド、ク
ロトン酸メチルアミド、クロトン酸エチルアミ
ド、クロトン酸プロピルアミド、クロトン酸アリ
ルアミド、クロトン酸ブチルアミド、クロトン酸
イソブチルアミド、クロトン酸イソペンチルアミ
ド、クロトン酸シクロヘキシルアミド、クロトン
酸３―エチル―ヘプチルアミド、クロトン酸ベン
ジルアミド、クロトン酸３，４―メチレンジオキ
シ―アニリド、クロトン酸アニリド、クロトン酸
２―ブロモ―４―メチル―アニリド、クロトン酸
ジメチルアミド、クロトン酸ジエチルアミド、ク
ロトン酸ジプロピルアミド、クロトン酸ジイソプ
ロピルアミド、クロトン酸ジアリルアミド、クロ
トン酸ジブチルアミド、クロトン酸ジイソブチル
アミド、クロトン酸ジシクロヘキシルアミド、ク
ロトン酸ジ―β―クロロエチルアミド及びクロト
ン酸ジ―β―ヒドロキシエチルアミド。 本発明に従う方法により製造できるピペロニリ
デンクロトン酸アミド類の代表例として下記のも
のが挙げられる：ピペロニリデンクロトン酸ピペ
リジド、ピペロニリデンクロトン酸ピロリジド、
ピペロニリデンクロトン酸モルホリド、ピペロニ
リデンクロトン酸ヘキサメチレンイミド、ピペロ
ニリデンクロトンル酸２―メチルピペリジド、ピ
ペロニリデンクロン酸３―メチルピペリジド、ピ
ペロニリデンクロトン酸４―メチルピペリジド、
ピペロニリデンクロトン酸２―ペンチルピペリジ
ド、ピペロニリデンクロトン酸４―ペンチルピペ
リジド、ピペロニリデンクロトン酸２，４，６―
トリメチルピペリジド、ピペロニリデンクロトン
酸２，６―ジメチルピペリジド、ピペロニリデン
クロトン酸２，４―ジメチルピペリジド、ピペロ
ニリデンクロトン酸２―エチルピペリジド、ピペ
ロニリデンクロトン酸２，３―ジメチルピペリジ
ド、ピペロニリデンクロトン酸メチルアミド、ピ
ペロニリデンクロトン酸エチルアミド、ピペロニ
リデンクロトン酸プロピルアミド、ピペロニリデ
ンクロトン酸アリルアミド、ピペロニリデンクロ
トン酸ブチルアミド、ピペロニリデンクロトン酸
イソブチルアミド、ピペロニリデンクロトン酸イ
ソペンチルアミド、ピペロニリデンクロトン酸シ
クロヘキシルアミド、ピペロニリデンクロトン酸
３―エチル―ヘプチルアミド、ピペロニリデンク
ロトン酸ベンジルアミド、ピペロニリデンクロト
ン酸３，４―メチレンジオキシ―アニリド、ピペ
ロニリデンクロトン酸アニリド、ピペロニリデン
クロトン酸２―ブロモ―４―メチル―アニリド、
ピペロニリデンクロトン酸ジメチルアミド、ピペ
ロニリデンクロトン酸ジエチルアミド、ピペロニ
リデンクロトン酸ジプロピルアミド、ピペロニリ
デンクロトン酸ジイソプロピルアミド、ピペロニ
リデンクロトン酸ジアリルアミド、ピペロニリデ
ンクロトン酸ジブチルアミド、ピペロニリデンク
ロトン酸ジブチルアミド、ピペロニリデンクロト
ン酸ジシクロヘキシルアミド、ピペロニリデンク
ロトン酸ジ―β―クロロエチル―アミド及びピペ
ロニリデンクロトン酸ジ―β―ヒドロキシエチル
―アミド。 下記の実施例中に示されている部数は、別に記
されていない限り重量部である。 実施例 １ 23部のトリエチルベンジルアンモニウムクロラ
イド及び10部の50％強度水酸化カリウム水溶液
を、25℃において窒素下で、100容量部のジメチ
ルスルホキシド中に150部（１モル）のピペロナ
ール及び170部（1.1モル）のクロトン酸ピペリジ
ドを含んでいる溶液に加えた。反応混合物を25℃
において15分間、次に60〜65℃において２時間撹
拌し、その後真空中で溶媒を除いた。400容量部
の水を残渣に加えた。沈でんした反応生成物を
別し、水で洗浄し、そして乾燥した。収量：276
部の粗製ピペロニリデンクロトン酸ピペリジド。 酢酸エチルから再結晶化させた後の、純粋なピ
ペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収率は251
部（＝理論値の88％）であつた。融点129〜130
℃。 実施例 ２〜７ 実施例１で示されている条件下で、１モルのピ
ペロナールを0.09モルのトリエチルベンジルアン
モニウムヒドロキシドの存在下で、1.1モルの下
表１に示されているクロトン酸アミドと反応させ
た。表１に挙げられているピペロニリデンクロト
ン酸アミド類が同様に表中に示されている収率で
得られた。
【表】
実施例 ８〜14
１モルのピペロナールを、0.09モルの下表２に
示されている水酸化物の存在下で実施例１に記さ
れている反応条件下で、1.1モルのクロトン酸ピ
ペリジドと反応させて、ピペロニリデンクロトン
酸ピペリジドを与えた。得られた収率も同様に表
２に示す。
示されている水酸化物の存在下で実施例１に記さ
れている反応条件下で、1.1モルのクロトン酸ピ
ペリジドと反応させて、ピペロニリデンクロトン
酸ピペリジドを与えた。得られた収率も同様に表
２に示す。
【表】
実施例 15〜23
１モルのピペロナールを、0.09モルのトリエチ
ルベンジルアンモニウムヒドロキシドの存在下で
100容量部の下表３に示されている溶媒の１種中
で実施例１に記されている条件下で1.1モルのク
ロトン酸ピペリジドと反応させて、ピペロニリデ
ンクロトン酸ピペリジドを与えた。得られた収率
を同様に表３に示す。
ルベンジルアンモニウムヒドロキシドの存在下で
100容量部の下表３に示されている溶媒の１種中
で実施例１に記されている条件下で1.1モルのク
ロトン酸ピペリジドと反応させて、ピペロニリデ
ンクロトン酸ピペリジドを与えた。得られた収率
を同様に表３に示す。
【表】
実施例 24
最初に2.6部の18―クラウン―６及び次に１部
の50％強度水酸化カリウム水溶液を、25℃におい
て窒素下で、10容量部のトルエン中に15部（0.1
モル）のピペロナール及び17部（0.11モル）のク
ロトン酸ピペリジドを含んでいる溶液に加えた。
反応混合物を25℃で15分間、次に60〜65℃で２時
間撹拌し、そして次に真空中で溶媒を除いた。残
渣に40容量部の水を加えた。沈でんした反応生成
物を別し、水で洗浄し、そして乾燥した。 収量：24部の粗製ピペロニリデンクロトン酸ピペ
リジド。 酢酸エチルから再結晶化させた後の、純粋なピ
ペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収量は1.92
部（＝理論値の67％）であつた。融点129〜130
℃。 実施例 25 最初に2.3部のトリエチルベンジルアンモニウ
ムクロライド及び次に１重量部の40％強度水酸化
ナトリウム水溶液を、25℃において窒素下で、10
容量部のジメチルスルホキシド中に15部（0.1モ
ル）のピペロナール及び17部（0.11モル）のクロ
トン酸ピペリジドを含んでいる溶液に加えた。反
応混合物を25℃で15分間、次に60〜65℃で２時間
撹拌し、その後真空中で溶媒を除去した。残渣を
40容量部の水と共に撹拌した。沈でんした反応生
成物を別し、水で洗浄し、そして乾燥した。 粗製ピペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収
量：27部。 酢酸エチルから再結晶化した後の、純粋なピペ
ロニリデンクロトン酸ピペリジドの収量は23部
（＝理論値の80％）であつた。融点：129〜130℃ 実施例 26 ４部のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロ
キシドの40％強度水溶液を、25℃において窒素下
で、10容量部のアニソール中に15部（0.1モル）
のピペロナール及び17部（0.11モル）のクロトン
酸ピペリジドを含んでいる溶液に加えた。反応混
合物を60〜65℃で２時間撹拌し、次に真空中で溶
媒を除いた。残渣を40容量部の水と共に撹拌し
た。得られた反応生成物を別し、水で洗浄し、
そして乾燥した。 粗製ピペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収
量：27部。 酢酸エチルから再結晶化させた後の、純粋なピ
ペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収量は2.25
部（＝79％）であつた。融点：129〜130℃。 実施例 27 10重量部の50％強度水酸化カリウム溶液を、25
℃において窒素下で、100容量部のアニソール中
に150部（１モル）のピペロナール、170部（1.1
モル）のクロトン酸ピペリジド及び25ｇのベンジ
ルジメチルフエニルアンモニウムクロライドを含
んでいる溶液に加えた。反応混合物を25℃におい
て15分間、次に60〜65℃において２時間撹拌し、
次に真空中で溶媒を除いた。 残渣を400容量部の水と共に撹拌した。得られ
た反応生成物を別し、水で洗浄し、そして乾燥
した。 粗製ピペリロニリデンクロトン酸ピペリジドの収
量：279部。 酢酸エチルから再結晶化させた後の、純粋なピ
ペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収量は251
部（＝理論値の88％）であつた。融点：129〜130
℃。 実施例 28 実施例27の方法を繰返したが、その実施例中で
使用されたベンジルメチルフエニルアンモニウム
クロライドの代りに34重量部のベンジルドデシル
ジメチルアンモニウムクロライドを使用した。純
粋なピペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収
量：245部（＝理論値の85％）。融点：129〜130
℃。
の50％強度水酸化カリウム水溶液を、25℃におい
て窒素下で、10容量部のトルエン中に15部（0.1
モル）のピペロナール及び17部（0.11モル）のク
ロトン酸ピペリジドを含んでいる溶液に加えた。
反応混合物を25℃で15分間、次に60〜65℃で２時
間撹拌し、そして次に真空中で溶媒を除いた。残
渣に40容量部の水を加えた。沈でんした反応生成
物を別し、水で洗浄し、そして乾燥した。 収量：24部の粗製ピペロニリデンクロトン酸ピペ
リジド。 酢酸エチルから再結晶化させた後の、純粋なピ
ペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収量は1.92
部（＝理論値の67％）であつた。融点129〜130
℃。 実施例 25 最初に2.3部のトリエチルベンジルアンモニウ
ムクロライド及び次に１重量部の40％強度水酸化
ナトリウム水溶液を、25℃において窒素下で、10
容量部のジメチルスルホキシド中に15部（0.1モ
ル）のピペロナール及び17部（0.11モル）のクロ
トン酸ピペリジドを含んでいる溶液に加えた。反
応混合物を25℃で15分間、次に60〜65℃で２時間
撹拌し、その後真空中で溶媒を除去した。残渣を
40容量部の水と共に撹拌した。沈でんした反応生
成物を別し、水で洗浄し、そして乾燥した。 粗製ピペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収
量：27部。 酢酸エチルから再結晶化した後の、純粋なピペ
ロニリデンクロトン酸ピペリジドの収量は23部
（＝理論値の80％）であつた。融点：129〜130℃ 実施例 26 ４部のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロ
キシドの40％強度水溶液を、25℃において窒素下
で、10容量部のアニソール中に15部（0.1モル）
のピペロナール及び17部（0.11モル）のクロトン
酸ピペリジドを含んでいる溶液に加えた。反応混
合物を60〜65℃で２時間撹拌し、次に真空中で溶
媒を除いた。残渣を40容量部の水と共に撹拌し
た。得られた反応生成物を別し、水で洗浄し、
そして乾燥した。 粗製ピペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収
量：27部。 酢酸エチルから再結晶化させた後の、純粋なピ
ペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収量は2.25
部（＝79％）であつた。融点：129〜130℃。 実施例 27 10重量部の50％強度水酸化カリウム溶液を、25
℃において窒素下で、100容量部のアニソール中
に150部（１モル）のピペロナール、170部（1.1
モル）のクロトン酸ピペリジド及び25ｇのベンジ
ルジメチルフエニルアンモニウムクロライドを含
んでいる溶液に加えた。反応混合物を25℃におい
て15分間、次に60〜65℃において２時間撹拌し、
次に真空中で溶媒を除いた。 残渣を400容量部の水と共に撹拌した。得られ
た反応生成物を別し、水で洗浄し、そして乾燥
した。 粗製ピペリロニリデンクロトン酸ピペリジドの収
量：279部。 酢酸エチルから再結晶化させた後の、純粋なピ
ペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収量は251
部（＝理論値の88％）であつた。融点：129〜130
℃。 実施例 28 実施例27の方法を繰返したが、その実施例中で
使用されたベンジルメチルフエニルアンモニウム
クロライドの代りに34重量部のベンジルドデシル
ジメチルアンモニウムクロライドを使用した。純
粋なピペロニリデンクロトン酸ピペリジドの収
量：245部（＝理論値の85％）。融点：129〜130
℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R1及びR2は互いに独立して水素又は
任意に置換されていてもよい脂肪族、アルアリフ
アテツクもしくは芳香族炭化水素基を表わすか、
或いは窒素原子と一緒になつて複素還式環を形成
するが、但し条件としてR1及びR2が同時に水素
を示さない〕 のピペロニリデンクトロン酸アミド類の製造方法
において、ピペロナールを式 A+OH- 〔式中、A+は第四級アンモニウム又は中性の
有機錯体配位子を有するアルカリ金属錯体を表わ
す〕 の水酸化物及び反応条件下で不活性である有機性
かつ非プロトン性の、又は第３級アルコールであ
る有機溶媒の存在下で、式 〔式中、R1、及びR2は上記の意味を有する〕
のクロトン酸アミド類と反応させることを特徴と
する方法。 ２ 式 〔式中、Ｚは窒素を表わし、そしてR3、R4、
R5及びR6は互に独立して任意に置換されていて
もよいアルキル、シクロアルキル、アラルキル又
はアリールを示すか、或いはR3、R4、R5及びR6
のうちの２個の隣接基が中心原子Ｚ及び任意に他
のヘテロ原子と一緒になつて複素環式環を形成す
る〕 のアンモニウム塩を水酸化物として使用すること
を特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ３ クラウンエーテル類、ポダンド類又はクリプ
タンド類のアルカリ金属錯体を水酸化物として使
用することを特徴とする、特許請求の範囲第１項
記載の方法。 ４ 比較的強い有極性かつ非プロトン性の有機溶
媒を不活性有極性かつ非プロトン性溶媒として使
用することを特徴とする、特許請求の範囲第１項
〜第３項のいずれか１項に記載の方法。 ５ 水酸化物を１モルのピペロナール当り0.04〜
0.2モルの量で使用することを特徴とする、特許
請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載
の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2757483A DE2757483C2 (de) | 1977-12-22 | 1977-12-22 | Verfahren zur Herstellung von Il-peronylidencrotonsäureamiden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5492964A JPS5492964A (en) | 1979-07-23 |
| JPS6121476B2 true JPS6121476B2 (ja) | 1986-05-27 |
Family
ID=6026976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15655878A Granted JPS5492964A (en) | 1977-12-22 | 1978-12-20 | Manufacture of piperonilidine crotonic acid amides |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4209445A (ja) |
| EP (1) | EP0002734B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5492964A (ja) |
| DE (2) | DE2757483C2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02297399A (ja) * | 1989-03-27 | 1990-12-07 | Hitachi Ltd | 乾燥機および洗濯兼乾燥機 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0651746B1 (en) * | 1992-07-24 | 2002-03-27 | The Regents of the University of California | Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors |
| US5852008A (en) * | 1995-01-24 | 1998-12-22 | The Regents Of The University Of California | Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors |
| US6680391B2 (en) * | 1998-07-13 | 2004-01-20 | Btg International Limited | Treatment of skin conditions |
| GB2370989A (en) | 2001-01-16 | 2002-07-17 | Btg Int Ltd | Piperine analogues for the treatment of skin conditions |
| US6579997B1 (en) | 1999-07-21 | 2003-06-17 | Uab Research Foundation | Metallacrown ether catalysts for hydroformylation |
| US7057040B2 (en) * | 2002-02-07 | 2006-06-06 | Council Of Scientific And Industrial Research | Substituted aryl alkenoic acid heterocyclic amides |
| EP2519511B1 (en) * | 2009-12-30 | 2015-12-16 | Universität Wien | Novel piperine derivatives as gaba-a receptors modulators |
| EP3679022A1 (en) * | 2017-10-14 | 2020-07-15 | Cipla Limited | Process for the preparation of piperine |
| CN118852057B (zh) * | 2024-05-29 | 2025-09-26 | 赣南医科大学 | 胡椒碱或其衍生物的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2951853A (en) * | 1957-06-08 | 1960-09-06 | Sumitomo Chemical Co | Method for preparing polyenecarboxylic acid derivatives |
| CH604705A5 (ja) * | 1974-09-24 | 1978-09-15 | Hoffmann La Roche |
-
1977
- 1977-12-22 DE DE2757483A patent/DE2757483C2/de not_active Expired
-
1978
- 1978-12-13 US US05/969,113 patent/US4209445A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-14 DE DE7878101675T patent/DE2860181D1/de not_active Expired
- 1978-12-14 EP EP78101675A patent/EP0002734B1/de not_active Expired
- 1978-12-20 JP JP15655878A patent/JPS5492964A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02297399A (ja) * | 1989-03-27 | 1990-12-07 | Hitachi Ltd | 乾燥機および洗濯兼乾燥機 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4209445A (en) | 1980-06-24 |
| EP0002734A2 (de) | 1979-07-11 |
| JPS5492964A (en) | 1979-07-23 |
| DE2860181D1 (en) | 1980-12-18 |
| DE2757483C2 (de) | 1980-02-28 |
| EP0002734B1 (de) | 1980-09-17 |
| EP0002734A3 (en) | 1979-07-25 |
| DE2757483B1 (de) | 1979-06-28 |
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