JPS61218565A - リジン誘導体及び抗プラスミン剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はフィブリン塊溶解酵素であるプラスミンの阻害
作用を有し、止血剤等として有用な新規化合物を提供せ
んとするものである。

（従来技術と問題点） プラスミンは生体内で血液の凝固に中心的役割を果すフ
ィブリンやフィブリノ−ダン等の蛋白質に対して特有の
分解酵素の１つであシ、その阻害作用を有する物質は出
血性疾患や炎症性疾患等の治療に有用な医薬品となる。

従来よシリジンやアルギニンの成る種の誘導体がプラス
ミンの阻害作用を有することが報告されているが（例え
ば、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ。、２０８　８５（１９５
４）、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、５７　４５０　　（１９
６５）等参照）、当該化合物のプラスミン阻害活性は低
く医薬品として実用に供するには程遠い。

（発明の構成） 本発明の化合物は下記の一般式にて表わされ、分子の中
心にｉ、−ＩＪジノン格を有し、そのカル−キシル基は
アミンと結合してアミドとなり、一方該カルボキシル基
が結合している炭素と同じ炭素に結合しているアミノ基
には末端にアミノ基を有す芳香族及び脂肪族カルビニル
基の結合した特徴的な構造を有し、前記公知の化合物に
比し、優れたプラスミン阻害作用を有する。

一般式 ンスどちらでもよい）、 Ｈ２Ｎ（−ＣＨ２−）ｍＣｏ−（式中ｍ＝４及び５）、
またはＤ−インロイシルグリシル基を示す。

素原子、アルキル基（ベンジルオキシカルビニルシクロ
ヘキシル基又はベンゾイル基にて置換されていてもよい
）、シクロヘキシル基（ベンゾイル基にて置換されてい
てもよい）、アダマンチル基、ノルデルニル基、フェニ
ル基（フェニルアルケニル基、フェニルアルキル基、フ
ェニルヒドロキシアルキル基、フェニルカルボニル基、
エトキシヵルポニル基、アセチル基にて置換されていて
も良い）、テトラヒドロナフチル基を示す。但しＲ１し
ｎ　＋　ｍ　＝　３及び４）、Ｗは水素原子、フェニル
アルキル基（ジアルキルアミノ基で置換されていても良
い）、フェニルアルキル基、エトキシカルがニル基〕 又はテトラヒドロキノリル基） 尚、本発明の化合物には前記一般式にて示されるＬ−リ
ジン誘導体の他に、それらの薬学的に許容し得る塩、例
えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機
酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸ｔｎ、クエン酸塩
、乳酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等を含む。

本発明の前記一般式にて表わされる化合物について代表
的なものを具体的に例示すれば表−１の通りである。尚
表中の化合物には番号が付しであるが以下の説明に於て
は便宜上当該化合物番号にて個々の化合物の表示に代え
る。なお化合物３６ＯＮ末端のＤと表示しであるのはそ
の炭素が０体であることを示す、また化合物中のＬｙｓ
　＋　ＧＬｙ　ｒＰｒｏおよびＩｔｅはそれぞれＬ−リ
ジン、グリシン、Ｌ−プロリンおよびＬ−イソロイシン
を示す。物性欄に於けるＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル
を意味し、数字は通常、化学シフトを表示するのに用い
られるδ（デルタ）値であり単位はｐｐｍである。

溶媒ｃｏｃｔ３（重クロロホルム）、（ＣＤ、）２Ｓｏ
　（ｄ６−シメチルスルホキシド）　、ＣＤ５ＯＤ　（
重メタノール）を単独あるいは組み合せて用いた。内部
標準としてはＴＭＳ　（テトラメチルシラン）を用いた
。なお、δ値の次に表示したカッコ内の数字は水素原子
の数でそれに続く表示は、Ｓが単一線、ｄが二重線、ｔ
が三重線、ｑが四重線、ｍが多重線、ｂｒｏａｄが巾広
い吸収を意味する。なお溶媒に由来する吸収は省略した
。

ＩＲは赤外スペクトルを意味し、特にことわらない限シ
臭化カリウム錠剤として測定した。なお数字は波数を示
し、単位はの−１である。又、吸収ピーりは主なものの
み示した。

ＭＳは質量スペクトルを意味し数字は陽イオンフ２グメ
ントの質量を電荷で除し九Ｍ／ｅを示す。

なおピークは主なもののみを示した。

本発明の化合物はいわゆるペプチド合成と呼ばれる種々
の方法の組合せによって合成され得る。

１）混合酸無水物法（Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、、５７’２１
９０　（１９５１））２）酸塩化物法（Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ＋±２２１９　（１９６５））３）ホスファ
ゾ法［Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、　９３２３８７（１９６０
））４）ノシクロヘキンルカルがジイミド法ＣＪ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、二１０６７（１９５５））５）
　活性化エステル法（レリえばＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドを用いる方法） ＣＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、ｅ　８旦３０３９（１
９６３）　：１但し本発明の化合物のすべてをここに記
述したすべての方法で合成したわけではない。各化合物
に適した合成法の組み合わせが必要である。これらの方
法のうち、代表的なＵ」について一般的な反応条件下を
以下に示す。

＼　ｌ Ｚ Ｎ　−８１，Ｇ 、−５′ 架 以下代表的な化合物の製法について具体的に例を示して
説明する。

実７１ｆＮＦＩＩＩ　　Ｎ’（６−アミンへキシルカル
ビニル）−Ｌ　−！ｊ　シン　４−ペンノル７二’Ｊド
Ｎ１−（ｔ−ブチルオキシカル？ニル）　＋　Ｎ６−（
＜ンジルオキシカル？ニル）　＋　Ｌ　−リジン、（１
）。

２．４５ｇをテトラヒドロ７ラン１０ｄに溶かし、ここ
へ、トリエチルアミン８００■を加えだＯ氷冷下クロル
炭酸エチル８００■を加え、約２０分間攪拌した。４−
ベンジルアニリン７９０＃をテトラヒドロフラン少量に
溶かしたものを受器としてこれを吸引濾過した。−夜放
置後、酢酸エチルで抽出し、通常の後処理によ！Ｊ　Ｎ
’−（ｔ−プチルオキシカルデニル’）　−Ｎ６−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リ）／　４−ベンジル
アニリド。

（ｎ）　、　３．０４　ｇを得た。

６−ペンノルオキジカルボニルアミノカブロン酸２ｇを
クロロホルム３０ｍ１に溶かし、塩化チオニル１．１ｇ
を加えて３０分間攪拌した後、４０℃で減圧留去し、ｎ
−ヘキサンを加えて戸取し、６−ベンノルオキジカルボ
ニルアミノカプロン酸りロライド、（ＩｌＤ、２．２ｇ
を得た。

（ＩＩ）３．０４ｇに６Ｎ塩酸−・ジオキサンｌＱｍｌ
を加え、室温で１時間攪拌し、さらにジオキサン１０ｒ
ａｔを加えて室温で放置した。１時間後、ジエチルエー
テルを加え数回デカンテーションし、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３０ｒＩＬｌを加えた。これにトリエチル
アミン２．３ｇと＠）２．２９を５加え、４０℃で加温
した。−夜放置後、トリエチルアミン塩酸塩を戸去し溶
媒を留去した。後、クロロホルムで抽出し、通常の後処
理によｆｉ　Ｎ’−（６−ペンジルオキジカルゼニルア
ミノへキシルカルボニル）−Ｎ６−　（ベンジルオキシ
カルボニル）　−Ｌ　−１７ゾン４−ベンジルアニリド
、（財）、１．８．ｌｉ＋を得た。

（Ｖ）５００■を３０チ臭化水素酸−酢酸溶液１．５４
で処理し、最終目的物Ｎ’−（６−アミンへキシルカル
ビニル）−Ｉ、−リシン　４−ぺｙ）ルアニリド２８０
ｒｎｇを得た。

実施例２　　Ｎ’−（４−アミノフェニルカルビニル）
＋　Ｌ　＋　ＩＪフラン４−インソイルアエリ４−アミ
ノ安息香酸５Ｉを２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５５ｍ
／に溶かし、水冷下、ペンジルオキシカルボ二ルクロリ
ドを加え、水冷下３時間攪拌する。通常の方法に従い処
理し、これを酢酸エチルから結晶化させることにより、
４−ベンジルオキ７カル？ニルアミノ安息香酸、　（１
）　、　４．８．９を得た。

Ｎ’＝（ｔ−ブチルオキシカル？ニル）　−Ｎ６−（ベ
ンジルオキシカルボニル）　＋　Ｌ　＋　リジ／　４−
ベンゾイルアニリド、　（ｎ）　、　０．５　ｇを水冷
下６Ｎ−塩化水素−１，４−ノオキサンに溶かし実施例
１と同じ操作を行って、”−（ベンジルオキシカルボニ
ル）　−Ｌ−ＩＪ　シン　４−ペンソイルアニリド・塩
酸塩を得た。これにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５
ｍ１を加え溶かし、氷冷下トリエチルアミ７０．２７　
ｒｎｌを加えた。（１）　０．３９．９をクロロホルム
に溶かし室温で塩化チオニル０．４　ｍｌを加え、５時
間後クロロホルムその他を留去し、これにＮ、Ｎ−ツメ
チルホルムアミド１５ｍＡ！を加え溶かし、先に調整し
た溶液に加えた。

Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミドその他を減圧留去し、酢
酸エチルで抽出して、通常の後処理を行ない、Ｎ１−（
４−（ペンシルオキシカルダニルーアミノ）フェニルカ
ルブニル］　−Ｎ６−　（ベンジルオキ７カルボニル）
−Ｌ−！Ｊ・シン　４−ペンソイルアニリド、（１１１
）、０．５１．！ｉｌを得た。

（ＩＩ［）８３．７■を水−エタノール８ゴに溶かし、
接触還元を行ない、１４時間後、・ぐう・ゾウムを戸去
した後、通常の方法に従い処理しエーテルで結晶化サセ
、Ｎ１−（４−アミノフェニルカルビニル）−Ｌ−リシ
ン　４−ベンゾイルアニリド、　（ＩＶ）　。

３９．３ｒｎｇを得た。

実施例３Ｎ’−（）ランス−４−アミノメチルシクロへ
キシルカルビニル）−Ｌ−１，１７ン　４−スチリルア
ニリド Ｎ’−（ｔ−プチルオキシカルデニル）　−Ｎ６−（ベ
ンジルオキシカルボニル）　−Ｌ　−ＩＪ　ノン４．３
５Ｉ、トリエチルアミン１．３９ｇをテトラヒドロフラ
ン５０１ｒＬｔに溶かした。氷−塩で冷やしながら、ク
ロル炭酸エチル１．２４ｇを攪拌下に添加した。

約２０分後に、４−アミノスチルベン２．２３９を添加
した。約２時間攪拌した後、室温で一夜放置通常の後処
理により、Ｎ’−（ｔ−プチルオキシカルデニル）−Ｎ
６−（ペンジルオキシカルブニル）″″Ｌ″″Ｌ″″リ
ジンチリルアニリド、　（１）　。

４．７ｇを得た。

（１）　、　２．０９を６Ｎ−塩化水素−１，４−−／
オキサン４．８ｍｌに溶かし、室温で約５分間攪拌した
０さらに、１，４−ノオキサｙ　４．８ｖｔｌを加え室
温で一夜放置する。ここへ、エチルエーテル２０ｍ１を
加エルト、Ｎ６−（ペンジルオキシカルボニル）−り一
リジン　４−スチリルアニリド、　（ＩＩ）　、の塩酸
塩が沈澱した。エチルエーテルをデカンテーションで除
いた。この操作を数回繰り返した後、戸数し、デシケー
タ−で乾燥した。（ｒ１）の塩酸塩をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０ｒｎｌに溶かしトリエチルアミン４６
０■を加え、室温で５分間攪拌後、ここへトランス−４
−ペンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキシ
ルカルビニルクロリド７００■を添加し、室温で５時間
攪拌した。

通常の後処理によってＮ１−　（）ランス−４−ペンジ
ルオキシカルブニルシクロへキシルカルブニル）＋　Ｎ
６−　（ペンノルオキシカルブニル）−Ｌ−リシン　４
−スチリルアニリド、　（Ｉ［［）　、　５００■を得
た。

（ｌ［［）　、　５００■を３０チ臭化水素酸−酢酸溶
液１．５−で処理し、最終目的物Ｎ１−トランス−４−
（アミノメチル）シクロヘキシルカルブニル−し一リジ
ン　４−スチリルアニリド２２０■を得た。

実Ｍ例４　　Ｎ−（トランス−４−アミンメチルシクロ
ヘキシルカルボニル）　−Ｌ　−１７ジン　４−アセチ
ルアニリド Ｎ’−（）ランス−４−アミノメチルシクロへキシルカ
ルブニル）　−Ｌ　−ＩＪジノン４−アセチル−アニリ
ド Ｎ１−　（ｔ−ブチルオキシカル？ニル）　−Ｎ６−（
ペンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リジン。

７１８ｒｎＩｉとトリエチルアミン、２２３ｍＩＩのテ
トラヒドロフラン＋５ｒｎｌの溶液に水冷下クロル炭酸
エチル、２２４ｒＩＴｇのテトラヒドロフラン、２ｍの
溶液を攪拌下に添加した。約３０分後に４−アミノアセ
トフェノン、２８０■番添加した。水浴をとりさり、室
温で２時間攪拌後−夜装置した。反応源金物に氷水を加
え酢酸エチルで抽出した。通常の後処理により　Ｎ’−
（ｔ−ブチルオキシカル？ニル）　−Ｎ６−（ペン・ゾ
ルオキシカルブニル）−Ｌ−リジン　４−アセチルアニ
リド（１）を５９２１ｎ９得た。次いで（１）、４４８
ｒｖに６Ｎ−塩化水素−１，４−ノオキサン溶液、３．
０ｍｌを加え室温下２時間攪拌後、減圧下に濃縮、さら
にトルエンを加え減圧下に濃縮し、Ｎ６−（ペンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−リシン　４−アセチルアニリド
の塩酸塩（［１）を得た。この（ＩＩ）に先に調整した
トランス−４−（ペンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）シクロヘキシルカルボン酸（ｎｕ）のクロル炭酸エ
チルエステルとの温合酸無水物のテトラヒドロフラン（
１０＋＋＋ｌり溶液を加え、さらにトリエチルアミ１　
　　　　ン、１１２ｍｇを添加した。室温下４時間攪拌
後氷水を加え、析出した結晶性物質をｐ取、十分に水洗
後乾燥しＮ　Ｎ’−（ｔ’ランス−４−ペンノルオキシ
カルがニルアミノメチルシクロヘキシルカルブニル’）
　−Ｎ’−（ペンジルオキシカルブニル）−Ｌ−リジン
　４−アセチルアニリド（ＩＶ）を３２８ｍｇ得た。

（ｆＶ）、２ｏｏｒｎ９．ｘｏｓｐａ−カーＭ７粉末。

１００１ｎ９Ｖりａへ＊セ：ｙ　、　４ｍｌをエタノー
ル、２０ｄにとかした溶液を還流下に２時間はげしく攪
拌させる。１０　％　Ｐｄ−カーダン粉末を戸去し、減
圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルで結晶化させＮ１−
（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニ
ル）　−Ｌ　−リシン　４−アセチルアニリドを５７１
ｖ得た。

（発明の効果） 本発明の化合物は前述の如くフィブリン塊及びフィブリ
ノ−ダン分解酵素プラスミン及びプラスミンに関連した
酵素に対して優れた阻害作用を有し、従って本発明の化
合物及びその薬学的に許容し得る塩は、止血剤や抗炎症
剤等としてプラスミン性作用の光通による出血性疾患及
び炎症性疾患等の治療に有用な医薬品となる。現在抗プ
ラスミン剤として広く使用されているε−アミツカゾロ
ン酸やトラネキサム酸はいずれもプラスミンによるフィ
ブリン塊溶解作用を抑制し、この為、有用な止血剤等と
して用いられているが、との薬理作用は主としてこれら
の薬物がゾラスミノーグン及びプラスミンのいわゆるリ
ジン結合部位（ＬＢＳ　）に結合し、ゾラスミノーグン
及びプラ゛スミンにフィブリンが結合することを防げる
結果として発現すると考えられている。（例えばＣｂｅ
ｍ−Ｒｅｔｔ、＃　８１４３１　（１９８１）、　Ｂｉ
ｏｅｈｅｍ−Ｊ、、　１６３３８９（１９７７）　。

Ｅｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　８４５７３（１９７
８）等参照）一方これらの薬物はプラスミンによる合成
基質（例えばＫａｂｉ社のＳ−２２５１等）並びにフィ
ブリノ−ダンの分解抑制につい′てはほとんど抑制しな
い。この事はプラスミンの生体内基質にはフィブリン以
外にも種々ある（例えばフィブリノ−ダン等）がこれら
の分解抑制に上記薬物は効果を示さない事を意味する。

本発明の化合物はプラスミンによるフィブリン分解抑制
とともに合成基質並びにフィブリノーゲンに対しても顕
著な分解抑制効果を持っておシ、止血剤等として上記薬
物と異なった薬効例えばフィブリノ−ダン分解抑制など
の作用を有し新規な抗プラスミン剤となるものである。

尚、前述した式で示した本発明の化合物と類似のものと
して。

Ｎ１−　ヘンシイルーム−リジンアミドが既知である。

が、我々がこの化合物の抗グラスミン作用を調べたとこ
ろ、後述の表−３に示す如く、憚めて低い阻害活性しか
有していない。これは表−４に示した本発明化合物の阻
害活性と比べれば活性の差は明らかである。

本発明化合物の構造と抗プラスミン剤としての活性と相
関について言えば、全般的に主鎖となるリジン骨格が非
常に重要な役割を果たしており、またそのＮ末端とＣ末
端の組合せが大きな影響を及ぼしていることが認められ
る。

以下に本発明化合物の抗プラスミン剤性について代表的
な試験例を示し、具体的に説明する。

尚、以下の試験例に於い゛てフィブリン分解抑制及びフ
ィブリン合成基質（Ｋａｂｉ社製Ｓ−２２５１）分解抑
制の測定法は次のとおシである。また、試験結果は本発
明の化合物については前記衣−１の化合物番号にて表４
に示し、比較例としての市販の抗プラスミン剤や化学的
に類似の既知物質については表２に化合物の構造を示し
、試験結果を表３に示した。

フィブリン分解抑制の測定法 阻害剤を０．１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ｐＨ７，４
）に溶かし、全体を６００μｔとし、３７℃恒温槽中。

これに牛のフィブリノ−ダンの０．２％溶液を２００μ
ｔ１人のプラスミン０．３カゼインユニツト／ｄ溶液を
１００μｔｌ牛のトロンビン５０ユニｙ　）　／　ｍｌ
溶液を１００μＬ加えた後生成し逅フィブリン塊溶解時
間を測定し、阻害剤を入れない場合の溶解時間（本実験
条件では約５分）を２倍に延長する阻害剤の濃度、　ｌ
５ｏ（５０１阻害濃度）を求める。

Ｓ−２２５１分解抑制の測定法 阻害剤を０．０５Ｍ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）に
溶かし、全体を４００μｔとし、ここへＳ−２２５１５
０μｔを加え３７℃の恒温槽中で５分間インキュベーシ
ョンし、人のプラスミン０．２カゼインユニツト／ｄを
５０μを添加、３７℃で４分間インキュベーションした
後５０チ酢酸５０μｔを加え反応を止める。

系内で生成したノクラニトロアニリンの吸光度を４０５
μｍで測定し、阻害剤なしの場合のＡの吸光度を示す阻
害剤濃度を工、。とじて求めた。

フィブリノ−ダン分解抑制の測定法 阻害剤を０１１８Ｍホウ酸生理食塩緩衝液（ＰＨ７，４
）に溶かし、全体を４００μｔとし、３７℃恒温槽中。

これに同緩衝液に溶解した牛のフィブリノーゲンの０．
４ｑｂ溶液を５００μｔ１人のプラスミン１カゼインユ
ニツト／　ｒｕｌ溶液１００μｔを加え、３７℃で１０
分間反応させた後、トラネキサム酸１３．２　ｍｍｏＬ
を含む同緩衝液３，８００μｔと牛のトロンビン５０ユ
ニツト／１ｎｌ溶液を２００μを加えて反応を止め、３
７℃で１５分間インキュベーションし、フィブリンを析
出させた。析出したフィブリン塊をガラス棒にまきつけ
蒸留水で洗浄後、残存フィプリノーケ９ン量をフェノー
ル試薬によるチロシン発色法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ
、、　７３６２７（１９２７））で測定した。

残存フィブリノ−ダン量から分解フィブリノーケ゛ン量
を求め、阻害剤を入れない場合の、分解フィブリノ−ダ
ン量を半分にする阻害剤の濃度を工、。とじた。

尚、本発明化合物を医薬として用いる場合、投与方法に
ついては必ずしも制限はなく、薬学上慣用の製剤方法に
て適当な製剤とし、静脈注射、筋肉内注射、静脈内点滴
、経口投与等の方法にて使用される。又、その用量は１
日、１人当＃）ｌＯＯｍｇ〜１０００■が適当である。

但し、必要に応じて適宜増減し得ることは言うまでもな
い。

表２　化合物一覧表（既知物質） 表３　試験結果（既知物質） 表４　試験結果（本発明化合物） 特許出願人　　昭和電工株式会社 岡　　本　　彰　　祐 ９１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　　　　　　　識別記号　　　庁内
整理番号）発　明　者　　勝　浦　　　保　宏　　東京
都大田区多摩川２化学研究所内 ）発　明　者　　山　１）　　守　彦　　東京都大田区
多摩川２化学研究所内 １発　明　者　　鹿　沼　　　徳　雄　　東京都大田区
多摩川２化学研究所内 発　明　者　　関　　　　　由　　美　　東京都大田区
多摩川２化学研究所内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｌ−体） ｛但し式中Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼（シ
   ス及びトラン スどちらでもよい）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（シス及びトランス
   どちらでもよい）、▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中ｍ＝４及び５）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎ＝０、１及
   び２） またはＤ−イソロイシルグリシル基を示す。 またＹは式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ
   ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素原子、アルキル基（ベンジ
   ルオキシカルボニルシクロヘキシル基又はベンゾイル基
   にて置換されていてもよい）、シクロヘキシル基（ベン
   ゾイル基にて置換されていても良い）、アダマンチル基
   、ノルボルニル基、フェニル基（フェニルアルケニル基
   、フェニルアルキル基、フェニルヒドロキシアルキル基
   、フェニルカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセ
   チル基にて置換されていても良い）、テトラヒドロナフ
   チル基を示す。但しＲ＿１及びＲ＿２は同時に水素であ
   ってはならない。〕▲数式、化学式、表等があります▼
   〔式中Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼（但し ｎ＋ｍ＝３及び４）、Ｗは水素原子、フェニルアルキル
   基（ジアルキルアミノ基で置換されていても良い）、フ
   ェニルカルボニル基、エトキシカルボニル基〕 又はテトラヒドロキノリル基｝ にて示されるＬ−リジン誘導体又はその薬学的に許容し
   得る塩。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｌ−体） ｛但し式中Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼（シ
   ス及びトラ ンスどちらでもよい）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（シス及びトランス
   どちらでもよい）、▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中ｍ＝４及び５）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎ＝０及び２
   ） またはＤ−イソロイシルグリシル基を示す。 またＹは式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ
   ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素原子、アルキル基（ベンジ
   ルオキシカルボニルシクロヘキシル基又はベンゾイル基
   にて置換されていてもよい）、シクロヘキシル基（ベン
   ゾイル基にて置換されていても良い）、アダマンチル基
   、ノルボルニル基、フェニル基（フェニルアルケニル基
   、フェニルアルキル基、フェニルヒドロキシアルキル基
   、フェニルカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセ
   チル基にて置換されていても良い）、テトラヒドロナフ
   チル基を示す。但しＲ＿１及びＲ＿２は同時に水素であ
   ってはならない。〕式▲数式、化学式、表等があります
   ▼〔式中Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼（但 しｎ＋ｍ＝３及び４）、Ｗは水素原子、フェニルアルキ
   ル基（ジアルキルアミノ基で置換されていても良い）、
   フェニルカルボニル基、エトキシカルボニル基〕 又はテトラヒドロキノリル基｝ にて示されるＬ−リジン誘導体又はその薬学的に許容し
   得る塩を有効成分とする抗プラスミン剤。 ３）薬学的に許容し得る塩は塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、
   硝酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、蓚酸塩、コハク酸塩、リ
   ンゴ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
   、トルエンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩等の有
   機酸塩である特許請求の範囲第１項の化合物。