JPS61246162A - ジヒドロピリジン、その製造法および該化合物を含有する高血圧治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規複素環式誘導体、評言すれば抗高血圧作
用を有する新規ジヒドロピリジン誘導体、それの製造法
および該誘導体を含有する高血圧治療剤に関する。

従来の技術 温血動物の心１血管系中のカルシウムイオンの移動を阻
止し、これにより抗高血圧効果を生じる多数の２，６−
ジアルキル−牛−アリール−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルゼキシレート誘導体は公知である。こ
れらのうちで最も多く使用されるのはニフェジピン、即
ちジメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
〇−二トロフェニルピリシン−３，５−ジカルゼキシレ
ートである。

また、β−アＰレナリン作動神経遮断作用を有しかつ抗
高血圧作用をも生じる多数の１−アリールオキシ−３−
アミノープロノ９ンー２−オール誘導体も公知でちる。

これらのうち最も多く使用されるものの２つは、プロプ
ラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ　）とアテノ０−
　／ｌ／　（ａｔｅｎｏｌｏＩ　）であって、これらは
それぞれ１−（ナフト−１−イルオキシ）−および１−
ｐ−カルバモイルメチルフェノキシ−３−イソプロビル
アミノゾロノ々ンー２−オールである。

これら２つのタイプの化学構造を１つの分子中に結合す
る、唯１つの記載された試みは、メルク社員により“ジ
ャーナル・オブ・メデシナル・ケミストリイ（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
　）１、１９８１年第２４巻第６２８頁〜第６３１頁に
報告されており、この中では３−アミノ−２−ヒＰロキ
シプロボキシ置換基が蛋−アリール−１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体の生−アリール置換基中へ導入されたが
、著者の求めたタイプの抗高血圧作用を有する化合物の
製造にはあまり成功しなかった。

本出願の優先権主張日以降、本発明の化合物に密接に関
連する化合物を記載する２つの文書が刊行された。これ
は、−山之内製薬株式合社名のヨーロツＡ特許明細書第
１５１０６６号、および帝国臓器製薬株式会社名の特開
昭６０−１３６５５８号（グーベント　アブストラクト
引用番号第８５−２１３７５６／３５）である。

発明が解決しようとする問題点 ところで、有用な抗高血圧作用を有する化合物は、３−
アリールオキシ−２−ヒＰロキシゾロビルアミノ部分と
、１，４−ジヒドロピリ、ジン部分とを適当に結合する
ことによって得ることの→きることが判明した。

問題点を解決するための手段 本発明によれば次式のジヒドロピリジンまたはその酸付
加塩が提供される： 式中Ｒ１は炭素原子数６までのアルキルまたはアルコキ
シアルキルであり； Ｒ２およびＲ３は、同じでも異っていてもよく、それぞ
れ炭素原子数６までのアルキルであり；ベンゼン環へは
、ハロゲン、シアン、ニトロ、トリフルオロメチルおよ
び炭素原子数６までのアルキルから選ばれた１個または
数個の置換基を有するか、または２位および３位に結合
した置換基 ＝Ｎ−ｏ−Ｎ＝ を有しくつまりベンゾ−２，１，３−オキサ・クアゾー
ル核を形成する）； Ａｒ　　はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル
、インダニルまたはインデニルであり、これらは非置猷
あるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよびシアン、およ
びそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、
アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキシ
、アルキルチオ、アルカノイル、カルノ々モイまたはＡ
ｒは酸素、窒素および硫黄から選ばれた１個、２個また
は３個のへテロ原子を含有する５員または６員の複素環
であり、該層は飽和または不飽和であり、非置換である
かまたはオキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、７エ
二ルおよびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６ま
でのアルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数１２
までのアリールアルキルから選ばれた１個または数個の
置換基を有し、かつ該層はベンゼン環に融合していても
よく、Ａｒ　　は複素環からまたは融合ベンゼン環から
の分子の残部に結合されており； ｐは０または１であり； Ｘは一〇−または−ＮＨ− であり； かつＹは炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキ
レンであって、場合により酸素（−０−）、硫黄（−３
−）、イミノおよび置換イミノ（−ＮＲ’、但しＲ４は
水素、それぞれ炭素原子数１０までのアルキルまたはア
ルカノイル、フェニルまたは炭素原子数１２までのアラ
ルキルである）、フェニレン、［換フェニレン、ピリシ
レン、炭素原子数６までのシクロアルキレン、１．４−
ピペラジンジイル、１，４−ピペリジンジイルおよびア
ミＹ　（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）基から選ば
れた１個または２個の基によって中断されていてもよい
。

本発明のジヒドロピリジン誘導体は少なくとも２つの不
斉炭素原子、つまりアルカノールアミン鎖中の一〇ＨＯ
Ｈ−基の炭素原子とジヒドロピリジン核の４位の炭素原
子を有し、従ってラセミ形および光学活性形で存在しう
ろことが認められる。本発明はジヒドロピリジン誘導体
のラセミ形と、抗高血圧作用を有する任意の光学活性形
を包含するものと解すべきであり、ラセミ化合物をどの
ようにして光学活性形に分割しうるかおよびこれらの形
の抗高血圧作用をどのようにして決定しうるかは一般的
常識の事項である。

さらにβ−アドレナリン作動神経遮断作用は通常、ｐが
１である場合アルカノールアミン鎖中の該−〇ＨＯＨ−
基の“Ｓ′絶対配置およびｐが０である場合“Ｒ″絶対
配置を有する該光学活性形において優勢である。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４または（ンゼン環ＡまたはＡｒ
中の置換基がアルキルである場合の適当なものは、たと
えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。

Ｒ１がアルコキシアルキルである場合の適当なものは、
たとえばメトキシエチル、エトキシエチルまたはプロプ
キシエチルである。

ベンゼン環へ中またはＡｒ中の適当なへロゲ換 ン置環分は、たとえば弗素、塩素または臭素である。

Ａｒ中のアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、
アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、カルバモイルア
ルキルまたはアルカノイルアミノ置換基は、たとえばア
リル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アリルオ
キシ、メトキシエトキシ、メチルチオ、カルバモイルメ
チルまたはアセトアミＰである。

アルカノイルである場合のＲ４またはＡｒ　中のアルカ
ノイル置換基の適当なものは、たとえばホルミル、アセ
チルまたはベンゾイルである。

アラルキルである場合のＲ４またはＡｒ中のアラルキル
置換基の適当なものは、たとえばベンジルである。

複素環（単環またはベンゾ融合環）である場合Ａｒの適
当なものは、たとえばΦ−モルホリノー１．２．５−チ
アジアゾール−３−イル、１−メチル−４−インＰリル
、２−オフソー１゜２．３．４−テトラヒＰロー５−キ
ノリル、キーインＰリル、４−カルハソリル、牛−ベン
ゾ（ｂ）チェニル、５−ベンゾＣ１，４”ｌジオキサニ
ル、３−シアノ−２−ピリジルまたは４−オフソクロマ
ンー８−イルである。

Ｙの適当なものは、たとえば式ｉ　（−ＣＨ２）ｎ−の
直鎖アルキレン（式中ｎは２〜１２の整数）または−（
ＣＨ２）ｍＣ（ＣＨ，）２−　＋または−（ＣＨ２）ｍ
−ＮＨ−（ＣＨ２）　ｎ−−（ＣＨ）−Ｎ（ＣＨ）−（
ＣＨ２）ｎ−２ｍ　　　　　　　　３ −（ＣＨ）　　−０−（ＣＨ２）、− ｍ −（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（但しｍお
よびｎは同じかまたは異なり、それぞれ２，３．４また
は５である）； −ＣＨＣ０ＮＨ（ＣＨ２）。− （但しｎは２，３．４または５である）；（但しｍおよ
びｎは同じかまたは異なり、それぞれ１，２．３または
牛でありかつ同素環中の二重結合は任意である。つまり
シクロヘキシレンマタはフェニレン−ビス−アルキレン
）。

本発明のジヒドロキシピリジンの適当な酸付加塩は、た
とえば無機酸から誘導された塩、たとえば塩酸塩、臭化
水素酸塩、燐酸塩または硫酸塩、もしくは有機酸から誘
導された塩、たとえば蓚酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、安息香酸
塩、β−ナフトエ酸塩またはアジピン酸塩である。

本発明の１つの有利なジヒドロピリジンは、Ｒ１がそれ
ぞれ炭素原子教養までのアルキルまたはアルコキシアル
キルであり、Ｒ２オＪ：　７Ｊ　Ｒ３力ゝ有するか、ま
たは１個のシアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは
メチル置換基、もしくは２．３位の＝Ｎ−０−Ｎ＝置換
基を有シ、Ａｒは非置換か、または１個または２個の塩
素またはメチル置換基または１個の弗素、塩素、カルバ
モイル、シアノ、メチル、メトキシ、エトキシ、メトキ
ミエトキシ、アセチル、カルバモイルメチルまたはアセ
トアミＰ置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡ
ｒは非置換のす７チルまたはテトラヒドロナフチルであ
るか、もしくはＡｒが１．４−−ｔンゾジオキサンー５
−イル、牛−モルホリノ−１，２，５−チア・ジアゾ−
＃−３１ル、牛−インＰリルマタはΦ−オクソクロマン
−８−イルであり、ｐが０または１であり；Ｘが−ＮＨ
−でありかつＹが炭素原子数２〜１２の直鎖アルキレン
であるかまたは炭素原子数２〜６０分枝鎖アルキレンで
あり、これは１個の酸素、イミノ、アルキルイミノ、ア
ラルキルアミノ、フェニレン、シクロヘキシレンまたは
アミド基によって中断されているか、または２個の酸素
基によって中断されている上記式を有するものであるか
またはその酸付加塩である。

本発明の第２の有利なジヒドロピリジンは、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ３，環ＡおよびＡｒが上記のものを表わし、ｐが１
であり、Ｘが一〇−であり、Ｙが１個のイミノ、アルキ
ルイミノ、アラルキルイミノ、フェニレン、シクロヘキ
シレンマタはアミド基によって中断されている、炭素原
子数２〜１２の直鎖アルキレンである上記式を有するも
のであるかまたはその酸付加塩である。

本発明のとくに有利なジヒドロピリジンは、前記２段の
いずれかに記載したように、Ｒ１がメチルまたはエチル
であり、環へが２−または３−二）口または２−フルオ
ロ、２−１０口、２−トリフルオロメチルまたは２−メ
チル置換基を有し、Ａｒが非置換かまたは２−クロロ、
２−シアノまたは２−メトキシ置換基を有するフェニル
であるか、またはＡｒが非置換のナフチルまたは１，４
−ベンゾジオキサン−５−イルであり、ｐが１であるも
のである。

本発明の詳細なジヒドロピリジン誘導体は下記に実施例
に記載する。そのうち有利な化合物は次のものである： メチル　１，４−ジヒドロ−２，６−、クメチルー４−
ｍ−ニトロフェニル−５−（３−（：Ｎ−（２−（２−
ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノコエチル）
カルバモイル）−プロポキシカルゼニル〕ピリジン−３
−カルボキシレート； メチル　５−Ｎ−（５−（３−ｏ−シアノフェノキシ−
２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ペンチル〕カル／々
モイル−１，４−ジヒドロ−２．６−−、’メチルー４
− ジン−３−カルダキシレート； メｆＡ’　　４−０−クロロフェニル−１．４−−、’
ヒＰローδ−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシ−３−０−メ
トキシフェノキシプロビルアミノ）シンチル〕カルバモ
イル−２，６ージ）チルピリジン−３−カルボキシレー
ト； メチル　１，４−ジヒドロ−５−Ｎ−　（５−　（２−
ヒドロキシ−２−〇ーメトキシフェニルエチルアミノ）
ペンチル〕カル／々モイルー２．６ージメｆルー４−ｍ
−ニトロフェニルピリジン−３−カルボキシレートｉ メチル　４−０−クロロフェニル−１．４−ジヒドロ−
５−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロ
ピルアミノメチル）ベンジル：）カルバモイルー２．６
ー？メチルピリジン−３−カルボキシレート； メチル　４−（２−クロロ−６−フルオロフェール）−
５−Ｎ−（３−（３−ｏ−シアノフェノキシ−２−ヒド
ロキシプロピルアミノメチル）ベンジル〕カルバモイル
−１．４−、ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３
−カルゼキシレ　ー　　ト　　； ２−（３−（２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシゾ
ロピルアミノ）エチル〕フェニル）−エチル− ４−０−りｏロフェニル−１．４−ジヒドロ−５ーメト
キシカルヂニル−２，６°−ジメチルピリジン−３−カ
ルボキシレート；および生−（Ｎ−５−（３−６−ジア
ノフェノキシ−２−ヒＰロキシプロピルアミノ）ペンチ
ルカルバモイル〕ーブチル−１，４−ジヒｒロー５ーメ
トキシカルゼニル−２，６−ジメチル−４−−ｍ−ニト
ロフェニルピリジン−３−カルボキシレート。

本発明のジヒドロビリジン誘導体は、化学的類縁化合物
の製造に有用であるさとの知られている任意の化学的方
法によって製造することができる。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の１つの有利な製造法
は、式： 〔式中Ａ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｑ，％　Ｘ　オヨヒＹ）
！上記のものを表わす〕で示されるアミンと、式〔式中
Ａｒおよびｐは上記のものを表わす〕で示されるエポキ
シＰ、またはｐがＯである場合には式： ％式％ 〔式中Ａｒは上記のものを表わし、Ｈａｌ　　はハロゲ
ン、たとえば臭素を表わす〕で示されるハロケトンとを
反応させ、引続きこうして得られたアミノケトンをたと
えば水素化硼素ナトリウムで還元することからなる。

反応は、アルコール性希釈剤または溶剤、たとえばイン
プロノセノール中で、該希釈剤または溶剤の沸点までの
温度で実施することができる。

基−Ｙ−が上述したように中断されているアルキレンで
ある本発明のジヒドロピリジン誘導体の第２の有利な製
造法は、分子の２つの部分をＹの中断点で結合すること
からなる。こうしてたとえばＹがアミＰ基−〇〇ＮＨ−
により中断されているアルキレンである場合洗は、方法
は式： 〔式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上記のものを表
わす〕で示される酸またはその活性誘導体と、式： ％式％ 〔式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わし、Ｙ１オヨヒ
Ｙ２代−Ｙｌ−ＣｏＮＨ−Ｙ２−カＹニつキ上述したと
同じ意味を有するようなものである〕で示されるアミン
と反応させることからなる。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の第３の製造法は、式
： 〔式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のものを表わす
〕で示される酸またはその活性誘導体と、式： ％式％ 〔式中”ｓｐｍＸおよびＹは上記のものを表わす〕で示
されるアル；−ルまたはアミンとを反応させることから
なる。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の第４の製造法は′、
式： Ｃ式中Ａ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、ｘおよびＹは上記ノもの
を表わし、２は置換可能基を表わす〕で示される化合物
と式： ％式％ 〔式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わす〕で示される
アミンとを反応させることからなる。

２の適当なものは、たとえばハロゲン基、たとえば臭素
、または塩素またはスルホニルオキシ基、たとえばメタ
ンスルホニルオキシまたはｐ−）ルエンスルホニルオキ
シ基である。

本発明の、ジヒドロピリジン誘導体の第九の製造法は、
式： 〔式中Ａは上記のものを表わす〕で示されるアルデヒＰ
と式： ％式％ 〔式中Ｒ１およびＲ２は上記のものを表わす〕で示され
るアミノクロトネートと、式： 〔式中Ａｒ、ｐ、ｑ、Ｒ３、ＸおよびＹ　は上記のもの
を表わす〕で示されるケト酸誘導体とを反応させること
からなる。

この方法は、希釈剤または溶剤中、高めた温度・　ジヒ
ドロピリジンのノ・ンチ（Ｈａｎｔｓｚｃｈ　）合成に
普通に使用される条件で実施することができる。

上述したように、本発明のジヒドロピリジン誘導体は抗
高血圧作用を有する。これは、この化合物が再発高血圧
性ネズミの血圧またはデオキシコルチコステロンアセテ
ートでの処理により高血圧性にしたネズミ、または１側
腎切除術のボルドブラット技術により対側腎臓挾止によ
って高血圧性にしたイヌの血圧を低下しうろことによっ
て表わすことができる。これらはすべて、医薬の抗高血
圧効果を表わすために使用される標準試験である。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の若干はβ−アドレナ
リン作動神経遮断作用を有し、それの若干はカルシウム
イオンスローチャンネル遮断（ｓｌｏｗ　ｃｈａｎｎｅ
ｌ　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　）作用を有しかつそれらの若干
はかかる作用の双方を有する。本発明のすぐれた。ジヒ
ドロピリジン誘導体はかかる作用を双方共有する。β−
アドレナリン作動神経遮断作用は、生体内では化合物が
ネズミまたはネコにおけるイソプレナリン誘発頻脈を阻
止する能力により、試験管内ではモルモット心房のイソ
プレナリンに対する用量応答曲線を右方へずらすことに
よって示すことができる。カルシウムイオンスローチャ
ンネル遮断作用は、試験管内では、化合物がネズミの門
脈生成における自発性収縮減少能力によって表わすこと
ができる。これらはすべて前記作用を表わすために使用
される標準試験である。

β−アドレナリン作動神経遮断および／またはカルシウ
ムイオンスローチャンネル遮断作用のため、本発明のジ
ヒドロピリジンは、狭心症や６嘩不整脈のような心臓疾
患の治療にも有用である。

ネズミまたはイヌにおいて有効な抗高血圧作用を生成す
るジヒドロピリジン誘導体の用量において、毒性の徴候
は出現しない。

本発明のジヒドロｇ　ＩＪジン誘導体は、ヒトを含む温
血動物に、有効成分として本発明の、クヒＰロビリジン
誘導体少なくとも１種、またはその酸付加塩、それの薬
学的に許容しうる希釈剤または賦形剤とともに含有する
調合剤医薬の形で投与することができる。

適当な調合剤は、たとえば錠剤、カプセル、水溶液また
は油性溶液、分散可能粉末、スプレーまたはエーロゾル
剤である。

調合剤は、本発明のジヒドロピリジン誘導体に加えて、
鎮静剤、たとえばフエノノ々ルビトン、メゾロバメート
、クロロプロマシンおよびベンゾジアゼピン系鎮静剤、
たとえばクロルジアゼ？キシＰおよびジアゼノぐム；血
管拡張剤、たとえばグリセリルトリニトレート、ペンタ
エリスＩＪ　）−ル牛硝酸塩、イソソルビＰ２硝酸塩お
よびヒドラジン；利尿剤、たとえばクロルタリドン、ペ
ンドロフルアジＰ、ハイドロクロロチア、クドおよびク
ロロチア、クド；他の抗高血圧剤、たとえばレセルピン
、ペタニシン、およびグアンチジン；心臓弁膜安定剤、
たとえばキニジン；パーキンソン氏病および他の振戦の
治療に使用される薬剤、たとえばベンズヘキサゾール；
強心剤、たとえばジギタリス製剤；およびα−アＰレナ
リン作動神経遮断剤、たとえばフェントールアミンから
選ばれた１種または数種の薬物を含有していてもよい。

６嘩疾患、たとえば狭心症および心ｑ不整脈の治療のた
め、またはヒトにおける高血圧症の治療のために使用す
る場合には、ジヒドロピリジン誘導体は連日２０”ｋｇ
〜６００■の全経口用量で投与するか、または１１％９
〜２０Ｔｎ９の静脈内注射で投与することが期待される
。

有利な経口剤形は、有効成分１０〜１００ｒｎ９、有利
に１０ｍ９または５０ｑを含有する錠剤またはカプセル
である。有利な静脈内注射剤形は、有効成分０、ｏ５％
〜１％Ｗ／Ｖ　、とくに有効成分０．１　ｗ／Ｖを含有
するジヒドロピリジン誘導体またはその無害な酸付加塩
の安定な溶液である。

次の実施例により本発明を詳述するが、これに限定され
るものではない。

例　　１ Φ−〔１，４−ジヒドロ−５−メトキシーカルゼニル−
２、６−ジメチル−４−ｍ−ニド。

フェニルピリＰ−３−イル−カルぜニルオキシ〕酪酸（
１，４６ｇ）、１−（２−アミノエチル−アミノ）−３
−フェノキシゾロノン−２−オール（１，０５ｇ）、２
−エトキシ−１−エトキシカル−ニル−１，２−１フヒ
Ｐロキノリン（０，８６Ｉ）およびジメチルスルホキシ
ド（２５ｍ）の攪拌混合物を６０℃で２４時間加熱し、
水（δ００ゴ）で希釈し、飽和重炭酸す）　ＩＪウム水
溶液（２０ｄ）で塩基性にし、酢酸エチル（各々１００
１ｄ）で３回抽出した。結合した抽出物を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発軟岩し、残渣＠シ’）　カグルカ
ラム（ＭｅｒＣｋｇ３８５．２００ｇ）上、溶離剤とし
て酢酸エチル、メタノールおよび酢酸の２５　：　２５
　：　１　ｖ／Ｖ／ｖ混合物を用いるフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し念。このようにして油状物と
してメチル１゜壬−ジヒドロ−２，６−ジメテルー冬−
ｍ−ニトロフェニル−５−〔５−（Ｎ−＜２−Ｃ２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ〕エチル）カ
ルバモイル）−フロ２キシカルぜニルコピリジン−３−
カルボキシレートヘミヒＰレートが得られ、その構造は
元素分析および陽子磁気共鳴分光分析により確認し念。

元素分析（Ｃ５ｏＨｓｓＮ４０ｔ、＋ＨｚＯ）計算値：
　Ｃ６０，１％：　Ｈ６，４％：　Ｎ　８．９％測定値
：　Ｃ６０，１％　：　Ｈ６，３％　：　Ｎ　９．０％
陽子磁気共鳴分光分析（ＣＤＣ／、中）出発物質として
使用する酪酸は次のようにして得られた： １、＋−ジヒドロ−５−メトヤシカルゼニルー２．６−
ジメチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カル
ゼン酸（８，３，ｌ、エチル養−プロモブチレー）（４
，９，９）、無水炭酸カリウム（３，５ｇ）およびアセ
トン（２００プ）の強力に攪拌された混合物を還流下に
１８時間加熱し、ろ過し、ろ液を減圧下に蒸発軟岩した
。

３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８，３ｍｉをエタノー
ル（ＬｏｏＭ）中の残渣の溶液に添加し、混合物を室温
で１８一時間攪拌し、その後減圧下に蒸発軟岩した。残
渣を水および酢酸エチルに分配し、水溶液を分離し、水
性Ｎ−塩化水素酸で酸性化し、酢酸エチル（各々８０　
Ｍｌ　）で３回抽出した。結合した抽出物を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発軟岩し、残渣をメタノールから
結晶した。このようにして、４−Ｃ１，４−ジヒドロ−
５−メトキシカル−ニル−２，６−ジメチル−４−ｍ−
ニトロ−フェニルピリド−３−イルカルゼニルオキシ〕
酪酸が得られた。

融点１６２〜１６５℃。

例　　２ ！−１ｍ１．４−ジヒｒロー５−メトキシーカルゼニル
−２，６−ジメチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリＰ−
３−イル−カルぜニルオキシ〕酪酸（２，０９１）　、
１−　（２−７ミ／　ｘ　ｆ　ルーアミノ）−３−フェ
ノキシプロノぐノー２−オール（１゜０５ｇ）、１−ヒ
ｒロキシベンソトリアゾール（０，８４，９）、ジシク
ロへキシルカルジジイミ）’（１，１３ｇ）および塩化
メチレン（５００ｍ）の混合物を室温で１８時間攪拌し
、０℃に冷却し、ろ過した。ろ液を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（１００ｄ）、その抜水（１００ゴ）で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発軟岩した。残渣を
シリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋｇ３８５．２０（１）上
、溶離剤として酢酸エチル、メタノールおよび濃アンモ
ニア水溶液の９０　：　１０　：　３　ｖ／ｖ／ｖ混合
物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。このようにして油状物として例１に記載されたもの
と同じメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−牛
−ｍ−ニトロフェニル−５−〔５−Ｎ−（２−Ｃ２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキシプロピルアミン〕エチル）カ
ル／々モイループロポキシカルぜニルコピリジン−３−
カル２キシレートが得られた。

前記の方法を出発物質として適したジヒドロピリジン−
３−イルカルゼニルオキシーアルカン酸および適した１
−（ω−アミノアルキルアミノ）−３−アリールオキシ
プロノンノー２−オールを用いて繰り返し、このように
して、次表に挙げた化合物が油状物として得られ、全て
のその構造は元素分析および陽子磁気共鳴分光分析によ
り確認した： アルカン酸出発物質は例１の第２部に記載されたものと
同様の方法で、適したジヒドロピリジンー３−カルゼン
酸および適したノ１０ゲノアルカノエートエステルから
製造した。融点により特徴づけられるこれらの中間体は
、次の式を例３ イソプロノぐノール（２０ｍ）中のメチル５−（Ｎ−５
−アミンペンチルカル／署モイル）−１，４−ジヒ）　
ｏ−２１５−ジメチル−４−ｍ−ニトロフェニル−ピリ
ジン−３−カル昶キシレート（２，０８，！９）および
１−ｏ−シアノフェノキシ−２，３−エボキシプロノゼ
ン（０，８γｙ）の溶液を還流下に各時間加熱し、減圧
下に蒸発軟岩した。残渣をシリカゲルカラム（Ｍｅｒｃ
ｋ　９３８５）上、溶離剤として酢酸エチル、エタノー
ルおよびトリエチルアミンの８０：２０：３Ｖ■〜混合
物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精魁し
た。このようにして油状物としてメチル５−Ｎ−〔５−
ｏ−シアノ−７二ノキシー２−ヒＰロキシプロビルアミ
ノ）ペンチル〕カルバモイル−１，４−ジヒドロ−２，
６−−、’メチルー４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−
３−カル昶キシレートが得られ、その構造は元素分析お
よび陽子磁気共鳴分光分析により確認した。

元素分析　（Ｃ！１１　Ｈ５７ＮｓＯｙ　）計算値：　
Ｃ６０，２％：　Ｈ６，５％：　Ｎ　１１．３％測定値
：　Ｃ６０，３％：　Ｈ６，３％：　Ｎ　１１．７％陽
子磁気共鳴分光分析　（ＣＤＣｌ、中）出発物質として
使用されるカルゼキシレートは次のようにして得られた
ニ ジシクロへキシルカルメジイミド（２２７，９）をジメ
チルホルムアミ）’（３００ｄ）中の１゜４−ジヒドロ
−５−メトキシカルボニル−２゜６−ジメｆルー４−ｍ
−ニトロフェニルピリジン−３−カルダン酸（３３，２
，ｌおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４，
８，！ｌ）の攪拌混合物に添加し、混合物全室温で４時
間攪拌し、ろ過し、ろ液を蒸発乾個した。残渣を酢酸エ
チルと攪拌し、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾個し、こ
の工程をさらに固形物が沈殿しなくなるまで繰り返した
。最終蒸発後、残渣が結晶し、このようにしてベンゾト
リアゾール−１−イル　１，４−ジヒドロ−５−メトキ
シカルボニル−２，６−ジメチル−壬−ｍ−ニトロフェ
ニルピリジン−３−カルボキシレートが得られた、融点
１７３〜１７６℃。

塩化メチレン（５０１ｄ）中の前記化合物（１５，９ｇ
）の溶液を徐々にペンタメチレン−１，５−ジアミン（
５Ｑｄ）の攪拌された、水冷溶液に添加し、混合物を攪
拌し、２時間かかつて室温に加温するのを許し、その後
蒸発軟岩した。残渣ｆ　シＩＪ　カゲルカ−ｙ　Ａ　（
Ｍｅｒｃｋ　９３５８　）上、溶離剤としてトルエン１
エタノール、酢酸エチルおよび水性アンモニア（比重０
．８８）の１２：　７　：　４　：　２　ｖ／ｖ／ｖ／
ｖ混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。このようにして油状物として、メチル５−　
（Ｎ−５−アミノペンチルーカルバモイル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ｍ−ニトロ−フェニ
ルピリジン−３−カルボキシレートが得られた。

例　　壬 例３に記載された方法を、出発物質として適した５−ア
ミノアルキルカルノζモイル−１，４−ジヒドロビリジ
ンおよび適した了り−ルオキシエボキシプロノぞンまた
条家アリールオキシランを用いて繰り返し、このように
して油状物として次表に挙げられた化合物が得られ、そ
の全ての構造は陽子磁気共鳴分光分析および元素分析ま
たは質量分光分析により離間した： 前記の方法のカルゼキシレート出発物質は、例３の第２
部に記載されたものと同様の方法によシ、通した１、４
−ジヒドロ−５−アルキルカルイニル−２，６−ジメチ
ル−４−アリールピリジン−３−カルゼン酸、ヒドロキ
シベンゾトリアゾールおよび遍したジアミンを用いて得
られた。これらは全て、Ｎ−ベンジル−ＩＮ、Ｎ−ビス
−（２−アミノエチル）アミンを除いて公知の化合物で
あシ、この化合物は＋Ｎ、ＩＮ−ビス（２−アミノエチ
ル）アミン（２１，６ｇ）のジメチルホルムアミド（５
００ｄ）中の無水フタ／Ｌ［（５９，２ｇ）との１００
℃で３時間にわたる反応、このようにして得られたＮ、
Ｎ−ビス（２−フタルイミドエチル）−アミン（Ｆａ点
１８１〜１８２″Ｃ）（７，２６’ｇ）、ベンジルクロ
リド（２，４Ａ／）、炭酸カリウム＜　２．８　ｇ　＞
およびジメチルホルムアミド（ｌｏｏｍ）中のヨウ化カ
リウム（３，３６ｇ）の１２０℃で壬時間の反応および
その後、このようにして得られたミドエチル）アミン（
融点１３４〜１３６℃）（４，５３ｇ）からのエタノー
ル（１０ｏｒＩＬｌ）中のヒドラジン水和物（５ｎｔｌ
　）を用いる、室温でのフタリル保護基の除去によシ得
られた。

例５ メｆル５−（Ｎ−５−アミノペンチルカル／マモイル）
　−４−ａ−クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−２，
６−シメチルビリジンー３−カルボキシレート（例３；
３．０２ｇ）、皇−メトキシフェナシルタロミド（０，
５Ｊｇ）およびジオキサン（５０１１１Ｊ）の混合物を
室温で３時間攪拌した。ホウ水素化ナトリウム（０，６
ｇ）を少しずつ１５分間にわたって添加し、混合物をさ
らに２時間攪拌し、その後濃水性塩化水素酸でｐＨ１に
ｖ４＃シた。混合物を蒸発軟岩し、残渣をシリカゲル（
ＭＢｃに　９３８５）カラム上、溶離剤として酢酸エチ
ル、メタノールおよび酸アンモニア水溶液のａｏ：２０
：３ｖ／ｖ／ｖ混合物を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによりｎ製した。このようにして油状物として、
メチル！−Ｑｌ−クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−
５−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシ−２−Ｑ−メ）キシ−
フェニルエチルアミノ）ペンチル〕カルバモイル−２．
６−シメチルビリー）／−３−カルボキシレートヒドレ
ートが得られ、その構造は元素分析および陽子磁共鳴分
光分析によシ次のように確認した： 元素分析（〔５ｏＨ，８Ｎ、０５Ｃ１，Ｈ２Ｏ）計算イ
直　：Ｃ，６２，７５％；Ｈ，７，０％；Ｎ、７．３％
。

測定イ直　：　　Ｃ，６２，５％；Ｈ，６，９％；ＩＮ
、７．２％。

前記の方法を出発物質として適したアミンおよび適した
フェナシルプロミドを用いて繰）返し、このようにして
油状物として次表の化合物が得られ、全てのそれらの構
造は前記方法により確認した： 例６ ペンソトリアゾールー１−イル５−エトキシカル〆ニル
−１、４−ジヒドロ−２，６−−）メｆルー４−０−ト
リフルオロメチルヒＩ）シン−３−カルダキシレート（
０，５ｇ）および塩化メチレン（２０ｍ／）中の１−（
５−アミノペンチル）アミノ−３−０１−シアノフェノ
キシプロパン−２−オール（０，５７ｇ）の博准ｔ−芙
験室温度で２０時間魔押し、水で洗浄し、乾保し、かつ
蒸発させて乾燥し、残滓をフラッシュクロマトグラフィ
ーによってシリカゲル（メルク（ＭｅｒｃＫ　　）９３
８５）カラムで績アンモニア水溶液の増加蓋１容量％〜
２容ｌｔ％を金回するトルエン、エタノールおよび酢酸
エチルの６０：３５：２０Ｖ　／　Ｖ　／　Ｖ混合物を
溶離剤として使用することによシ精製した。こうして、
エチル５−Ｎ−（５−（３−９−シアノフェノキシ−２
−ヒドロキシプロピルアミン）ペンチル〕カルバモイル
−１、４−ジヒドロ−２，６−−）メチル−４−０−）
　ＩＪフルオロメチルフェニルピリジン−３−カルボキ
シレートが油状物として得られ、この油状物の構造は、
元素分析、質量スペクトルおよびプロトン核磁気共鳴ス
ペクトルによって確認された。

出発物質として使用したベンゾトリアゾリルエステルは
、次のようにして得られた＝１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（３，３ｇ）、３−エトキシ力ルゼニル
ー１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ｏ−トリ
フルオロメチルフェニルヒリジン−３−カルゼン酸（８
，２ｇ）、ジシクロへキシルカルゼノイミ１′（５，０
３ｇ）および塩化メチレン（１６０Ｍ）の混合物を実験
室温度で２時間魔拌し、次し、ごｆ遇し、このｆ液を蒸
発させて乾探した。

この残滓をジエチルエーテルと一緒に撹拌し、この混合
物をｆ過した。こうして所望のエステルが固体生成物（
融点１５３〜１５７℃（分解））として得られた。

上記方法を適当なベンゾトリアゾリルエステルおよび適
当なアミンを出発物質として使用することによシ繰り返
し、こうして次表中に記載の化合物が油状物として得ら
れ、咳佃状物の全ての構造は、上記方法によって確認さ
れた：例７ ２−（１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルダニルー２
．６−ジメチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３
−カルゼキザミド）咋ば（０，８２ｇ）、ジシクロへキ
シルカル２ジイミド（０，６６ｇ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（０，２８３ｇ）、１−（２−
アミノエチル）アミノ−３−フエノキシプロノぞノー２
−オール（０，４４ｇ）および塩化メチレン（２ｇｍ）
の混合物を実験室温度で２４時間攪拌し、ｆ過し、この
ｆ液を２回Ｌｏｗ／ｖ％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し
、１回水で洗浄し、乾探し、かつ蒸発させて乾燥した。

この残滓を中圧液体クロマトグラフィーによってシリカ
ゲル（メルク（ＭｅｒＣＫ）９３８５）カラムで酢酸×
チル、メタノールおよび濃アンモニア水清液の８０：２
０：５ｖ／ｖ／ｖ混合物を溶離剤として使用することに
よシ部分的にもｔ＃Ｌ、最後に分取薄属クロマトグラフ
ィーによってシリカゲル板（２０ｃＷＸ　２０ｔｒｎ、
厚さ２０１１ｓ）テトルエン、エタノール、酢酸エチル
および曖アンモニア水溶液の６０　：　３５　：　２０
　：　１０ｖ／ｖ／Ｖ　／　Ｖ混合物を溶離剤として使
用することによりｆｌｌ製した。こうしてメチル１．牛
−ジヒドロ−５−Ｎ　−（Ｎ　−（２−（２−ヒドロキ
シ−〇−フェノキシプロピルアミノ）エチル〕カルノ９
モイルメチル）カルバモイルー２，６−ジメチル−Φ−
ｍ−二トロフェニルピリシン−５−カルダキシレートが
油状物として得られ、この油状物の構造は、元素分析、
質量スペクトルおよびプロトン核磁気共鳴スペクトルに
よってｉｄされた。

出発物質として使用した酢酸は、５−エトキシカルダ；
ルー１．４−Ｘ）ヒドロ−２，６−ジメチル−４−ｍ−
二トロフェニルヒリシンー３−カルゼンｌｉ？（１，２
５ｇ）、ジシクロへキシル力ルゼジイミド（ｏ、７４ｇ
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，４
，９ｇ）、エチルダリシネート塩酸塩（０，５１ｇ）お
よび塩化メチレン＜　３０　ｍｌ　）中のトリエチルア
ミン（０゜３６ｇ）を実験室温度で２４時間反応させ、
引続きこうして得られたエチルエステル（１，４ｇ）を
Ｎ−水酸化ナトリウム水−＊ｉ（３３Ｋｇ）およびエタ
ノール（４ｍｌ）で実験室温度で１８時間加水分解する
ことによって得られた。

上記方法を適当なアルカノイック酸および適当な１−（
２−アミノエチルアミノ）−３−アリールオキシプロ・
ξノー２−オールを出発物質として使用することにより
繰り返し、こうして次表に記載の化合物が油状物として
得られ、該油状物の全ての構造は、上記方法によって確
認された。

例８ １−アミノ−３−フェノキシプロノぞノー２−オール〔
０，３１ｇ　）および２−１：３−（２−ブロムエチル
）フェニル〕エチル１．４−ジヒド１：！−５−メトキ
シカルゼニルー２．６−−）メチル−４−ｍ−二トロフ
ェニルヒリシンー３−カルボキシレート（１，０ｇ）の
均質混合物を溶融し、１００°Ｃで１６時間加熱し、冷
却し、かつ塩化メチレン（２Ｃ１／）と−緒に攪拌し、
この混合物をｒ過した。このｆ液を蒸発させて乾燥し、
この残滓をフラッシュクロマトグラフィーによってシリ
カゲル（メルク（１％Ａｅ　ｒ　ｃＫ　）　９３８５）
カラムで酢酸エチル、メタノールおよヒ濃アンモニア水
溶液の９０：１０：３Ｖ／Ｖ／Ｖ混合物を溶離剤として
使用することにより精製した。こうして２−（３−（２
−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エチル
〕フェニル）エチル１　、４−ジヒドロ−５−メトキシ
カルゼニルー２，６−ジメチル−４−ｍ−ニトロフェニ
ルピリジン−３−カルボキシレート水和物が油状物とし
て得られ、この油状物の構造は、元素分析およびプロト
ン核磁気共鳴スペクトルによって次のように確認された
：元素分析 実測値：　Ｃ，６５，８％；に６．５％−〔５５Ｈ３？
Ｎ３０８−Ｈ２０計算値：　Ｃ，６５，８％；ｌ（，６
，３％；１末６，６％ジヒドロピリジン出発物質は、１
．３−−、’−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン（５
，４ｇ）および４８％の臭化木葉酸水溶液（１６０ｄ）
を８０　’Ｃで１６時間反応させ、同時に生成物を連続
的にトルエン抽出し、引続きこうして得られた２−（３
−（２−ブロムエテル）フェニル〕エタノール（４，６
ｇ）をベンゾトリアゾール−１−イル１，４−ジヒドロ
−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−ｍ
−ニトロフェニルピリジン−３−カルボキシレート（例
３；６．Ｏｇ）と１００℃で１６時間反応させることに
よって得られた。

上記方法を適当なジヒドロピリジンエステルおよび適当
な１−アミノ−３−アリールオキシプロパン−２−オー
ルを出発物質として使用することにより繰り返し、こう
して次表に記載の化合物が油状物として得られ、核油状
物の全ての構造は、上記方法によって確認された：上記
方法を適当なハロアルキルジヒドロピリジン−３−左ル
ポキシレートおよび適当な１−（ω−アミノエチル）ア
ミノ−３−アリールオキシプロ・９ンー２−オールを出
発物質として使用することにより繰り返し、こうして次
表に記載の化合物が得られ、該化合物の多くは、遊離塩
基をエーテル性修酸溶液と反応させることによって形成
された修酸塩として特性決定された；例　　９ １−アミノ−３−Ｏ−シアノフェノ中シプロノ臂ンー２
−オール（１，１５Ｐ　）および６−クロロヘキシル１
．４−ジヒドロ−５−メト争シ力ルゼニル−２，６−ジ
メｆ−ルー４−ｊｊｌ−ニド。

フェニルピリジン−３−カル２キシレート（１゜３５？
）の均質混合物を溶融し、ｌｏｏ’ｃで４時間加熱し、
次いｔ塩化メチレン（２０−７）、！ニー緒に攪拌し、
この混合物をろ過した。このろ液を蒸発させて乾燥し、
この残滓を７ラツシユクロマトグラフイーによってシリ
カゲル（メルク（Ｍｅｒｃｋ）９３８５）カラムで塩化
メチレンおよびメタ　ルの９：ＩＶ／Ｖ混合物を溶離剤
として使用することにより精製した。こうして６−ｏ−
シアノフェノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ヘ
キシル１．４−ジヒドロ−５−メトキシカルぜニル−２
，６−ジメチル−４−ｍ−二トロフェニルピリシン−３
−カル２キシレート、が油状物として得られ、この油状
物の構造は、プロトン核磁気共鳴スペクトルによってＣ
Ｄ　、　５ＯＣＤ　、中で次のように確認された；出発
物質として使用したクロロヘキシルピリジン−３−カル
ボキシレートは、次のようにして得られたニ ジケテン（２８，８−）を７０”Ｃに加熱した、攪拌し
た６−クロロヘキサノールに滴加し、この混合物を７５
℃′１％３時間攪拌し、次いで減圧下に蒸留した。こう
して、６−クロロヘキジルアセトアセテート（沸点１０
０〜１０２℃１０゜０５　ｍＨｇ）が得られた。

上記エステル（Ｌ６．、！Ｍ’）、ｍ−ニドｃｔ＜ンズ
アルデヒド（Ｌｌ、３Ｐ）、メチルアミノクロトネー）
（８，６２５５’）およびインプロ／ぞノール（１００
，７）の混合物を還流下に冬時間加熱し、次いで減圧下
に蒸発させて乾燥した。この残滓を７ラツシユクロマト
グラフイーによってシリカクル（メルク（Ｍｅｒｃｋ　
）　　９３８５．３０ｏｚ）カラムで塩化メチレンを溶
離剤として使用することにより精製した。こうして６−
クロロヘギシルＬ、４−ジヒドロ−５−メトキシ力ルゼ
ニルー２．６−−、’メチルー４−ｏ７二二ルピリジン
ー３−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。

上記方法を適当なノ・コアルキル１．４ージヒｆロピリ
ジン−３−カルぜキシレートおよび適当な１−アミノ−
３−アリールオΦシプロ／々ンー２ーオールを出発物質
として使用することにより繰り返し、こうして次表中に
記載の化合物が油状物として得られ、核油状物の全ての
構造は、元素分析およびプロトン核磁気共鳴スペクトル
によって確認された： 例　　１。

２−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル
〕エチル１．４ーー，’ヒドロ−５−メトギシ力ルゼニ
ルー２．６ーシメチルー牛−ｍ−ニトロフェニルピリジ
ン−３−カルぜΦシレー）（１．６Ｐ）、１−ｏ−シア
ノフェノキシ−２、３−エボキシゾロノセン（０．５７
Ｐ）およびイソプロノにノール（２０．４）の混合物を
還流下ＶＣｌ３時間加熱し、冷却し、かつ蒸発させて乾
燥し、この残滓を７ラツシユクロマトグラフイーによっ
てシリカゲル（メルク（　Ｍｅｒｃｋ）　９　３８５）
カラムで酢酸エチル、メタノールおよびアンモニア水溶
液（比重０．８８）の８０：Ｌ７：　３　Ｖ　／　ｖ　
／　ｖ混合物を溶離剤として使用することにより精製し
た。こうして２−（４−［２−（３−ｏ−シアノフェノ
キシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）エチルコピペラ
ジン−１ーイル）エチル１．４−ジヒＰａ−５−メトキ
シカル−ニル−２．６−ジメトルー冬−ｍ−ニトロフェ
ニルピリジン−３−カルセ命シレート水和物が油状物と
して得られ、この油状物の構造は、元素分析およびプロ
トン核磁気共鳴スペクトルによって次のように確認され
た： 元素分析 実測値：Ｃ５９，６％；　Ｈ６，４％；Ｎ１２．１％、
〔５４Ｈ４□Ｈ’６０．、Ｈ２０ 計算（ｉ［：Ｃ５９，９８％；Ｈ６，５％；Ｎ１２３％
プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ、５ＯＣＤ、中で
）出発物質として使用したジヒドロピリジンは、Ｎ−２
−ヒドロキシエチルピペラジン（６，５））、Ｎ−２−
ブロムエチルフタルイミド（１２，０Ｐ）およびジメト
キシエタン（２００−ｊ）中の炭酸カリウム（７，０？
）を実験室温度１１６時間反応させ、こうして得られた
１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−７タルイミ
ドエチル）ピペラジン（２５５’　）およびジメトキシ
エタン（５０−７）中のベンゾトリアゾール−１−イル
１．４−ジヒｌ′ａ−５−メトギシ力ル２ニル−２，６
−ジメチル−蛋−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カ
ルセキシレー）（３，７Ｆ）を９０℃で１６時間反応さ
せ、かつフタリル保護基をエタノール溶液中のとドラジ
ン水和物との反応によって実験室温度で除去することに
よって得られる。

上記方法を適当なアミンおよび適当なエポキシドを出発
物質として使用することにより繰り返し、こうして次表
中に記載の化合物が油状物として得られ、核油状物の構
造は、元素分析およびプロトン核磁気共鳴スペクトルに
よって確認された：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数６までのアルキルまたはアル
   コキシルであり；Ｒ＾２およびＲ＾３は、同じでも異つ
   ていてもよく、それぞれ炭素原子数６までのアルキルで
   あり、ベンゼン環Ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ト
   リフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアルキルか
   ら選ばれた１個または数個の置換基を有するかまたは２
   位または３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
   核を形成する）；Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒ
   ドロナフチル、インダニルまたはインデニルであり、こ
   れらは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
   びシアノおよびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、
   アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキ
   シアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモ
   イルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１
   個または２個の置換基を有するか、またはＡｒは酸素、
   窒素および硫黄から選ばれた１個、２個または３個のヘ
   テロ原子を有する５員または６員のヘテロ環であり、該
   環は飽和または不飽和であり、該環は非置換かまたはオ
   クソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、およ
   びモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアル
   キルおよびアルコキシ、および炭素原子数１２までのア
   リールアルキル基から選ばれた１個または数個の置換基
   を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していてもよく、
   Ａｒは複素環または融合ベンゼン環からの分子の残分に
   結合しており；Ｐは０または１であり；Ｘは−Ｏ−また
   は−ＮＨ−であり；Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１２の
   直鎖または分枝鎖アルキレンであり、該鎖は場合により
   酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノおよび置換イ
   ミノ（−ＮＲ＾４、Ｒ＾４は水素、それぞれ炭素原子数
   １０までのアルキルまたはアルカノイル、フェニルまた
   は炭素原子数１２までのアラルキルである）、フェニレ
   ン、置換フェニレン、ピリジレン、炭素原子数６までの
   シクロアルキレン、１，４−ピペラジンジイル、１，４
   −ピペリジンジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または
   −ＮＨＣＯ−）基から選ばれた１個または２個の基によ
   つて中断されていてもよい〕で示されるジヒドロピリジ
   ンまたはその酸付加塩。 ２、Ｒ＾１がそれぞれ炭素原支数４までのアルキルまた
   はアルコキシアルキルであり、Ｒ＾２およびＲ＾３が双
   方共メチルであり；ベンゼン環Ａは弗素および塩素から
   選ばれた１個または２個の置換分を有するかまたは１個
   のシアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはメチル置
   換基を有するか、または２、３位の＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝置換
   基を有し、Ａｒは非置換かまたは１個または２個の塩素
   またはメチル置換基を有するか、または１個の弗素、塩
   素、ニトロ、カルバモイル、シアノ、メチル、メトキシ
   、エトキシ、メトキシエトキシ、アセチル、カルバモイ
   ルメチルまたはアセトアミドに置換基を有するフェニル
   であるか、あるいはＡｒは非置換のナフチルまたはテト
   ラヒドロナフチルであるか、もしくはＡｒは１，４−ベ
   ンゾジオキサン−５−イル、４−モルホリノ−１，２，
   ５−チアジアゾール−３−イル、４−インドリルまたは
   ４−オクソクロマン−８−イルであり；ｐは０または１
   であり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは炭素原子数２〜１２
   の直鎖アルキレンであるか、または炭素原子数２〜６の
   分枝鎖アルキレンであるか、または１個の酸素、イミノ
   、アルキルイミノ、アラルキルアミノ、フェニレン、シ
   クロヘキシレン、またはアミドド基によつて中断されて
   いるか、または２個の酸素基によつて中断されている炭
   素原子数２〜１２の直鎖アルキレン基である、特許請求
   の範囲第１項記載のジヒドロピリジンまたはその酸付加
   塩。 ３、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、環ＡおよびＡｒが上記第
   ２項記載のものを表わし、ｐが１であり、Ｘは−Ｏ−で
   あり、Ｙがイミノ、アルキルイミノ、アラルキルイミノ
   、フェニレン、シクロヘキシレンまたはアミド基によつ
   て中断されている炭素原子数２〜１２の直鎖アルキレン
   である、特許請求の範囲第１項記載のジヒドロピリジン
   またはその酸付加塩 ４、Ｒ＾１がメチルまたはエチルであり、環Ａが２−ま
   たは３−ニトロまたは２−フルオロ、２−クロロ、２−
   トリフルオロメチルまたは２−メチル置換基を有し、Ａ
   ｒが非置換かまたは２−クロロ、２−シアノまたは２−
   メトキシ置換基を有するフェニルであるか、あるいはＡ
   ｒは非置換のナフチルまたは１，４−ベンゾジオキサン
   −５−イルであり、かつｐが１である、特許請求の範囲
   第２項または第３項記載のジヒドロピリジン。 ５、メチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
   ｍ−ニトロフェニル−５−〔３−（Ｎ−（２−〔２−ヒ
   ドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ〕エチル）カ
   ルバモイル｝−プロポキシカルボニル〕ピリジン−３−
   カルボキシレートまたはメチル５−Ｎ−〔５−（３−ｏ
   −シアノフェノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）
   −ペンチル〕−カルバモイル−１，４−ジヒドロ−２，
   ６−ジメチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−
   カルボキシレートである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ６、メチル４−ｏ−クロロフェニル−１，４−ジヒドロ
   −５−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキシ−３−ｏ−メトキシ
   フェノキシプロピルアミノ）ペンチル〕カルバモイル−
   ２，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシレート；メ
   チル１，４−ジヒドロ−５−Ｎ−〔５−（２−ヒドロキ
   シ−２−ｏ−メトキシフェニルエチルアミノ）ペンチル
   〕カルバモイル−２，６−ジメチル−４−ｍ−エトロフ
   ェニルピリジン−３−カルボキシレート；メチル４−ｏ
   −クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−５−Ｎ−〔３−
   （２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノメチ
   ル）ベンジル〕カルバモイル−２，６−ジメチルピリジ
   ン−３−カルボキシレートまたはメチル４−（２−クロ
   ロ−６−フルオロフェニル）−５−Ｎ−〔３−（３−ｏ
   −シアノフェノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノメ
   チル）ベンジル〕カルバモイル−１，４−ジヒドロ−２
   ，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシレートである
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、２−｛３−〔２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキ
   シプロピルアミノ）エチル〕フェニル｝−エチル４−ｏ
   −クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカ
   ルボニル−２，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシ
   レートまたは４−〔Ｎ−５−（３−ｏ−シアノフェノキ
   シ−２線ヒドロキシ−プロピルアミノ）ペンチルカルバ
   モイル〕−ブチル１，４−ジヒドロ−５−メトキシカル
   ボニル−２，６−ジメチル−４−ｍ−エトロフェニルピ
   リジン−３−カルボキシレートである、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ８、式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数６までのアルキルまたはアル
   コキシアルキルであり；Ｒ＾２およびＲ＾３は、同じで
   も異つていてもよく、それぞれ炭素原子数６までのアル
   キルであり、ベンゼン環Ａは、ハロゲン、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアル
   キルから選ばれた１個または数個の置換基を有するかま
   たは２位または３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
   核を形成する）；Ａｒはフェニル、テトラヒドロナフチ
   ル、インダニルまたはインデニルであり、これらは非置
   換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
   ロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよびシアノ、
   およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、アルケニ
   ル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコ
   キシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアル
   キルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１個または
   ２個の置換基を有するか、またはＡｒは酸素、窒素およ
   び硫黄から選ばれた１個、２個または３個のヘテロ原子
   を有する５員または６員のヘテロ環であり、該環は飽和
   または不飽和であり、該環は非置換かまたはオクソ、ハ
   ロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、およびモルホ
   リノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキルおよ
   びアルコキシ、および炭素原子数１２までのアリールア
   ルキル基から選ばれた１個または数個の置換基を有し、
   かつ該環はベンゼン環に融合していてもよく、Ａｒは複
   素環または融合ベンゼン環からの分子の残分に結合して
   おり；ｐは０または１であり；Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ
   −であり；Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１２の直鎖また
   は分枝鎖アルキレンであり、該鎖は場合により酸素（−
   Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノおよび置換イミノ（−
   ＮＲ＾４、Ｒ＾４は水素、それぞれ炭素原子数１０まで
   のアルキルまたはアルカノイル、フェニルまたは炭素原
   子数１２までのアラルキルである）、フェニレン、置換
   フェニレン、ヒリジレン、炭素原子数６までのシクロア
   ルキレン、１，４−ピペラジンジイル、１，４−ピペリ
   ジンジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣ
   Ｏ−）基から選ばれた１個または２個の基によつて中断
   されていてもよい〕で示されるジヒドロピリジンまたは
   その酸付加塩の製造法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ＸおよびＹは上記
   のものを表わす〕で示されるアミンと、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わす〕で示される
   エポキシド、またはｐがＯである場合には式： ＨａｌＣＨ＿２ＣＯ−Ａｒ 〔式中Ａｒは上記のものを表わし、Ｈａｌはハロゲンを
   表わす〕で示されるハロケトンとを反応させ、引続きこ
   うして得られたアミノケトンを還元し、場合により生成
   物を生理的に無害の無機酸または有機酸でその酸付加塩
   に変えることを特徴とするジヒドロピリジンの製造法。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数６までのアルキルまたはアル
   コキシアルキルであり；Ｒ＾２およびＲ＾３は、同じで
   も異つていてもよく、それぞれ炭素原子数６までのアル
   キルであり、ベンゼン環Ａは、ハロゲン、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアル
   キルから選ばれた１個または数個の置換基を有するかま
   たは２位または３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
   核を形成する）；Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒ
   ドロナフチル、インダニルまたはインデニルであり、こ
   れらは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
   びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
   、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
   キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
   モイルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた
   １個または２個の置換基を有するか、またはＡｒは酸素
   、窒素および硫黄から選ばれた１個、２個または３個の
   ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロ環であり、
   該環は飽和または不飽和であり、該環は非置換かまたは
   オクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、お
   よびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのア
   ルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数１２までの
   アリールアルキル基から選ばれた１個または数個の置換
   基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していてもよく
   、Ａｒは複素環または融合ベンゼン環からの分子の残分
   に結合しており；ｐは０または１であり；Ｘは−Ｏ−ま
   たは−ＮＨ−であり；Ｙはアミド基−ＣＯＮＨ−によつ
   て中断されたそれぞれ炭素原子数２〜１２の直鎖または
   分枝鎖アルキレンである〕で示されるジヒドロピリジン
   またはその酸付加塩の製造法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸは上記のも
   のを表わす〕で示される酸またはその活性化誘導体と式
   ： Ｈ＿２Ｎ−Ｙ＾２−ＮＨＣＨ＿２ＣＨＯＨ（ＣＨ＿２Ｏ
   ）＿ｐＡｒ〔式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わし、
   Ｙ＾１およびＹ＾２はＹにつき上述したと同じものを表
   わす〕で示されるアミンとを反応させ、引続き生成物を
   生理的に無害の無機酸または有機酸で酸付加塩に変える
   ことを特徴とするジヒドロピリジンの製造法。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数６までのアルキルまたはアル
   コキシアルキルであり；Ｒ＾２およびＲ＾３は、同じで
   も異つていてもよく、それぞれ炭素原子数６までのアル
   キルであり、ベンゼン環Ａは、ハロゲン、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアル
   キルから選ばれた１個または数個の置換基を有するかま
   たは２位または３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
   核を形成する）；Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒ
   ドロナフチル、インダニルまたはインデニルであり、こ
   れらは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
   びシアノおよびそれだれ炭素原子数６までのアルキル、
   アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキ
   シアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモ
   イルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１
   個または２個の置換基を有するか、またはＡｒは酸素、
   窒素および硫黄から選ばれた１個、２個または３個のヘ
   テロ原子を有する５員または６員のヘテロ環であり、該
   環は飽和または不飽和であり、該環は非置換かまたはオ
   クソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、およ
   びモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアル
   キルおよびアルコキシ、および炭素原子数１２までのア
   リールアルキル基から選ばれた１個または数個の置換基
   を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していてもよく、
   Ａｒは複素環または融合ベンゼン環からの分子の残分に
   結合しており；ｐは０または１であり；Ｘは−Ｏ−また
   は −ＮＨ−であり；Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１２の直
   鎖または分枝鎖アルキレンであり、該鎖は場合により酸
   素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノおよび置換イミ
   ノ（−ＮＲ＾４、Ｒ＾４は水素、それぞれ炭素原子数１
   ０までのアルキルまたはアルカノイル、フェニルまたは
   炭素原子数１２までのアラルキルである）、フェニレン
   、置換フェニレン、ピリジレン、炭素原子数６までのシ
   クロアルキレン、１，４−ピペラジンジイル、１，４−
   ピペリジンジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−
   ＮＨＣＯ−）基から選ばれた１個または２個の基によつ
   て中断されていてもよい〕で示されるジヒドロピリジン
   またはその酸付加塩の製造法において、式； ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記のものを
   表わす〕で示される酸またはその活性化誘導体と、式： Ｈ−Ｘ−Ｙ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨＯＨ（ＣＨ＿２Ｏ）＿ｐ
   −Ａｒ〔式中Ａｒ、Ｐ、ＸおよびＹは上記のものを表わ
   す〕で示されるアルコールまたはアミンとを反応させ、
   引続き生成物を生理的に無害の無機酸または有機酸でそ
   の酸付加塩に変えることを特徴とするジヒドロピリジン
   の製造法。 １１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数６までのアルキルまたはアル
   コキシアルキルであり；Ｒ＾２およびＲ＾３は、同じで
   も異つていてもよく、それぞれ炭素原子数６までのアル
   キルであり、ベンゼン環Ａは、ハロゲン、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアル
   キルから選ばれた１個または数個の置換基を有するかま
   たは２位または３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
   核を形成する）；Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒ
   ドロナフチル、インダニルまたはインダニルであり、こ
   れらは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
   びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
   、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
   キシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアル
   キルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１個または
   ２個の置換基を有するか、またはＡｒは酸素、窒素およ
   び硫黄から選ばれた１個、２個または３個のヘテロ原子
   を有する５員または６員のヘテロ環であり、該環は飽和
   または不飽和であり、該環は非置換かまたはオクソ、ハ
   ロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、およびモルホ
   リノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキルおよ
   びアルコキシ、および炭素原子数１２までのアリールア
   ルキル基から選ばれた１個または数個の置換基を有し、
   かつ該環はベンゼン環に融合していてもよく、Ａｒは複
   素環または融合ベンゼン環からの分子の残分に結合して
   おり；ｐは０または１であり；Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ
   −であり；Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１２の直鎖また
   は分枝鎖アルキレンであり、該鎖は場合により酸素（−
   Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノおよび置換イミノ（−
   ＮＲ＾４、Ｒ＾４は水素、それぞれ炭素原子数１０まで
   のアルキルまたはアルカノイル、フェニルまたは炭素原
   子数１２までのアラルキルである）、フェニレン、置換
   フェニレン、ピリジレン、炭素原子数６までのシクロア
   ルキレン、１，４−ピペラジンジイル、１，４−ピペリ
   ジンジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣ
   Ｏ−）基から選ばれた１個または２個の基によつて中断
   されていてもよい〕で示されるジヒドロピリジンまたは
   その酸付加塩の製造法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ＸおよびＹは上記
   のものを表わし、Ｚは置換可能な基を表わす〕で示され
   る化合物と、式： Ｈ＿２ＮＣＨ＿２ＣＨＯＨ（ＣＨ＿２Ｏ）＿ｐ−Ａｒ〔
   式中Ａｒおよびｐは上記のものを表わす〕で示されるア
   ミンとを反応させ、引続き生成物を生理的に無害の無機
   酸または有機酸で酸付加塩に変えることを特徴とする、
   ジヒドロピリジンの製造法。 １２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数６までのアルキルまたはアル
   コキシアルキルであり；Ｒ＾２およびＲ＾３は、同じで
   も異つていてもよく、それぞれ炭素原子数６までのアル
   キルであり、ベンゼン環Ａは、ハロゲン、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアル
   キルから選ばれた１個または数個の置換基を有するかま
   たは２位または３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
   核を形成する）；Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒ
   ドロナフチル、インダニルまたはインデニルであり、こ
   れらは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
   びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
   、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
   キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
   モイルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた
   １個または２個の置換基を有するか、またはＡｒは酸素
   、窒素および硫黄から選ばれた１個、２個または３個の
   ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロ環であり、
   該環は飽和または不飽和であり、該環は非置換かまたは
   オクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、お
   よびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのア
   ルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数１２までの
   アリールアルキル基から選ばれた１個または数個の置換
   基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していてもよく
   、Ａｒは複素環または融合ベンゼン環からの分子の残分
   に結合しており；ｐは０または１であり；Ｘは−Ｏ−ま
   たは−ＮＨ−であり；Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１２
   の直鎖または分枝鎖アルキレンであり、該鎖は場合によ
   り酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノおよび置換
   イミノ（−ＮＲ＾４、Ｒ＾４は水素、それぞれ炭素原子
   数１０までのアルキルまたはアルカノイル、フェニルま
   たは炭素原子数１２までのアラルキルである）、フェニ
   レン、置換フェニレン、ヒリジレン、炭素原子数６まで
   のシクロアルキレン、１，４−ピペラジンジイル、１，
   ４−ピペリジンジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−また
   は−ＮＨＣＯ−）基から選ばれた１個または２個の基に
   よつて中断されていてもよい〕で示されるジヒドロピリ
   ジンまたはその酸付加塩の製造法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは上記のものを表わす〕で示されるアルデヒド
   と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は上記のものを表わす〕で示
   されるアミノクロトネートと、式： Ｒ＾３ＣＯＣＨ＾２ＣＯ−Ｘ−Ｙ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨＯ
   Ｈ（ＣＨ＿２Ｏ）＿ｐ−Ａｒ〔式中Ａｒ、ｐ、Ｒ＾３、
   ＸおよびＹは上記のものを表わす〕で示されるケト酸誘
   導体とを反応させ、生成物を生理的に無害の無機酸また
   は有機酸で酸付加塩に変えることを特徴とする、ジヒド
   ロピリジンの製造法。 １３、有効成分として式： 〔式中Ｒ＾１は炭素原子数６までのアルキルまたはアル
   コキシアルキルであり；Ｒ＾２およびＲ＾３は、同じで
   も異つていてもよく、それぞれ炭素原子数６までのアル
   キルであり、ベンゼン環Ａは、ハロゲン、シアノ、ニト
   ロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数６までのアル
   キルから選ばれた１個または数個の置換基を有するかま
   たは２位または３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
   核を形成する）；Ａｒはフェニル、ナフチル、テトラヒ
   ドロナフチル、インダニルまたはインデニルであり、こ
   れらは非置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよ
   びシアノ、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル
   、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
   キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
   モイルアルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた
   １個または２個の置換基を有するか、またはＡｒは酸素
   、窒素および硫黄から選ばれた１個、２個または３個の
   ヘテロ原子を、有する５員または６員のヘテロ環であり
   、該環は飽和または不飽和であり、該環は非置換かまた
   はオクソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、
   およびモルホリノ、およびそれぞれ炭素原子数６までの
   アルキルおよびアルコキシ、および炭素原子数１２まで
   のアリールアルキル基から選ばれた１個または数個の置
   換基を有し、かつ該環はベンゼン環に融合していてもよ
   く、Ａｒは複素環または融合ベンゼン環からの分子の残
   分に結合しており：ｐは０または１であり：Ｘは−Ｏ−
   または−ＮＨ−であり；Ｙはそれぞれ炭素原子数２〜１
   ２の直鎖または分枝鎖アルキレンであり、該鎖は場合に
   より酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノおよび置
   換イミノ（−ＮＲ＾４、Ｒ＾４は水素、それぞれ炭素原
   子数１０までのアルキルまたはアルカノイル、フェニル
   または炭素原子数１２までのアラルキルである）、フェ
   ニレン、置換フェニレン、ピリジレン、炭素原子数６ま
   でのシクロアルキレン、１，４−ピペラジンジイル、１
   ，４−ピペリジンジイル、１，４−ピペリジンジイルお
   よびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）基から
   選ばれた１個または２個の基によつて中断されていても
   よい〕で示されるジヒドロピリジンまたはその酸付加塩
   を、薬学的に許容しうる稀釈剤または賦形剤と一緒に含
   有することを特徴とする高血圧治療剤。