JPS6122029A - 治療上有効な複合体およびその製法 - Google Patents

治療上有効な複合体およびその製法

Info

Publication number
JPS6122029A
JPS6122029A JP60079430A JP7943085A JPS6122029A JP S6122029 A JPS6122029 A JP S6122029A JP 60079430 A JP60079430 A JP 60079430A JP 7943085 A JP7943085 A JP 7943085A JP S6122029 A JPS6122029 A JP S6122029A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
complex
radionuclide
solution
aminophosphonic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP60079430A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0655681B2 (ja
Inventor
ジエイム　シモン
ウイン　エー．ボルカート
デビツド　エー．ウイルソン
デビツド　イー．トラウトナー
ウイリアム　エフ．ゲツケラー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dow Chemical Co
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Publication of JPS6122029A publication Critical patent/JPS6122029A/ja
Publication of JPH0655681B2 publication Critical patent/JPH0655681B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノホスホン酸は金属イオンをキレート化することが
知られている。特に安定なキレートは、アルカリ土類お
よび遷移金属系からの金属によって形成される。
癌患者にとって、骨転移の発生はよくある、そして往々
にして破局的なことである。前記の転移病巣が原因とな
る苦痛、病的骨折、頻繁な神経欠損および強制される不
活動化は、癌患者の生活の質を有意に低下させるもので
ある。転移病にかかっている患者は多数にのぼる。なぜ
なら、乳癌、肺癌または前立腺癌にかかっている全患者
のほぼ５０％が最終的に骨転移を発生するからである。
これは、前記の疫病が行き渡っていることを示している
。骨転移は、腎臓癌、甲状腺癌、膀胱癌、頚部癌および
他の腫脹の患者にも見られるが、それらの患者をひとま
とめにしても、骨転移を発生する患者の２０チに満たな
い。転移性骨癌は生命にかかわることはあまシなく、骨
病巣の発見後何年間も生きている患者もいる。当初、治
療目的が集中した点は、苦痛の緩和、麻酔治療の必要性
の軽減、および歩行の増加にある。若干の癌を治療する
ことができることが望まれていることは明らかである。
骨へ転移した癌治療に放射性核種を使用することは１９
５０年代の初頭にさかのぼる。石灰質（ｅａｌｃｉｆｉ
ｃ　）病巣の治療用に放射性粒子放出性核種を適当な形
で注入することが提案されていた。
前記の核種は、軟質組織および正常骨に達する最少量で
骨の急速生長部分に集中させることが望ましい。放射性
リン化合物（Ｐ−３２およびＰ−３３）が提案されてい
た。しかしながら、その化合物の使用は、核および生物
学的局在化（ｉたは配置）（ｂｉｏｌｏｃａ目ｚａｔｔ
ｏｎ　）の性質によって制限されている（　Ｋａｐｌａ
ｎ等、ジャーナル・オブ・ニューフレア・メデイシン（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎ
ｅ　）、Ｖｏｌ　、　１　、　Ａ　１．１頁（１９６０
）　：米国特許第３．９６５．２５４号明細書〕。
ホウ素猥基を含むリン化合物を使用する他の試みも行な
われた。前記化合物は体内に（経静脈的に）注入され、
骨格系に累積された。こうして患者は中性子によって照
射され、ホウ素を活性化し、そして治療的な放射線用量
を与えられた（米国特許第４，３９９，８１７号明細書
）。
前記の方法においては、正常な組織に実質的な損傷を与
えないで腫脹に治療的な用量を与えることは不可能であ
る。多くの場合、特に転移前病巣に対しては、腫脹が骨
格系を通して拡がり、体の部分の照射または切断は実用
的ではない〔セミナーズ・イン・ニューフレア・メディ
シン（Ｓｅｍ１ｎａｒａ　　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ）　Ｖｏｌ、ｌ）（、Ａ２．１９７９年
４月〕り Ｒｅ−１８６と複合体化したジホスホネートの使用も提
案されたＣ　Ｌ、　Ｍａｔｈｌｅｕ等インド・ジェイ・
アゲライド・ラド・アンド・アイソドプス（Ｉｎｔ。
Ｊ、　Ａｐｐｌ　ｆｅｄ　Ｒａｄ、　＆　ｌ５ｏｔｏｐ
ｅｓ　）　Ｖｏｌ、　３０　％７２５〜７２７頁、１９
７９　；　Ｊ、　Ｗｅｉｎｅｎｇｅｒ、Ａ、　Ｒ，Ｋｅ
ｔｒｉｎｇ等、ジャーナル・オブ・ニューフレア・メデ
ィシン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＮｕｃｌｅａｒＭｅｄ
ｉａｉｎｅ　）　Ｖｏｌ、　２４　、Ａ５．１２５頁、
１９８３）。
しかしながら、前記複合体に必要とされる調製および精
製が、その有用性と広範な適用を制限している。
転移前病巣をもつ患者に対してストロンチウム〜８９も
提案された。しかしながら、長い半減期（５０４日）、
高血液レベルおよび病巣の正常骨に対する比の低いこと
が有用性を制限している［　Ｎ、　ＦｉｒｕｇｉａｎＳ
Ｐ、　Ｍｅｌｌｉｎ、　Ｃ，Ｇ、　Ｓｃｈｍｉｄｔ。
ザ・ジャーナル・オグ・クロロシイ−（ＴｈｅＪｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ、１１６．７
６４頁、１９７６　：　Ｃ，Ｇ、　Ｓｃｈｍｉｄｔ、　
Ｎ、　Ｆｉｒｕｓｉａｎ、インド・ジエイークリン・フ
ァーマコル（Ｉｎｔ、　Ｊ。
Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　９３　：１９
９−２０５．１９７４）。
ｌ−１３１でラベルしたα−アミノ−（３−ヨード−４
−ヒドロキシベンジリデン）・ジホスホネートを使用す
る、骨転移の姑息的（ｐａｌ目ａｔｉｖｅ）治療が報告
されている（　Ｍ、　Ｅｉｓｅｎｈｕｔ　、ジャーナル
・オプ・ニューフレア・メティシ７　（Ｊｏｕｒｎａｌ
すｆ　　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｌｃｊｎｅ　）、Ｖｏ
ｌ、２５、ｌ６１２．１３５６〜１３６１頁、１９８４
　　）。治療上の放射性核種として放射性ヨウ素を使用
することは、ヨウ化物が甲状腺に局在下するという周知
の傾向があるので、望ましいことではない。Ｅｉａｅｎ
ｈｕｔは前記化合物の可能な代謝産物の１つとしてヨウ
化物を挙げている。更に、ヨウ素化反応から残シ、洗浄
操作で分離しなかったすべてのｌ−１３１は、甲状腺に
危険を与える。事実、注入された用量の０．１チが、注
入から２４時間後に１甲状腺に存在することをＥｉｓｅ
ｎｈｕｔは調べている。ｌ−１３１からのガンマ線放出
の高エネルギーは、質の低い像をもたらす。
本発明による治療上有用な複合体は、できるがぎシ成る
基準に適合することが必要で返る。アミンの窒素原子と
ホスホン酸基のリン原子とがアルキレン基によって隔て
られているアミノホスホン酸の、本明細書における定義
に含まれる配位子（または、リガンド）または錯生成剤
は多数存在するものと理解されたい。前記配位子のアミ
ン水素原子、の一部分（全部ではない）用の置換基とし
て他の官能性基を多くのものが含んでいることもできる
。特定の同位体の性質が重要であることも理解されたい
。成る１つの性質の欠点は、配位子または同位体のいず
れかの１種またはそれ以上の優れた性質によって克服す
ることができ、そして複合体としてのそれらの組合せを
考慮する必要がある。
放射性同位体と配位子との任意の特定の組合せを選択す
る際に考慮すべき基準について以下説明する。
第一に、前記の複合体は、軟質組織によってよシも、骨
によって優先的に摂取されることが必要である。特に、
肝臓または骨髄のいずれにも摂似のないことが望ましい
。筋肉組織による摂取は、損傷は与えないが、劣った像
形成性（ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｍａｇｉｎｇ　ｐｒｏｐｅ
ｒｔｙ）および非ターｆ、）器官への望ましくない投与
をもたらすので、望ましくない。
もう１つの重要な基準は、筋骨によって摂取される複合
体量と正常骨によって摂取される複合体量との比である
。正常骨への照射をできるだけ少量にしなから筋骨を治
療することが望ましいので、前記の比は高いことが好ま
しい。
前記の複合体は、明らかに、血液から迅速に取除かれる
べきである。
複合体化放射性核種に関しては、核の性質を考えること
が重要である。第一に、過剰の用量を非ターゲット器官
に供給することなく、骨への局在化を可能にする充分な
長さの半減期が必要である。
複合体が迅速に生物学的局在化することができる場合に
は、よシ短い半減期をもつ同位体が有用である。短い半
減期をもつ同位体は、利点をもたらす。なぜなら、これ
は合計用量を断片的に与えることができ、照射によって
傷んだ非ターゲット器官を投与の間に回復させることが
できるからである。
腫脹の治療を成功させるた５めには、同位体が充分な粒
子放出性をもつことが必要であるが、複合体の局在化を
定量するためには、同位体が像形成を可能にする充分な
ガンマ線発生をもつことが望ましい。好ましいガンマ線
エネルギーは１００〜２００ｋｅＶ（１６Ｘ１０　　〜
３２Ｘ１０　　　ジュール）の範囲である。もっとも、
よシ高いエネルギーをもつ若干の同位体も潜在的に有用
である。ガンマ線照射量は、像形成に充分なものである
が、患者が、彼の近くの人間に対して放射露出源となら
ないために彼を隔離する必要がある程度まで大きいもの
ではない。
従って、軟質組織または正常骨に対しては最少用量で、
石灰質腫脹に対しては治療的放射用量を供給することの
できる上記の基準をもつ系が必要である。
本発明者は、放射性金属イオンをリン含有配位子に複合
体化した、前記のような系を見出した。
いくつかの前記複合体は、軟質組織摂取が非常に低く、
骨格系に対して非常に選択的であることを示す。骨に摂
取されなかった材料は、腎臓を通りて膀胱へ有効に取除
かれる。前記の複合体は、正常な骨の中へよシも、急速
生長性の骨の領域の中で、より容易に集中する傾向もあ
る。使用する放射性核種は粒子放出性であシ、前記核種
を堆積する領域に高放射用量を併給する。従って、治療
上放射用量を石灰質腫脹に特異的に供給することができ
る。
粒子放出性放射性核種例えばサマリウム−１５３、Ｙｂ
−１７５、Ｌｕ−１７７およびＧｄ−１５９と、アルキ
レン基または置換されているアルキレン基が窒素原子お
よびリン原子の間に介在する有機アミンまたは置換され
ている有機アミンホスホン酸誘導体とを複合体化する。
前記の複合体が動物の石灰質腫脹の治療に有用であるこ
とが見出された。
本発明が提案する複合体の用途は、石灰質腫脹の治療学
的処置である。これらの中には、骨格系が関連する第１
部位である１次腫脹、および、他の第１部位例えば前立
腺または乳房から骨格系へ新生物（ネオプラズム）が拡
がった転移骨癌が含まれる。本発明は、前記の石灰質腫
脹に対して治療的放射用量を供給して苦痛を緩和する方
法を提供する。本発明は、治療的放射用量を供給するこ
とによって石灰質腫脹の大きさを減小するかまたは破壊
する手段も提供する。
粒子放出性放射性核種の複合体化するのに有用であるこ
とが見出された有機ホスホン酸誘導体は、式 （式中、ＸとＹとは相互に独立に、水素原子、ヒドロキ
シル基、カルボキシル基、ホスホン酸基、炭素原子１〜
８個の炭化水素基および前記酸基の生理学的に受け入れ
ることのできる塩から選ばれたものであシ、ｎは１〜３
であるが、但し、ｎ）１の場合には、各々のＸおよびＹ
は、他の炭素原子上のＸおよびＹと同じものであっても
異なるものであってもよいものとする） で表わされるアルキレン基または置換されているアルキ
レン基が窒素原子とリン原子との間に介在する、有機ア
ミンまたは置換されている有機アミン化合物である。
前記の化合物は、多数の公知の合成方法によって調製す
ることができる。反応性冊基少なくとも１個を含む化合
物と、カルブニル化合物（アルデヒドまたはケトン）お
よび亜リン酸またはその誘導体との反応が特に重要であ
る。
粒子放出性放射性核種と複合体化した場合に石灰質腫脹
の治療に使用することのできる、錯生成性配位子の成る
ものは、構造式 （式中、ＡとＢとＣとＤとＥとＦとは相互に独立に、水
素原子、 および前記酸基の生理学的に受け入れることのできる塩
から選んだものであシ、ＸとＹとｎとは前記と同じ意味
であり、ｍとｍ′とは各々０〜１０であるが、但し、前
記の窒素置換基の少なくとも１個はリン含有基であるも
のとし、そしてＲは直鎖状、分枝状、環式、複素環式、
置換複素環式または縮合環型構造の炭化水素基であるが
、但し、ｍまたはｍ′が１よシ大きい場合には、置換基
ＥおよびＦは他の窒素原子上の任意の他の置換基と同じ
であっても異なるものであってもよく、そして各Ｒは他
のＲと同じであっても異なるものであってもよいものと
する） で表わされる。
カルブキシアルキル第１個以上を含むアミン誘導体を得
るカルブキシアルキル化法は、アミン窒素原子上にアル
キルホスホン酸およびヒドロキシアルキル（米国特許第
３，３９８，１９８号明細書）置換基を与える方法と同
様に、周知である（米国特許第３，７２６，９１２号明
細書）。
前記の構造に含まれる化合物の特定の（限定するもので
はない）例を挙げれば、エチレンジアミンテトラメチレ
ンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ　）　、ジエチレントリアミ
ン（ンタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ　）　、ヒド
ロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸
（１（ＥＥＤＴＭＰ　）　、ニトリロトリメチレンホス
ホン酸（ＮＴＭＰ　）およびトリス（２−アミノエチル
）アミンヘキサメチレンホスホン酸（ＴＴＨＭＰ　）が
ある。
本発明を実施する際に有用な粒子放出性核種の例として
は、ａｍ−１５３、Ｙｂ−１７５、Ｌｕ−１７７および
Ｇｄ−１５９がある。
８ｍ−１５３、Ｙｂ−１７５、Ｌｕ（７７およびＧｄ−
１５９を、前記の錯生成剤と共に使用する希土類放射性
核種として実験したが、他の希土類放射性核種も、本明
細書に記載したとおシ、同じアミノホスホン酸誘導体と
複合体化することができる。代表的な（限定するもので
はない）前記希土類放射性核種の例としては、Ｈｏ−１
６６がある。
本発明の好ましい態様は、ガドリニウム−１５９（Ｇｄ
−１５９）、ホルミウム−１６６（Ｈｏ−１６６）、ル
テチウム−１７７（Ｌｕ−１７７Ｌサマリウム−１５３
（Ｓｍ−１５３）およびイッテルビウム−１７５（Ｙｂ
−１７５）からなる群から選んだ粒子放出性放射性核種
と、エチレンジアミンテトラメチレンホｙ、　＊　＝ｙ
酸（ＥＤＴＭＰ　）　、ジエチレントリアミンペンタメ
チレンホスホンＭ　（ＤＴＰＭＰ　）　、ヒドロキシェ
チルエチーレンジアミントリメチレンホスホン酸（ＨＥ
ＥＤＴＭＰ　）、ニトリロトリメチレンホスホン酸（Ｎ
ＴＭＰ　）およびトリス（２−アミノエチル）アミンヘ
キサメチレンホスホン酸（ＴＴＨＭＰ　）からなる群か
ら選んだアミノホスホン酸誘導体との治療上有効な複合
体である。
本明細書においては、便宜上、前記のカッコ内に示す略
号を使用して、個々の放射性核種およびアミノホスホン
酸誘導体を表わすものとする。
本発明の更に好ましい態様は、Ｇｄ−１５９、Ｌｕ−１
７７、Ｓｍ−１５３およびＹｂ−１７５からなる群から
選んだ粒子放出性放射性核種と、ＥＤＴＭＰ　、　ＤＴ
ＰＭＰ。
ＨＥＥＤＴＭＰ、　ＮＴＭＰおよびＴＴＨＭＰからなる
群から選んだアミノホスホン″酸訪導体との治療上有効
な複合体である。
本発明の特に好ましい態様は、Ｌｕ−１７７、Ｓｍ−１
５３およびＹｂ−１７５からなる群から選んだ粒子放出
性放射性核種と、ＥＤＴＭＰ、　ＤＴＰＭＰ、　ＨＥＥ
ＤＴＭＰ。
ＮＴＭＰおよびＴＴＨＭＰからなる群から選んだアミノ
ホスホン酸誘導体との治療上有効な複合体である。
本発明の最も好ましい態様は、Ｓｍ−１５３と、ＥＤＴ
ＭＰ、　ＤＴＰＭＰ、　ＨＥＥＤＴＭＰおよびＴＴＨＭ
Ｐからなる群から選んだアミノホスホン酸誘導体との治
療上有効・な複合体である。
本発明の目的から言えば、前記の治療上有効な複合体と
、その生理学的に受け入れることのできる塩とは同等で
ある。本明細書において生理学的に受け入れることので
きる塩とは、前記複合体の酸基少なくとも１個と塩を形
成する塩基であって、良好な医薬活性に一致する投与量
で動物に投与した場合に生理学的な逆効果を与える原因
とならない塩基の酸付加塩を意味する。適当な塩基とし
ては、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の
水酸化物、炭酸塩、ならびに炭酸尿素塩、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム等、
アンモニア、第１、第２および第３アミン等が含まれる
。本発明の生理学的に受け入れることのできる塩は、酸
基少なくとも１個をもつ複合体を適当な塩基で処理する
ことによって調製することができる。
放射性核種は、数種の方法で製造することができる。反
応器内において、核種を中性子で衝撃して、その核内に
追加の中性子をもつ核種を得る。
例えば、Ｓｍ−１５２＋中性子−＋８ｍ−１５３＋ガン
マ線、である。
放射性核種を得る他の方法は、直線加速器またはサイク
ロトロン産生粒子によって核種を衝撃する。放射性核種
を得る更に他の方法は、分裂生成混合物から前記核種を
単離するととである。放射性核種を得る方法は本発明に
とりて重要な問題ではない。
錯生成剤例えば本明細書に記載のものを含む溶液と金属
イオン水溶液とを混合すると、金属イオンと配位子との
複合体を、式 ％式％ で示されるように、形成することができる。
前記の反応は平衡である覗のと考えられ、従って、金属
（Ｍ）と錯生成剤（Ｌ）との濃度は、溶液中に存在する
種の濃度に影響を与えることができる。競合的副反応、
例えば金属水酸化物の生成も、水溶液中で起こシうる。
ｘＭ　＋ｙＯＨ−−一→Ｍｘ（ＯＨ）ｙ従って、−に関
係する溶液中のＯＫ−濃度は、考慮すべき重要な／４’
ラメータである。−が高すぎる場合には、金属は複合体
よシも金属水酸化物を形成する傾向がある。錯生成剤は
低声によっても影響を受けることがある。被合体化は陽
子の欠損を必要とすることがあシ、従って、低声におい
ては、条件は複合体化を起こすのにＹましいものでない
ことがある。本発明゛の複合体は広い一段階で形成する
ことができる。配位子、放射性核種および複合体の溶解
度特性を考慮する必要がある。他のμ値でも複合体化は
起こるが、ＰＨ５〜１１が複合体化には好ましい。
金属と配位子とが複合体を形成することのできる任意の
条件下で両者を組合せることができる。
一般には、制御したｐＨ（ｐｉ−１の選択は、配位子お
よび金属の選択に依存する）で水中で混合すれば充分で
ある。成る場合には、最大の複合体収量を得るために、
加熱する必要のあることもある。
配位子と金属との比は、両者の競合を考慮して決める。
前記したとおシ、配位子および金属は、複合体と平衡す
るものと考えられる。一方において、非複合体化金属は
患者に重大な副作用を起こす原因となることがあるので
、大量の配位子（Ｌ）を存在させて遊離金属（Ｍ）の存
在を最少にすることが望ましい。他方において、過剰の
遊離配位子はターゲットの部位に対して競合することが
でき、従って、治療の効果を低下させる。本発明の範囲
に含まれる配位子は、各種のモル比の金属と複合体化す
ることができるという事実が、前記の点の考慮を複雑な
ものにしている。−膜化することは困難であるが、配位
子対金属のモル比は、望ましくは０．１：１〜３０００
：１、好ましくは１：１〜２０００：１、そして更に好
ましくはｌ：１〜１０００：１であるものと考えられる
。
後記の実施例で使用するサマリウムは、天然Ｓｍ２Ｏ３
（５ｐｅｘ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓからの９９．９９６
のもの）または同位体濃縮化（９９，０６％Ｓｍ−１５
２　）Ｓｍ２０５のいずれかであった。
この研究で使用したＳｍ−１５３は、ユニパーシイチー
・オブ・ミズーリ・リサーチ・リアクター（Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｍｉｓｓｏｕｒｉ　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈＲｅａｃｔｏｒ）において、中性子照射によって製造
した。予備研究は、反応器の空気管系中で、天然Ｓｍ２
Ｏ３の短期（５〜３０分間）照射によって製造したＳｍ
−１５３を使用して実施した。この方法で製造したＳｍ
−１５３の比活性は０．５〜３．　ＯＣ１／１Ｐ（１８
，５〜１１１　ａＢｑ７ｙ　＞であった。
この仕事の大部分は、第１０ウリフレクター中　・で、
中性子束１×１０１４中性子／ｃＩｒＬ２秒で、９９．
０６チ濃縮化１５２５ｍ２０３を照射することによつで
製造したＳｍ−１５３を使って実施した。照射を一般に
、５０〜６０時間実施し、比活性１０００〜１３００Ｃ
ｉ／？　（３７Ｘ　１０’〜４８．Ｉ　Ｘｌ０３ｃｎｑ
／／−）のａｍ−１５３を得た。
Ｓｍ２Ｏ３を照射してＳｍ−１５３を製造するために、
所望量のターゲットを最初に石英バイアル中に秤量し、
バイアルフレームを真空下でシールし、アルミニウムカ
ン中に溶接した。そのカンを所望の時間照射し、数時間
冷却し、そして熱セル中で遠隔的に開口した。石英バイ
アルを除いてグローブゲックス中に移し、ガラスバイア
ルに押込み、続いてこれをゴムセゾチューム（ｓｅｐｔ
ｕｍ　）および７／ｌ／ミニウムクリングキヤツプでシ
ールした１次に、１−４ＭＨＣ４１ｍｌを注射器からバ
イアルに加えてＳｍ２Ｏ３を溶解した。溶解後、その溶
液に水を加えて適当な体積に希釈した。押込んだ石英バ
イアルのチャードを含んだ元の溶解バイアルから前記溶
液を除き、注射器によって、きれいなガラス血清バイア
ル中に移した。続いて、この溶液を、複合体調製に使用
した。同様の操作を使用して、他の放射性核種例えばＬ
ｕ−１７７、Ｙｂ−１７５、Ｇｄ−１５９を調製した。
本発明で使用する各種の複合体は以下のようにして調製
した。所望量の配位子をノ々イアル中に置き、水を加え
て溶解した。配位子の濃度が若干高い場合には、塩基を
加えて配位子を完全に溶解させる必要があった。配位子
を溶解するには、加熱も有用であることがわかった。続
いて、前記の原液中のサマリウムまたは他の放射性核種
の適当量を、前記の配位子溶液中に加えた。次に、Ｎ　
ａＯＨを加えることによって、前記の得られた溶液の声
を適当な水準に上げた。この溶液を水浴中で３０分間６
０〜７０℃に加熱し、最大の複合体生成を保証した。続
いて、この溶液のμ値を、Ｉ　ＭＨＣｌの添加によって
７〜８に調整した。
複合体の収量は、市販の合成有機カチオン交換樹脂の０
．５　ｃｍ３　　カラム上に複合体溶液５〜２０μｔ（
活性に依存）を置くことによって決定した。次に、前記
カラムを、ｌＯ−の等侵食塩水で２回別別に溶離した。
アニオン性複合体は前記樹脂に保持されないで食塩水に
よって溶離されたが、非複合体化金属はカラム上に保持
された。続いて、前記溶離液およびカラムを、特定核種
の特性放出、例えば、Ｓｍ−１５３のガンマ線１０３　
ｋｅ’Ｖ　（１６，５ｘ　１（）−１５ジー−ル）につ
いて計数した。複合体収量は、溶離液中の計数を加算し
、溶離液およびカラムの合計計数で除算することによっ
て得た。
本発明は、石灰質腫脹に対して治療的な放射線用量を供
給する手段を提供する。放射性核種が像形成性ガンマ光
子をもっている場合には、治療的な放射線用量を注入す
る前に、治療量よシ少なめの用量を注入し、シンチレー
ションカメラを使用して放射性核種の運命を決めること
が望ましい場合もある。従って、治療前の注入放射量の
水準は、像形成用の１ｍＣｉ（３７ＭＢｑ）の低さであ
ることができる。治療的用量はこれよシも多い。腫脹に
対する用量は、１００〜１ｏ、ｏｏｏラッド（ＩＧｙ〜
１００Ｇ３Ｆ）の範囲であることができる。腫脹に対す
る好ましい用量は、１，０００〜ｓ、ｏｏｏラッＰ（１
０ｃｙ〜５ｏｃｙ）である。複合体例えばＳｍＳｍ−１
５３−ＥＤＴについては、０．１ｍＣ１／ＩＣ９体重〜
３ｍＣし疫体重の範囲の量が好ましい。治療的用量を供
給するのに必要な活性量は、個々の放射性核種によって
異なることができる。個々の用量は、１ｖｉＪの注入で
与えるか、または数回の注入に分け、合計で前記の治療
当シ用量にすることができる。
本発明の各種の複合体の生体内分布 （ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）をラットおよびラ
ビットについて研究した。
本発明の各種の複合体の定量的分布を決定する研究は、
複合体をラットに注入し、注入後２時間までの各種の時
間における動物全体のガンマ線像を得ることによって行
なった。
雄のスパグユー・ダウレイ（Ｓｐａｇｕｅ　Ｄａｗｌａ
ｙ　）ラットをナトリウムペンタパルビトール注射によ
って麻酔し、頚静脈にカニユーレを挿入した。続いて、
前記の動物に、各種の複合体５０〜１５０μｔを注入し
、そして、注入直後および以後約３０分毎に２時間後ま
で、ニューフレア・シカゴ・ホーガンマ（Ｎｕｃｌｅａ
ｒ　Ｃｈｉｃａｇｏ　Ｐｈｏ−Ｇａｍｍａ　）　■’シ
ンチレーションカメラ上でガンマ線像を撮った。
定量的な生体内分布は、非麻酔の雄のスパグエー・ダウ
レイ（Ｓｐａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ　）ラットの尾静脈
中に複合体溶液５０〜１００μｔを注入することによっ
て得た。次に、吸取シ紙で裏打ちしたカゴの中にラット
を入れ、殺す前に排泄された尿をすべて集めた。２時間
後、頚部脱臼によってラットを殺し、各種の組織を解剖
分離した。続いて前記の試料を食塩水で洗い、吸取シ紙
上で吸取シ乾燥し、秤量した。試料を結晶面から約０．
３ｍ（ｌｆｔ）のＮａＩ摂取計数器で計数し、異なる寸
法の試料間の幾何学的差異を最小にした。
動物群間の年令差を最小にするため、使用し九全ラット
の体重範囲を１６０〜２２０ＰＫした。
すべての動物を、使用前の少なくとも１週間「イン−ハ
ウス（１ｎ−ｈｏｕｓｅ　）　Ｊ状態に保ち、シツピン
グの際に起こるストレス効果を最小にした。
本発明の各種の複合体をラビット内でも評価した。この
研究で使用した動物は、体重２．６〜３．２ゆ範囲の雄
のニューシーラント白ラビットであった。この動物を、
使用前の少なくとも１週間、イン−ハウス状態に保った
。
前記のラビットに、縁部の耳静脈中に置いたカニニール
を介して、複合体溶液１００〜２５０μｔを注入した。
血液クリアランスを測定する研究においては、複合体の
注入用に使用しなかった耳の縁部静脈中に置いたへｉｊ
リン化方力ニールを通して、血液試料を採取した。
注入から３時間後に、心臓穿刺によって血液試料を取シ
、続いて、市販の安楽死液を注入することによって動物
を殺した。殺した後で、像シンチレーションカメラの大
きな視野面上に直接に死体を置くことによって、像を得
た。
病巣中の複合体の摂取と正常骨中の摂取との比較、また
は病巣／正常骨の比は、治療剤としての複合体の適当度
を評価するための特に重要なパラメータである。病巣対
正常骨比を決めるために、修正ドリルホール法を使用し
た〔Ｇ　、　Ｓｕｂｒａｍａｎｌａｎ等、１９回インド
・・アニュアル・ミーティンゲス・オプ・ニス・エヌ、
・エム・（Ｉｎｔ、　ＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇｓ　
ｏｆ　Ｓ、　Ｎ、　Ｍ、　）ベルン、スイス、１９８１
年９月８−１１日〕。
急速生長骨での摂取、例えば隔置で見られるものをまね
るため、ラビットの脛骨表面に２つの穴をドリルであけ
て骨を傷つけた。７〜１０日後に１複合体を動物に注入
した。３時間後、動物を麻酔し、アンガー（Ａｎｇｅｒ
’　）カメラおよびビンホールコリメイタを使用して像
を形成した。
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、
これは本発明を限定するものではない。
例１ 温度計と磁石攪拌棒と滴下漏斗とを備えた窒素雰囲気の
適当な反応容器内に、亜リン酸（９４，５１）と脱ガス
水（１ｏｏＷＬＩりとを装入した。かきまぜることによ
゛りて亜リン酸を溶解し、次にこの溶液を濃塩酸（１１
２ゴ）で処理した。滴下漏斗にエチレンジアミン（１５
Ｐ）を装入し、ノアミンを酸性溶液へ流加できるように
調整した。添加が終了してから、加熱マントルを装着し
て、溶液を１時間還流した。その終了時に、滴下漏斗に
ホルムアルデヒド（３７チ水溶液８　！Ｍ’）を装入し
、これを２時間かけて流加した。この際、加熱を続けて
、添加の際の還流を維持した。ホルムアルデヒドを全−
加えた後で、反応混合物を還流下で更に２時間攪拌し、
続いて一晩で徐々に冷却するにまかせ、その間に生成物
を沈澱させた。真空濾過および続いて冷水洗浄すると、
エチレンジ７ミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭ
Ｐ　）が得られた。
例２ 例１で調製したＥＤＴＭＰ　２５〜３５Ｍ９をバイアル
中に秤量し、蒸留水０．７５ｐＨを使用して溶解した。
この中に、希ＨＣｔ中のａｍ−１５３Ｃ〜１０　ｍＣｉ
　（〜３７０ＭＢｑ））０．２５ｗＪを加えた。次に、
ＮａＯＨを加えることによって、得られた溶液のｐＨを
１０に調整した。得られた溶液を水浴中で３０分間６０
Ｃ〜７０′ｃＫ加熱して最大複合体生成を保証した。
ＩＭＨＣ４を加えることによって、溶液のｐＨを７〜８
に調整した。複合体の収量は９５％以上であったＯ 前記の複合体（５０〜１００μｔ）を尾静脈から、実験
室ラッＨＣ注入した。２時間後、頚部脱臼によって動物
を殺し、器官および組織を除去した。
試料をＮａＩ摂取計数器で計数して複合体の生体内配置
を測定した。骨格系中に有意量（５５〜６５％）の活性
が集中しているのに対し、軟質組織の摂取は非常に少な
いことが分った。骨格で見出されなかった活性の大部分
は腎臓から膀胱へ除かれた。同様の方法で処理した動物
のシンチレーション走査によれは、活性が骨格系に集中
していることを示した。この複合体の正常骨に対する病
巣比（ドリルホールモデル）〔このデータは、Ｇ。
Ｓｎｂｒａｍａｎｉａｎ　、　Ｊ、　Ｇ、　ＭｃＡｆｅ
ａ等の１９回インド・アニュアル・ミーティング・オプ
・ニス・エヌ・エム（Ｉｎｔ、　Ａｎｎｕａｌ　Ｍｅｅ
ｔｉｎｇ　ｏｆ　Ｓ、　Ｎ、　Ｍ、　）ベルン、スイス
、１９８１年９月８〜１１日の方法によって得た〕は、
Ｔｃ　−９９ｍ　−ＭＤＰ　（ＭＤＰはメチレンジホス
ホネートである）すなわち市販の診断膏剤のデータとｔ
ｌぼ等しいものであった。
例３ 温度計と磁石攪拌棒と滴下漏斗とを備えた窒素雰囲気の
適当な反応容器内に、亜リン酸（９４，５１）と脱ガス
水（１００ｍＪ）とを装入した。かきまぜることにより
て亜リン酸を溶解し、次にこの溶液を濃塩酸（１１２ｄ
）で処理した。滴下漏斗忙ジエチレントリアミン（２０
，６Ｐ）を装入し、アミンを酸性溶液へ流加できるよう
に調整した。
添加が終了してから、加熱マントルを装着して、溶液を
１時間還流した。その終了時に、滴下漏斗にホルムアル
デヒド（３７％水溶液８５Ｍ’）’を装入し、これを２
時間かけて流加した。この際、加熱を続けて、添加の際
の還流を維持した。ホルムアルデヒドを全部加えた後で
、反応混合物を還流下で更に２時間攪拌し、続いて冷却
するにまかせた。反応混合物からジエチレントリアミン
インタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ　）を単離した
。
以下余白 例４ 例３で調製したＤＴＰＭＣ２０〜３０■をバイアル中に
秤量し、蒸留水０．７５　ｍｌを使用して溶解した。こ
の中に、希ＨＣｔ中のＳｍ−１５３Ｃ〜１０ｒｎＣｉ（
〜３７０ＭＢｑ　））　０．２５ｍｌを加えた。次に、
ＮａＯＨを加えることによって、得られた溶液の声を１
０に調整した。得られた溶液を水浴中で３０分間６０℃
〜７０℃に加熱して最大複合体生成を保証した。ＩＭＨ
Ｃｔを加えることによって、溶液のｐＨを７〜８に調整
した。複合体の収量は９５９６以上であった。
前記の複合体をラットについて試験した。ラットにおけ
る結果によれば、骨格系において活性〜３０％があるの
に対し、軟質組織には活性が非常に少なかった。
例５ 温度計と磁石撹拌棒と滴下漏斗とを備えた窒素雰囲気の
適当な反応容器内に、亜リン酸（９４，５１）と脱ガス
水（１００１ｄ）とを装入した。かきまぜることによっ
て亜リン酸を溶解し、次にこり溶液を濃塩酸（１１２ｍ
１）で処理した。滴下漏斗にＮ−ヒドロキシエチルエチ
レンシアミン（３４，６／−）を装入し、ジアミンを酸
性溶液へ流加でき名ように調整した。添加が終了してか
ら、加熱マシトルを装着して溶液を１時間還流した。そ
の終了時に、滴下漏斗にホルムアルデヒド（３７％水溶
液８５））を装入し、これを２時間かけて流加した。こ
の際、加熱を続けて、添加の際の還流を維持した。ホル
ムアルデヒドを全部加えた後で、反応混合物を還流下で
更に２時間攪拌し、放置して冷却した。反応混合物から
、ヒドロキ７エチルエチレンジアミントリメチレンホス
ホン酸（ＨＥＥＤＴＭＰ　）を単離した。
例６ 例５で調製したＨＥＥＤＴＭＰ　　３０〜４Ｑ１Ｎｉを
バイアル中に秤量し、蒸留水０．７５ｒｒｔｌを使用し
て溶解した。この中に、希ＨＣ１中のＳｍ−１５３Ｃ”
４０　ｍｃｌ（〜３７０ＭＢ（１）　）　０．２５ｐＨ
を加えた。次に、ＮａＯＨを加えることによって、得ら
れた溶液の声を１０に調整した。得られた溶液を水浴中
で３０分間６０℃〜７０℃に加熱して最大複合体生成を
保証した。ＩＭＨＣｔを加えることによって、溶液のｐ
Ｈを７〜８に調整した。複合体の収量は９５チ以上であ
った。
例７ 温度計と磁石撹拌棒と滴下漏斗とを備えた窒素雰囲気の
適当な反応容器内に、亜リン酸（５７，７？）と脱ガス
水（５９ｍｌ）とを装入した。かきまぜることによって
亜リン酸を溶解し、次にこの溶液を濃塩酸（５ｏｍＪ）
で処理した。滴下漏斗にトリス（２−アミノエチル）ア
オ；ｙ（１３，７Ｐ）を装入し、アミンを酸性溶液へ流
加できるように調整した。添加が終了してから、加熱マ
ントルを装着して、溶液を１時間還流した。その終了時
に、滴下漏斗にホルムアルデヒド（３７チ水溶液５１／
−）を装入し、これを２時間かけて流加した。この際、
加熱を続けて、添加の際の還流を維持した。
ホルムアルデヒドを全部加えた後で、反応混合物を還流
下で更に２時間攪拌し、放置して冷却した。
反応混合物からトリス（２−アミノエチル）アミンヘキ
サメチレンナスホン酸（ＴＴＨＭＰ　）を単離した。
例８ 例７で得られたＴＴＨＭＰ　４８〜５３可をバイアル中
に秤量し、蒸留水０．７５ｍ／を使用して溶解した。
この中に、希ＨＣ１中のＳｍ−１５３Ｃ〜１０　ｍｃｉ
　（〜３７０ＭＢｑ））　０．２５ｐＨを加えた。次に
、ＮａＯＨを加えることＫよって、得られた溶液のｐＨ
を１０に調整した。得られた溶液を水浴中で３０分間６
０℃〜７０℃に加熱して最大複合体生成を保証した。
Ｉ　ＭＨＣｌを加えることによって、溶液の声を７〜８
に調整した。
例２、例４、例６および例８の複合体をラットで試験し
た。これらの複合体の２時間ラット生体内分布のデータ
を表■に示す。
以下余白 表　　■ 供試ラット数＝５ ＊大腿骨×２５中の用量チに基づく 以下余白 例９ 例１で調製したＥＤＴＭＰ　３５〜４５Ｉｎ９をノ々イ
アル中に秤量し、蒸留水０．７５１ｄ’に使用して溶解
した。
この中に、希ＨＣ１中のＹｂ−１７５を０．２５ａｇ加
えた。
次に、ＮａＯＨを加えることによって、得られた溶液の
ｐＨを１０に調整した。得られた溶液を水浴中で３０分
間６０℃〜７０℃に加熱して最大複合体生成を保証した
。Ｉ　Ｍ　ＨＣｌを加えることによって、溶液のｐＨを
７〜８に調整した。
例１０ 例３で調製したＤＴＰＭＰ５５〜６０Ｉｎｇをバイア／
ｌ／中に秤量し、蒸留水０．７５ｗ１ｌ’！ｒ使用して
溶解した。
この中に、希ＨＣ１中のＹｂ−１７５を０．２５Ｍ加え
た。
次１１Ｃ，ＮａＯＨを加えることによって、得られた溶
液のｐＨを１０に調整した。得られた溶液を水浴中で３
０分間６０℃〜７０℃に加熱して最大複合体生成を保証
した。Ｉ　Ｍ　Ｈｃｔ　＠加えることによって、溶液の
ＰＨを７〜８に調整した。
例１１ 例５で調製したＨＥＥＤＴＭＰ　５０〜５５〜９を／？
イアル中に秤量し、蒸留水０．７５ｍ１を使用して溶解
した。この中に、希ＨＣ１中のＹｂ−１７５を０．２５
１ｍ加えた。次に、ＮａＯＨを加えることによって、得
られた溶液のｐＨを１０に調整した。得られた溶液を水
浴中で３０分間６０℃〜７０℃に加熱して最大複合体生
成を保証した。Ｉ　Ｍ　ＨＣｌを加えることによって、
溶液のｐＨを７〜８に調整した。
例１２ 温度計と磁石攪拌棒と滴下漏斗とを備えた窒素雰囲気の
適当な反応容器内に、亜リン酸（９４，５２）と脱ガス
水（１００メ）とを装入した。かきまぜることによって
亜リン酸を溶解し、次にこの溶液を濃塩酸（１１２ｍｌ
’）で処理した。滴下漏斗に塩化アンモニウム（水溶液
中のもの１７．２ｇ）を装入し、塩化アンモニウムを酸
性溶液へ流加できるように調整した。添加が終了してか
ら、加熱マントルを装着して、溶液を１時間還流した。
その終了時に、滴下漏斗にホルムアルデヒド（３７チ水
溶液８５Ｉ）を装入し、これを２時間かけて流加した。
この際、加熱を続けて、添加の際の還流を維持した。ホ
ルムアルデヒドを全部加えた後で、反応混合物を還流下
で更に２時間攪拌し、放置して冷却し、ニトリロトリメ
チレンホスホン酸（ＮＴＭＰ　）を得た。
例１３ 例１２で調製したＮＴＭＰ　５０’　〜５５〜９をバイ
アル中に秤量し、蒸留水０．７５ｍ／を使用して溶解し
た。
この中に、希ＨＣ１中のＹｂ−１７５を０．２５ゴ加え
た。
次に、ＮａＯＨを加えることによって、得られた溶液の
ＰＨを１０に調整した。得られた溶液を３０分間６−０
℃〜７０℃に加熱して最大複合体生成を保証した。Ｉ　
Ｍ　ＨＣｌを加えることによって、溶液のｐＨを７〜８
に調整した。
例９、例１０、例１１および例１３の複合体をラットで
試験した。生体内分布データを表■に示すＯ 以下余白 表　　　　■ 供試ラットの数；５ 率大腿骨×２５の用量チに基うく 例１４ 例１で調製したＥＤＴｈｆＰ　５０〜５５〜をバイアル
に秤量し、蒸留水Ｑ、７５ｍ／で溶解した。この溶液に
、希ＨＣ１中のＬｕ−１７７を０．２５１１／加えた。
得られた溶液の声値を、ＮａＯＨの添加によって１０に
調整した。続いて、この溶液ｆ：３０分間６０℃〜７０
℃に加熱して、複合体生成を最適化した。溶液のｐＨを
、Ｉ　Ｍ　ＨＣｌの添加によって７〜８に調整した。
例１５ 例５で調製したＨＥＥＤＴＭＰ　５５〜６０■をバイア
ルに秤量し、蒸留水Ｑ、７５ｍＪで溶解した。この溶液
に、希ＨＣ１中のＬｕ−１７７を０．２５ｄ加えた。
得られた溶液の一値を、ＮａＯＨの添加によって１０に
調整した。続いて、この溶液を３０分間６０℃〜７０℃
に加熱して、複合体生成を最適化した。
溶液のｐＨを、ＩＭＨＣｌの添加によって７〜８に調整
した。
例１４および例１５の複合体をラットで試験した。生体
内分布のデータを表■に示す。
以下余白 表　　　■ 供試ラットの数＝５ 中大腿骨×２５の用量チに基づく 比較例 ２株の市販の窒素非含有ホスホン酸化合物（これらは、
Ｔｃ−９９ｍと複合体化した場合に、診断上有用な化合
物として周知のものである）　ｆ　８ｍ−１５３と複合
体化して、本発明の複合体と同様に試験した。本発明の
実施例に対してのデータと比較できるデータを以下の表
Ａに示す。
骨／筋肉　　　　　７．１　　　　　　　　　１０．５
±３．２　　　　　　　　±２．９ 供試ラットの数＝５ ＊申大腿骨×２５の用量チに基づく ＊＊＊メチレンジホスホネート 前記衣Ａに示した比較例は、２種の窒素非含有ホスホン
酸複合体である点に注意されたい。これらは、本発明の
複合体よりも劣ったものとなる成る望ましくない性質を
もっている。すなわち、ＳｒｒｒＭＤＰは高肝臓摂取を
示し、Ｓｍ−ＨＥＤＰは低骨格摂取および血液からの低
りレアランスを示す。
例１６ 例２においてラットで試験をした複合体（Ｓｍ−Ｓｍ−
１５３−ＥＤＴを、同様の方法でラビットについても試
験した。生体内分布の結果（ラビット５匹の平均）を表
■にまとめた。
表　　　■ 用量チ 骨格＄　　　　　　　６６±５ 血液　　　　０．１２±０．１０ 肝臓　　　　　０．９５±０．４２ 尿　　　　　　　　３４±４ 骨／血液　　　９００±８００ 骨／筋肉　　１２００±４００ 中大腿骨Ｘ２０．１の用量チに基づく 例１７ 骨盤に腫脹をもつイングリッシュ・セッターに例２の複
合体（ＳｍＳｍ−１５３７ＥＤＴ　）　〜１９ｍ　Ｃｉ
（７００ＭＢｑ）を注入した。２時間後、シンチレーシ
ョンカメラを使ってそのイヌを偉形成した。シンチレー
ション走査によれば、腫脹中に複合体の高摂取が示され
、そして、Ｔｃ　−９９ｎｒＭＤＰ　ｆ使って行なわれ
る早期走査ｉ非常によく似て込た。Ｓｍ−１５３複合体
による腫脹対正常骨の摂取比は、Ｔｃ−９９ｍ複合体の
摂取比と非常に似ていた。処置から５日後のイヌのシン
チレーション走査からも同様の結果が得られた。処置か
ら７日後において、その活動の増加から分かるように、
痛みが低下したように見えた。
例１８ ラットのシリーズに、例２の複合体（ＳｍＳｍ−１５３
−ＥＤＴ　）を注入し、各種の間隔で殺した。ラットの
生体内分布データを表■にまとめた。このデータによれ
ば、急速生体内配置特性（例えば、骨摂取および血液フ
レアランス）と、骨格系における活性の永続的配置とが
示されている。
例１９ 大腿骨に腫脹をもつアイリッシュ・七ツタ−に例２の複
合体（Ｓｍ−Ｓｍ−１５３−ＥＤＴを注入した。足を切
断し、腫脹および正常骨の試料をＳｍ−１５３について
計数した。腫脹中のＳｍ−１５３の計数は、同じ足の非
病巣骨の計数の１５〜２０倍であった。
例２０ ラビット５匹のシリーズに５例２の複合体（Ｓｍ−１５
３−ＥＤＴＭＰ　）を注入した。骨髄中に見出されたも
のは、注入用量の０．１５％未満であった。
以下余白 ラット内の時間経過に伴う 投　　　力 器官　　　　１５分後　　３０分後　　１時間後　　２
時間前／筋肉　　　　３０　　　　　　　　　　３００
±２　　±′３ｇ　　　　　　慴 ±２００ 骨／血液　　　　　７　　　　２０　　　　１２０　　
　１８０±１　　　　±４　　　　上旬　　±１４０供
試ラット数＝５ 本大腿骨Ｘ２５の用量チに基づく ＳｍＳｍ−１５３−ＥＤＴの生体内分布用　　　量　　
　チ □後　　５時間後　　２４時間後　　４８時間後　　７
２時間後０　　　土３７００　　　±１４００　　　　
±１６００　　　１１ｂＵＵ例２１ 例１で調製し＊　ＥＤＴＭＰ　４　ｓ　〜ｓ　３！ｎｇ
をバイアルに秤量し、蒸留水０．７５ｍ１で溶解した。
この溶液−、希ＨＣ１中のＧｄ−１５９を０．２５Ｗｔ
ｌ加えた。得られた溶液の声値を、ＮａＯＨの添加によ
って１０に調整した。続いて、この溶液を水浴中で６０
℃〜７０℃に加熱して、複合体生成を最適化した。溶液
のｐＨを、Ｉ　Ｍ　ＨＣＬの添加によって７〜８に調整
した。
例２２ 例５で調製したＨＥＥＤＴＭＰ　５５〜６０■をバイア
ルに秤量し、蒸留水０．７５１ＸＡ！で溶解した。この
溶液に、希ＨＣ１中のＧｄ−１５９を０．２５１ｄ加え
た。得られた溶液の…値を、ＮａＯＨの添加によって１
０に調整した。続いて、この溶液を水浴中で６０℃〜７
０℃に加熱して、複合体生成を最適【ヒした。溶液のｐ
Ｈ’ｔ−１Ｉ　Ｍ　ＨＣＬの添加によって７〜８に調整
した。
例２１および例２２の複合体をラットについて試験した
。生体内分布のデータを表■に示す。
表　　　■

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、ガドリニウム−１５９（Ｇｄ−１５９）、ホルミウ
    ム−１６６（Ｈｏ−１６６）、ルテチウム−１７７（Ｌ
    ｕ−１７７）、サマリウム−１５３（Ｓｍ−１５３）お
    よびイッテルビウム−１７５（Ｙｂ−１７５）からなる
    群から選んだ粒子放出性放射性核種と、エチレンジアミ
    ンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）、ジエチレ
    ントリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ）
    、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホス
    ホン酸（ＨＥＥＤＴＭＰ）、ニトリロトリメチレンホス
    ホン酸（ＮＴＭＰ）およびトリス（２−アミノエチル）
    アミンヘキサメチレンホスホン酸（ＴＴＨＭＰ）からな
    る群から選んだアミノホスホン酸誘導体との治療上有効
    な複合体、またはその生理学的に受け入れることのでき
    る塩。 ２、前記の放射性核種が、Ｇｄ−１５９、Ｌｕ−１７７
    、Ｓｍ−１５３およびＹｂ−１７５からなる群から選ば
    れたものである特許請求の範囲第１項記載の複合体。 ３、前記の放射性核種がＬｕ−１７７、Ｓｍ−１５３お
    よびＹｂ−１７５からなる群から選ばれたものである特
    許請求の範囲第１項記載の複合体。 ４、前記の放射性核種がＳｍ−１５３である特許請求の
    範囲第１項記載の複合体。 ５、前記の放射性核種がＬｕ−１７７である特許請求の
    範囲第１項記載の複合体。 ６、前記の放射性核種がＹｂ−１７５である特許請求の
    範囲第１項記載の複合体。 ７、前記の放射性核種がＧｄ−１５９である特許請求の
    範囲第１項記載の複合体。 ８、前記のアミノホスホン酸誘導体がエチレンジアミン
    テトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）である特許請
    求の範囲第１項記載の複合体。 ９、前記のアミノホスホン酸誘導体がジエチレントリア
    ミンペンタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ）である特
    許請求の範囲第１項記載の複合体。 １０、前記のアミノホスホン酸誘導体がヒドロキシエチ
    ルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸（ＨＥＥＤ
    ＴＭＰ）である特許請求の範囲第１項記載の複合体。 １１、前記のアミノホスホン酸誘導体がニトリロトリメ
    チレンホスホン酸（ＮＴＭＰ）である特許請求の範囲第
    １項記載の複合体。 １２、前記のアミノホスホン酸誘導体がトリス（２−ア
    ミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸（ＴＴＨ
    ＭＰ）である特許請求の範囲第１項記載の複合体。 １３、ガドリニウム−１５９（Ｇｄ−１５９）、ホルミ
    ウム−１６６（Ｈｏ−１６６）、ルテチウム−１７７（
    Ｌｕ−１７７）、サマリウム−１５３（Ｓｍ−１５３）
    およびイッテルビウム−１７５（Ｙｂ−１７５）からな
    る群から選んだ粒子放出性放射性核種と、エチレンジア
    ミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）、ジエチ
    レントリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ
    ）、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホ
    スホン酸（ＨＥＥＤＴＭＰ）、ニトリロトリメチレンホ
    スホン酸（ＮＴＭＰ）およびトリス（２−アミノエチル
    ）アミンヘキサメチレンホスホン酸（ＴＴＨＭＰ）から
    なる群から選んだアミノホスホン酸誘導体との治療上有
    効な複合体、またはその生理学的に受け入れることので
    きる塩を製造するにあたり、Ｇｄ−１５９、Ｈｏ−１６
    ６、Ｌｕ−１７７、Ｓｍ−１５３およびＹｂ−１７５か
    らなる群から選んだ放射性核種と、ＥＤＴＭＰ、ＤＴＰ
    ＭＰ、ＨＥＥＤＴＭＰ、ＮＴＭＰおよびＴＴＨＭＰから
    なる群から選んだアミノホスホン酸誘導体とを、水の存
    在下でｐＨ５〜１１において、場合により高温下で接触
    させ、そして所望により、複合体のｐＨを７〜８に調整
    することを特徴とする、前記の複合体またはその生理的
    に受け入れることのできる塩の製法。 １４、前記の放射性核種が、Ｇｄ−１５９、Ｌｕ−１７
    ７、Ｓｍ−１５３およびＹｂ−１７５からなる群から選
    ばれたものである特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １５、前記の放射性核種がＬｕ−１７７、Ｓｍ−１５３
    およびＹｂ−１７５からなる群から選ばれたものである
    特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １６、前記の放射性核種がＳｍ−１５３である特許請求
    の範囲第１３項記載の方法。 １７、前記の放射性核種がＬｕ−１７７である特許請求
    の範囲第１３項記載の方法。 １８、前記の放射性核種がＹｂ−１７５である特許請求
    の範囲第１３項記載の方法。 １９、前記の放射性核種がＧｄ−１５９である特許請求
    の範囲第１３項記載の方法。 ２０、前記のアミノホスホン酸誘導体がエチレンジアミ
    ンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）である特許
    請求の範囲第１３項記載の方法。 ２１、前記のアミノホスホン酸誘導体がジエチレントリ
    アミンペンタメチレンホスホン酸 （ＤＴＰＭＰ）である特許請求の範囲第１３項記載の方
    法。 ２２、前記のアミノホスホン酸誘導体がヒドロキシエチ
    ルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸（ＨＥＥＤ
    ＴＭＰ）である特許請求の範囲第１３項記載の方法。 ２３、前記のアミノホスホン酸誘導体がニトリロトリメ
    チレンホスホン酸（ＮＴＭＰ）である特許請求の範囲第
    １３項記載の方法。 ２４、前記のアミノホスホン酸誘導体がトリス（２−ア
    ミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸（ＴＴＨ
    ＭＰ）である特許請求の範囲第１３項記載の方法。 ２５、前記の放射性核種と前記のアミノホスホン酸誘導
    体とを、０．１：１から３０００：１の比で接触させる
    特許請求の範囲第１３項記載の方法。
JP60079430A 1984-06-04 1985-04-16 治療上有効な複合体およびその製法 Expired - Lifetime JPH0655681B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61698584A 1984-06-04 1984-06-04
US616985 1984-06-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6122029A true JPS6122029A (ja) 1986-01-30
JPH0655681B2 JPH0655681B2 (ja) 1994-07-27

Family

ID=24471820

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60079430A Expired - Lifetime JPH0655681B2 (ja) 1984-06-04 1985-04-16 治療上有効な複合体およびその製法
JP60271679A Granted JPS62132892A (ja) 1984-06-04 1985-12-04 治療上有効な複合体、その製法、および医薬組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60271679A Granted JPS62132892A (ja) 1984-06-04 1985-12-04 治療上有効な複合体、その製法、および医薬組成物

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0164843B1 (ja)
JP (2) JPH0655681B2 (ja)
AU (1) AU563671B2 (ja)
CA (1) CA1243603A (ja)
DE (2) DE3583257D1 (ja)
HK (1) HK146895A (ja)
IL (1) IL74902A (ja)
NL (1) NL980021I2 (ja)
NZ (1) NZ211808A (ja)
ZA (1) ZA852799B (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4515767A (en) * 1983-06-20 1985-05-07 The Dow Chemical Company Radioactive metals complexed with phosphonate derivatives of dicyclopentadienebis(methylamine)
US5064633A (en) * 1984-06-04 1991-11-12 The Dow Chemical Company Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use
US5059412A (en) * 1984-06-04 1991-10-22 The Dow Chemical Company Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
EP0225409A1 (en) * 1985-12-02 1987-06-16 The Dow Chemical Company Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
NZ222304A (en) * 1987-05-18 1990-10-26 Dow Chemical Co Suppression of bone marrow using samarium-153, gadolinium-159 or holmium-166 complexes
US4853209A (en) * 1987-05-18 1989-08-01 The Dow Chemical Company Bone marrow suppressing agents
US4882142A (en) * 1988-12-19 1989-11-21 The Dow Chemical Company Bone marrow suppressing agents
US4976950A (en) * 1988-12-19 1990-12-11 The Dow Chemical Company Bone marrow suppressing agents
WO1991016075A1 (en) * 1990-04-20 1991-10-31 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Bone marrow treatments
MC2260A1 (fr) * 1990-06-18 1993-04-26 Dow Chemical Co Formulations de produits radiopharmaceutiques,leur methode d'administration et leur procede de preparation
US5219556A (en) * 1990-07-09 1993-06-15 Mallinckrodt Medical, Inc. Stabilized therapeutic radiopharmaceutical complexes
WO2000076556A2 (en) 1999-06-11 2000-12-21 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
DE19953636A1 (de) * 1999-11-09 2001-05-23 Karlsruhe Forschzent Radioaktive Materialien
EP1390081A2 (en) 2001-01-08 2004-02-25 Neorx Corporation Therapeutic and diagnostic compounds, compositions, and methods

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2543349C2 (de) * 1975-09-29 1984-05-10 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Preaparate zur herstellung von99m technetium-radiagnostica
CA1078731A (en) * 1976-12-16 1980-06-03 Charles E. Frosst And Co. Skeletal imaging kit utilizing triethylene tetramine hexa (methylene phosphonic acid)
US4504463A (en) * 1982-06-10 1985-03-12 Mallinckrodt, Inc. Process for making a lyophilized product for use in skeletal imaging
US4508704A (en) * 1984-02-27 1985-04-02 The Dow Chemical Company Radioactive metals complexed with phosphonate derivatives of bicycloheptane bis(alkylamines)

Also Published As

Publication number Publication date
AU563671B2 (en) 1987-07-16
JPS62132892A (ja) 1987-06-16
NL980021I2 (nl) 1999-02-01
ZA852799B (en) 1986-12-30
EP0164843B1 (en) 1991-06-19
AU4122985A (en) 1985-12-12
DE3583257D1 (de) 1991-07-25
IL74902A0 (en) 1985-07-31
NL980021I1 (nl) 1998-09-01
EP0164843A3 (en) 1987-09-23
HK146895A (en) 1995-09-22
EP0164843A2 (en) 1985-12-18
IL74902A (en) 1990-12-23
JPH0448799B2 (ja) 1992-08-07
JPH0655681B2 (ja) 1994-07-27
CA1243603A (en) 1988-10-25
NZ211808A (en) 1989-01-06
DE164843T1 (de) 1989-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4898724A (en) Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
AU2001267734B2 (en) Radiotherapy
US5059412A (en) Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
US4897254A (en) Radioactive compositions for the treatment of calcific tumors
JPS6122029A (ja) 治療上有効な複合体およびその製法
AU2001267734A1 (en) Radiotherapy
US5064633A (en) Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use
US5066478A (en) Radio labeled organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
US5308606A (en) Method of treating and/or diagnosing soft tissue tumors
EP0176288B1 (en) Aminocarboxylic acid complexes for the treatment of calcific tumors
EP0225409A1 (en) Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
JP6787781B2 (ja) 高純度治療用骨剤
JPS63287729A (ja) 骨髄抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
EXPY Cancellation because of completion of term