JPS61229872A

JPS61229872A - １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の新規製造法

Info

Publication number: JPS61229872A
Application number: JP60072318A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Mazaki; 光夫真崎; Atsuhiko Shinozaki; 温彦篠崎; Masaru Sato; 勝佐藤; Naoya Morifuji; 直哉森藤; Koichi Hashimoto; 弘一箸本; Toshiro Kamishiro; 敏郎神代
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1985-04-05
Filing date: 1985-04-05
Publication date: 1986-10-14
Also published as: CN1006069B; JPH0481989B2; CN85109720A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は次の一般式（１）（式中、Ｒはイソプロピル基又はイソブチル基を、Ｘは
水素原子　／％ログン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基を示し、ｎは４゜５又は６を示す）で表わされる五、３−オキサゾリシン−２−オン誘導体
及びその酸付加塩の新規製造法に関する。

〔従来の技術及びその問題点〕

１．３−オキサゾリジン−２−オン誘導体（璽）は優れ
たグルタミン酸遮断作用及び貧崩性除脳固縮本に対する
固縮緩解作用を有し、医薬品及び農薬として有用な化合
物である。

五、３−オキサゾリシン−２−オン誘導体（１）の類似
既知化合物でめる４−メチル−５−フェニル−３−（２
−ビペリゾノエチル）−１，３−オキサゾリシン−２−
オン及び４−メチル−５−フェニル−３−（２−ぎロリ
ゾノエチル）−１、３−オキサゾリシン−２−オンは４
−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリシン−２
−オンをアルコール中金属ナトリウムと反応させ、ナト
リウム塩とし、このナトリウム塩をキシレン中２−ピベ
リゾノエチルクロリド又は２−ビロリゾノエチルクロリ
ドと反応でせることにより製造している〔ニス・ブイ・
ゾコロノ；、エル・ゼルヤッコフ、ファルマシア（ソフ
ィア）（Ｓ、Ｖ、Ｚｉｋｏｌｏｖａ、Ｌ、Ｚｈｅｌｙａｚｋｏ
ｖ、Ｆａｒｍａｔｍｉｙａ（ｓｏｆｌｍ　）　）　１４
（５１，Ｌ６　２１　ＣＬ９６４）　〕〕ｅ又従来１．
３−オキサゾリシン２−オン誘導体の３位の窒素原子上
に置換反応でＮ−置換アミノアルキレン基を導入する方
法としては、１．３−オキサゾリシン−２−オンのアル
カリ金属塩とＮ−置換アミノアルキレンドライドを反応
させる方法が知られているのみでるる（例、特開昭５２
−７９５９）、（″して、該アルカリ金属塩を調製する
ために主に塩基として金属ナトリウムが使用され又水素
化ナトリウム等の塩基を使用することもできる、しかし
ながら、該方法においては、塩基として金属ナトリウム
又は水素化ナトリウムを使用するため、これら強塩基の
取扱いの面で難点がめるとともに、安定性に問題のめる
遊離のアミノアルキレンハライドを用いタケればならな
いという問題点がめった。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らはかかる状況において、ｌ、３−オキサゾリ
シン−２−オン誘導体（１）の製造法について種々研究
を重ねた結果、従来の方法の如き欠点のない工業的に有
利な製造法を見い出した。

すなわち、本発明は次の式（厘）０７間（式中、Ｒ及びＸは前記と同じ）で表わされる１、３−オキサゾリシン−２−オン誘導体
を炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下次の式（１
）（式中、Ｙはハロダン原子を示し、ｎは前記と同じ）で表わされる化合物と反応せしめて、所望により生成物
を酸付加塩とすることを特徴とする一般式（１）（式中、Ｒ，Ｘ及びｎは前記と同じ）で表わされる１、３−オキサゾリシン−２−オン誘導体
及びその酸付加塩の製造法を提供するものでめる。

本発明方法の出発原料でるる式（１）の化合物は新規化
合物でろ抄、例えば次の式に従い製造される。

（Ｈ）　　　　　　　　　　　　　　Ｃ＝０（Ｖｌ）　
　ＯＲ。

すなわち、化合物（ｆｆ）に化合物（Ｖ）を反応せしめ
て化合物（！Ｉ）となし、次いでこれを塩基の存在下環
化せしめることにより調製される、化合物ＣＩと（Ｖ）
との反応は、水酸化ナトリラム等のアルカリの存在下、
エーテル、クロロホルム等の有機溶媒と水との不均一溶
媒中−５℃〜室温の温度で行なわれる。化合物（ｖＩ）
の環化はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
、アルミニウムイソゾロ−キシド等の塩基の存在下、ト
ルエン、キシレン等の有機溶謀中５０℃〜還流温度で加
熱することにより行なわれ、該環化反応は、副生ずるア
ルコールを反応溶媒と共に留去することが好ましい。

本発明方法において、化合物（１）と化合物（璽）の反
応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下、アセ
トン、メチルエチルケトン、インブチルケトン等の有機
溶媒中、５０℃〜環流温度で２〜５０時間加熱すること
によ抄おこなわれる。反応においては、１モルの化合物
（１）に対し、化合物（ＩＩＩ）は１〜２モル、炭酸カ
リウム若しくは炭酸ナトリウムを２〜８モル用いること
が好ましい、また、原料化合物（ＩＩＩ）は、安定な塩
酸塩の形で使用することができ、又、塩酸塩の形で使用
するのが好ましい、なお、本発明出発原料でるる化合物（１）には、シス体
（４Ｒ８，５ＳＲ）、）ランス体（４Ｂ８．５ａｓ　）
の立体異性体及び（４Ｒ，５Ｓ）、（４Ｓ、５Ｒ）、（
４ＦＬ、５Ｒ）。

（４Ｓ、５Ｓ）の光学異性体が存在するが、本発明方法
においては、そのいずれを用いても良い。従って、最終
生成物でるる化合物（１）もこれに対応した異性体が含
まれる。

〔本発明の効果〕

本発明方法によれば、強塩基でるる金属ナトリウム、水
素化ナトリウム等を用いず医薬品及び農薬として有用な
ｌ、３−オキサゾリシン−２−オンを製造することがで
きる。したがって、本発明方法は安全性、設備等の面で
工業的に有利なものでるる。

〔実施例〕

次に実施例を挙げ本発明を説明する。

実施例１（ＬＲ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−フェニ
ルペンタン−Ｌ−オール９６．６４ｆ　（０，５！ＥＩ
Ｏ１）をクロロホルム８００−に溶解し、水４００ｒＩ
ｔｌを加えた後、氷冷する。攪拌下１０℃以下でクロロ
炭酸エチル４７．５ｄを滴下する。さらに１０℃以下で
クロロ炭酸エチル４７．５−を７．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液１５０−と同時に滴下し、両方の滴下を同時に
終了させる。さらに、同温度で３０分間攪拌を続けた後
、有機層を分取し、水層をクロロホルム８０−で抽出す
る。合わせた有機層を芒硝で乾燥し、減圧下クロロホル
ムを留去する。残留物をトルエン１．５１に溶解し、ト
ルエン２００−を留去する。アルミニウムイソグローキ
シド２．Ｏ２を加え、１時間加熱還流した後、副生じた
アルコールを除去するために、トルエン８００−を留去
する。残留物にｎ−ヘキサン６００−を攪拌下加え、室
温で一夜放置する。析出した白色結晶を戸数、トルエン
−ｎ−ヘキサン（１：Ｌ）３００ｍで２回、ｎ−ヘキサ
ン３００−で１回洗浄した後、乾燥して（４８，５Ｒ）
−４−（２−メチルゾロビル）−５−フェニル−１，３
−オキサゾリジン−２−オン１０４．Ｏｆを得る、（収
嘉９５％）ｍｐ　ｌ　６３−１６４℃ 〔α）”−１３７，４’（Ｃ１，Ｏｆ６．ＣＨＣｔ、）
ＩＦＬＩ／　　　（ｃｍ−’）：３２６０，２９６０，
２９４５．Ｌ７５０゜ｍｍｘ１７３５　、１３５０．１２５０　、１２２０　。

１ｔ１５０．９９５，９７５，９５０゜７４０．７２５
．６９５ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、　）δ：０．７９（３１（、ｄ、　Ｊ＝＝（５［ｚ　、ｃｕ、　
）０．８１（３Ｈ１ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　、ＣＨ３）０
．９０〜１．７０　（３Ｈ，ｍ　、　ＣＨ，ＣＨＣＣＨ
ｓ　）ｔ、〕３．９６〜４．２８（ＬＨ，ＣＮＨＣＥｔ
）５．７０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＰｈＣｆ（）６、
ｇ７（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ、ＮＨ）７．３３（５Ｈ，
ｒｅ、芳香族水素）実施例２（４８，５Ｒ）−４−（２−メチルノロビル〕−５−フ
ェニル−１，３−オキサゾリシン−２−オンＬ０．９７
ｆ　（５０ｍｍｏｌ　）、塩酸１−（３−クロロゾロビ
ル）ピペリシン１２．３８９　（６２，５ｍｍｏｌ　）
、粉末無水炭酸カリウム１７．２８ｆ（Ｌ２５ｍｍｏｌ
　）およびメチルエチルケトン１００−の混合物を攪拌
下２４時間加熱還流する。反応終了後、冷却し、不溶物
？Ｆ別、メチルエチルケトンで洗浄し、ｐ液を減圧下濃
縮する。残留物をトルエン７０−に溶解し、水７０−で
３回洗浄しｔ減圧下トルエンを留去する。残留物をエタ
ノール５０−に溶解し、フマル酸５．８Ｏｆ（５０ｍｒ
１１０１）を加え、加熱溶解する。室温で一夜放置し、
析出した結晶を戸数、エタノール２０ゴで３回洗浄した
後、乾燥して粗結晶Ｌ９．０４ｆを得る、これを水７０
ｍ７！か′ら再結晶して白色結晶の（４８，５Ｒ）−４
−（２−メｆルグロピル）−５−フェニル−３−（３−
ピペリシンゾロビル）−１，３−オキサゾＩＪ　ジン−
２−オン　フマル酸塩１６．７３９ヲ得る６（収率７３
％）ｍｐ　１７４〜１７６℃（分解）〔α）　＋１２．０　　（Ｃ１，００，ＭｅＯＨ）ＩＲ
ν　　（二″″”　）：３５６０．３４５０．２（１５
０゜ｍｍＸ２６４０．２３５０．１７４０゜１７２５．１６９０．１６３５゜１５４０．１４５０．１４０５゜１２４０．１２００．９９５゜９７５．７６５，７４５．６９５実施例３（４８，５Ｂ）−４−４２−メチルデｏｆル）−５−フ
ェニル−１，３−オー？　−！Ｊ−ソＩＪ　ジン−２−
オン１０．９７　Ｆ（５０ｍｎ＋ｏｌ　）、塩酸ｔ−ｃ
ａ−１０ロデロぎル）−ｅ！ルヒドロアゼビン１３．２
６ｆ（６２，５ｍｍｏｌ　）、粉末無水炭酸カリウムｌ
　７．２８　ｆ　（１２５ｍｍｏｌ　）およびメチルエ
チルケトン１００−の混合物を攪拌下２４時間加熱還流
する。反応終了後、冷却し、不溶物をｐ別、メチルエチ
ルケトンで洗浄し、炉液を減圧下濃縮する。残留物をト
ルエン７０−に溶解し、水７０ｒｎｌで３回洗浄し、減
圧下トルエンを留去するｅ残留物をエタノール１００−
に溶解し、フマル酸５．８Ｏｆ（５０ｍｍｏｌ）を加え
、加熱溶解する。室温で一夜放置し、析出した結晶を戸
数、エタノール２０−で３回洗浄した後、乾燥して粗結
晶１９．３１Ｆを得る。これを水２９０−から再結晶し
て白色結晶の（４８，５Ｒ）−４−（２−メチルプロピ
ル）−３−［３−（ベルヒドロアゼピン−１−イル）ｆ
ロビル〕−５−フェニル−１，３−オ＊？ソｌＪソｙ−
２−オン　フマル酸塩１６．６２ｆを得る。（収率７０
％）ｍｐＬ７１−１７３℃（分解）〔α）　ｏ　＋Ｌ　Ｉ−７′５（Ｃ１−００１ＭｅＯＨ
）ＢｒＩＲν　　　（ａｓｈ−’　）：３４６０．２９３０．
２６２０゜ａｘ２５６０．１７４０．１７２０　。

１６８５．１６１０，１４６０゜１４２０．１２４０，１１６５゜９９５．９８０，７６０，７４５゜実施例４（４Ｓ　、５Ｂ）　−４−（２−メチルプロピル）−５
−フェニル−１，３−オキサゾリシン−２−オン１０．
９７ｆ（５０ＩＩＩＩｍｏｌ　）、塩［１−（３−１０
ログロビル）ベルヒドロアゼピン１３．２６９　（６２
，５ｒｎｍｏｌ　）、粉末無水炭酸カリウム１７．２８
　ｆ（１２５ｍｍｏｌ　）およびアセトンｔｏｏｆｆｉ
／の混合物を攪拌下２４時間加熱還流する。反応終了後
冷却し、不溶物をＦ別、アセトンで洗浄し、Ｆ液を減圧
下濃縮する。残留物をトルエン７０−に溶解し、水７０
−で３回洗浄し、減圧下トルエンを留去する。残留物を
エタノールＬｏｏｍに溶解し、フマル酸５．８０ｆ（５
０ｍｍｏｌ）を加え、加熱溶解する、室温で一夜放置し
、析出した結晶を戸数、エタノール２０−で３回洗浄し
た後、乾燥して粗結晶１６．５０ｆを得る。これを水２
５０−から再結晶して白色結晶の（４Ｓ、５Ｒ）−４−
（２−メチルゾロぎル）−３−（３−ベルヒドロアゼピ
ン−１−イル）ｆロビル〕−５−フェニル−Ｌ。

３−オキサゾリシン−２−オン　フマル酸塩１４．２Ｏ
ｆを得るｅ（収率６０％）ｍｐ　Ｌ　７１−１７３℃（分解）〔α）、＋１１．７°（Ｃ１，００，Ｍ・０１（）■Ｒ
，１０３ｒ　（ｃｘ”　）　：　３４６０１２９３０　
＊　２６２０１ａｘ２５６０．１７４０．１７２０　。

１６８５．１６１０．１４６０　。

１４２０．１２４０．１１６５゜９９５．９８０．７６０．７４５　。

実施例５（４８，５Ｒ）　−４−（２−メチルプロピル）−５−
フェニル−１，３−オキサ／　ＩＪ　ジン−２−オンＬ
０．９７ｆ（５０ｍｍｏｌ　）、塩酸１−（３−１０ロ
ゾロビル）ベルヒドロアゼピン１３．２６ｆ（６２，５
ｍｍｏｌ　）、粉末無水炭酸カリウム１７．２８ｆ（Ｌ
２５ｒｎｒｎｏｌ　）およびメチルイソブチルケトン１
００−の混合物を攪拌下１０時間加熱還流する。反応終
了後、冷却し、水ｔｏｏｆｆｉ／で３回洗浄し、芒硝で
乾燥する。減圧下メチルイソブチルケトンを留去した後
、残留物をエタノール１００−に溶解し、フマル酸５．
８Ｏｆ（５０ｍｍｏｌ　）を加え、加熱溶解する。室温
で一夜放置し、析出した結晶を戸数、エタノール２０ｎ
／で３回洗浄し、乾燥して粗結晶１８．３４Ｆを得る、
これを水２７５−から再結晶して白色結晶の（４１１１
，５Ｒ）　−４−（２−メチルゾロぎル）−３−（３−
（ベルヒドロアゼピン−１−イル）ｆロビル〕−５−フ
ェニル−１，３−オキサゾリシン−２−オン　フマルｉ
ｌ［Ｊ［５，４６ｔを得る。、（収用６５％）ｍｐ　ｉ　７１　＝　１７３℃（分解）〔α）＋　１１
．７’　（Ｃ１，００，ＭｅＯＨ）ＢｒｌＲｕ　　　　（ｃＩＬ−１）：３４６０．２９３０．
２６２０゜２５６０．１７４０．１７２０　。

１６８５．１６ＬＯ，１４６０゜１４２０．１２４０．１１６５．９９５．９８０，７６０，７４５゜以上

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒはイソブチル基又はイソプロピル基を示し、
Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級
アルコキシ基を示す）で表わされる化合物を炭酸カリウ
ム又は炭酸ナトリウムの存在下一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｙはハロゲン原子を示し、ｎは４、５又は６を
示す）で表わされる化合物と反応せしめ、所望により生成物を
酸付加塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ、Ｘ及びｎは前記と同じ）で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
及びその酸付加塩の製造法。２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒはイソプロピル基又はイソブチル基を示し、
Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級
アルコキシ基を示す）で表わされる化合物に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を示す）で表わされる化合物を反応せしめて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中、Ｒ、Ｒ＿１及びＸは前記と同じ）で表わされる化合物となし次いでこれを塩基の存在下環
化せしめて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ及びＸは前記と同じ）で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
とし、更にこれを炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存
在下一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｙはハロゲン原子を示し、ｎは４、５又は６を
示す）で表わされる化合物と反応せしめ、所望により生成物を
酸付加塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ、Ｘ及びｎは前記と同じ）で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
及びその酸付加塩の製造法。