JPS626703B2 - - Google Patents

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JPS626703B2
JPS626703B2 JP58040534A JP4053483A JPS626703B2 JP S626703 B2 JPS626703 B2 JP S626703B2 JP 58040534 A JP58040534 A JP 58040534A JP 4053483 A JP4053483 A JP 4053483A JP S626703 B2 JPS626703 B2 JP S626703B2
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alkyl
chlorophenyl
ethyl
benzyl
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JP58040534A
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Fureizaa Kyanberu Saimon
Edowaado Kurosu Piitaa
Kendoritsuku Sutatsubusu Jon
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PFIZER
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Publication of JPS58167569A publication Critical patent/JPS58167569A/ja
Publication of JPS626703B2 publication Critical patent/JPS626703B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は特定ジヒドロピリジン化合物、特に抗
阻血、抗高圧剤としての用途を持つ、２位に塩基
性アミノ基を有す特定１，４―ジヒドロピリジン
に関す。 本発明の化合物は細胞内へのCaの移動を減ら
し、従つて、阻血条件での細胞内Ca蓄積に原因
すると考えられている心筋こうそくを遅延ないし
防止できる。阻血中の過剰のCa流入は阻血心筋
を危うくする多数の追加の悪影響を及ぼすことが
ある。例えば、ATP産生における酸素使用の効
率の低下、ミトコンドリアの脂肪酸酸化の活性
化、そして恐らくは細胞壊死の促進である。従つ
て、本化合物は狭心症、心臓不整脈、心臓発作、
心臓肥大等の様々な心臓状態の治療、予防に役立
つ。導管組織細胞のCa流入を阻止できるので導
管拡張活性も有し、又、抗高圧剤として、又冠状
血管収縮の治療に役立つ。 本発明により次式の新規１，４―ジヒドロピリ
ジン誘導体とその薬学的に許容される酸付加塩が
提供される。 〔Ｙは―（CH2）2―又は ―CH2CH（CH3）―であり； Ｒはアリールであり； R1及びR2は各々相互依存なくＣ1〜4アルキル又
は２―メトキシエチルであり； R3はＨ、Ｃ1〜4アルキル、２―（Ｃ1〜4アルコ
キシ）エチル、ベンジル又は―（CH2）nCOR4
（ｍは１，２又は３である）であり； R4はヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシ又は―
NR5R6（R5及びR6は各々相互依存なくＨ又はＣ1
〜４アルキルである）である。〕 １以上の不斉中心を有する式（）の化合物は
１対以上のエナンチオマーとして存在し、かかる
対、個々の異性体は物理的方法、例えば遊離塩基
や適当な塩の分別結晶、遊離塩基のクロマトグラ
フイーで分離できる。本発明には分離された対や
その混合物、ラセミ混合物、分離されたｄ―又は
―の光学性異性体が含まれる。 式（）の化合物の薬学的に許容される酸付加
塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酸性リ
ン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、グルコン酸の塩等の、薬学的に許
容されるアニオンを含む非毒性酸付加塩を形成す
る酸から形成されるものである。 本明細書で用語“アリール”は例えば、ニト
ロ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノか
ら選択される１〜２個の置換基で置換されていて
もよい。フエニルである。１―、２―ナフチルも
該当する。 “ハロゲン”はＦ、Cl、Bf、Ｉである。 Ｃ3〜4のアルキル、アルコキシは直鎖でも分枝
鎖でもよい。 R3はＨ、CH3、ベンジル、２―メトキシエチ
ル、―CH2COOCH3、―CH2COOC2H5、―
CH2CONH2、―CH2CONHCH3又は―CH2COOH
である。 R3はＨかCH3が最も好ましい。 Ｒは２―クロロフエニル、２―フルオロフエニ
ル、２―メトキシフエニル、３―クロロフエニ
ル、２―クロロ―３―ヒドロキシフエニル、２―
クロロ―６―フルオロフエニル、未置換フエニル
又は２，３―ジクロロフエニルである。 R1はCH3が好ましい。 R2はC2H5が好ましい。 Ｙは―（CH2）2―か―CH2CH（CH3）―が好ま
しい。 “ｍ”は１が好ましい。 最も好ましくはＲは２―クロロフエニルであ
る。 最も好ましくはＹは―（CH2）2である。 最も好ましい化合物は式（）でＲが２―クロ
ロフエニル、R1がCH3、R2がC2H5、R3がＨか
CH3、Ｙが―（CH2）2―である。 式（）の化合物はｐ―かｓ―アミンであり、
一方法では対応アミノ保護ジヒドロピリジンから
のアミノ保護基の除去で製造できる。 この一般法は次の如く詳示できる。 （Ｑ＝アミノ保護基；Ｒ，R1，R2，R3、Ｙ＝
前記通り） 又は １つの好ましいアミノ保護基はベンジルであ
る。典型的には適当な有機溶媒（例、メタノー
ル）中酸性条件で例えばH2／pd／Ｃを使い水素
化で除去する。酸性条件は有機酸付加塩（例、蓚
酸か酢酸の塩）の形で化合物（）を使うことで
得るのが好ましい。 ベンジル除去を含む１典型法は次の通りであ
る。化合物（）をメタノール中蓚酸塩として前
水素化pd／Ｃのメタノール中10％サスペンシヨ
ンに加え、3.5Kg／cm2（50psi）の水素圧で最高約
18時間（例、一夜）、室温で撹拌する。必要なら
最高約60℃で加熱できる。ついで生成物を常法で
単離し精製する。 Ｑ、R3共にベンジルなら上記条件の水素化で
は通常、ベンジルのうちの１つのみが除去され
る。生成モノベンジル生成物を上記条件で新鮮な
触媒で更に水素化すると残りのベンジルを除去で
きる。 式（）でＱがベンジルである出発物質の多く
は欧州特許出願公告No.0060674に記載されてい
る。式（）のＮ―ベンジル化合物に至る典型法
は次の通りである。 (a) ベンジル保護中間体（）はHantzsch合成
で次の如く製造できる。 １典型法ではケトエステル（）とアルデヒ
ドを適当な有機溶媒（例、エタノール等のＣ1
〜４アルカノール）中で約15分還流加熱し、つ
いでアミノクロトネート（）を加える。別法
としてアミノクロトネート（）、ケトエステ
ル（）、アルデヒドを溶媒中で一緒に加熱す
る。小量の酢酸等の低級アルカン酸を加えて溶
液を中和すると好ましい。ついで60〜130℃
（好ましくは還流）で、反応が本質上完了する
迄（典型的には24時間以内）加熱できる。つい
で式（）の生成物を常法で単離、精製でき
る。 ケトエステル（）は既知化合物であるか、
従来法、例えば本質的にTroostwijkとKellogg
の方法（J.C.S.Chem.，1977、932頁）であ
る、後記製造例に例示の方法、と類似の方法で
製造できる。同様にアミノクロトネート（）
は既知化合物か、常法で製造できる。アルデヒ
ドを既知か、既知法で製造できる。 (b) ベンジル中間体（）も次法で製造できる。 クロトネート（）は対応アセトアセテート
（）： と酢酸アンモニウムとを、例えば、適当な有機
溶媒（例、エタノール等のＣ1〜4アルカノー
ル）中で最高１時間還流することにより反応さ
せることによりその場で製造するのが典型的で
ある。ついでクロトネート（）を化合物
（）と、典型的には溶媒中で最高約５時間60
〜130℃（例、還流下）で加熱することにより
反応させる。ついで生成物（）を常法で単
離、精製する。 出発物質（）は既知化合物であるか、従来
法（例、Can.J.Chem.，1967，45，1001）に類
似の方法で製造できる。 式（）でR3がＨの化合物は常法（例えば
次式）で対応フタルイミド誘導体から製造でき
る。
【表】 好ましいｐ―アミンはメチルアミンである。好
ましいアルカリ金属水酸化物はKOHである。 メチルアミン使用反応は室温（必要なら加熱）
のエタノール中で実施するのが典型である。水和
ヒドラジン使用反応は還流温度以下のエタノール
中で実施が典型である。KOH使用反応はテトラ
ヒドロフラン中で室温（必要なら加熱）で実施が
典型であり、ついで酸を加え、還流温度以下で加
熱する。全ての場合生成物は常法で単離できる。 スタルイミド出発物質も例えば次の如く常法で
得ることができる。 これもHantzsch反応である。 式（）でR3がＨである化合物も、無水フタ
ル酸との反応でフタルイミド誘導体を形成し、つ
いで前記方法でR3がＨである化合物に戻すこと
で非常に高レベルに精製できる。 R3がＣ1〜4アルキルである化合物の製造には―
COOCH2CCl3をアミノ保護基として使用でき
る。これは常法でZnとギ酸か酢酸とを使い除去
できる。本方法に必要なＮ―保護出発物質は次の
如く製造できる。 又は 典型的には、クロロギ酸２，２，２―トリクロ
ロエチルとの反応は、反応体を例えばトルエン中
で還流温度迄の温度で加熱することで実施する。
これらＮ―保護中間体の製造に必要なジアルキル
アミノ―、Ｎ―アルキル―Ｎ―ベンジルアミノ出
発物質の多くは欧州特許出願公告No.0060674に記
載されており、他は同様にして製造できる。 式（）でR3＝Ｈである化合物も対応アジド
化合物から得ることができ、アジド基を常用条件
で例えばトリフエニルホスフイン又はZnと塩酸
で―NH2にかえることができる。 Zn末を使う１典型法では反応はメタノール／
塩酸中で実施する。加熱してもよいが一般には不
要である。同様に水素化はpd／CaCO3等の触媒
存在下、室温で例えばメタノールかエタノール中
で実施できる。 アジド出発物質は前記と同様な条件下で
Hantzsch合成で製造できる。 アジド含有アセトアセテートも常法で得られる。 同様にアジド出発物質も、Ｎ―ベンジル出発物
質を製造するための上記方法(b)と同様にして製造
できる。 本発明の化合物のうちの幾つかは常法で本発明
の他化合物から製造できる。例えば、 細胞内へのCaの移動を阻止する本化合物の性
質は、単離された心臓組織のCaイオン濃度上昇
に対する反応を下げる有効性で実証される。この
テストは、ラツトの大動脈の試験片を、一端を固
定し、他を力伝達装置に取り付けることによりら
旋状に装着することで達成する。組織を、45ミリ
モルのＫイオンを含み、Caを含まない生理的塩
類溶液の浴に浸漬する。ピペツトで塩化Caを浴
に加え、最終Caイオン濃度を２ミリモルとす
る。組織収縮に原因する張力の変化を記録する。
浴から液を除き、新鮮な塩溶液を入れ、45分後
に、塩溶液中に被検化合物を存在させてテストを
くり返す。反応を50％下げるに要す化合物濃度を
記す。 本化合物の抗高圧活性も、自発高血圧ラツトか
腎性高血圧犬での血圧降下の測定により経口投与
後に評価する。 心臓疾患、高圧の治療、予防に人間に投与する
場合の経口量は平均的大人の患者（70Kg）で一月
２〜50mgである。従つて、典型的な大人の患者で
は、個々の錠剤やカプセルは、適当な薬学的に許
容されるビヒクル又は担体中に１〜10mgの活性化
合物を含む。静脈内投与量は必要に応じて１回１
〜10mgである。 本発明の化合物の急性毒性値を調べるため、実
施例９の化合物をスプラグ―ドーリー種のラツト
に経口投与した。雄ラツトでのLD50値は393mg／
Kg、雌ラツトでのLD50値は686mg／Kgであつた。 本発明の化合物とその薬学的に許容される酸付
加塩は人間の阻血心臓疾患、特にアンギーナ、又
は高血圧の処置に役立つ。 次実施例は本発明の例示である。温度は℃であ
る。 実施例 １ ４―（２―クロロフエニル）―２―〔２―（メ
チルアミノ）エトキシメチル〕―３―エトキシ
カルボニル―５―メトキシカルボニル―６―メ
チル―１，４―ジヒドロピリジン蓚酸塩 ２―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミ
ノ）エトキシメチル〕―４―〔２―クロロフエニ
ル〕―３―エトキシカルボニル―５―メトキシカ
ルボニル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジ
ン蓚酸塩（4.3ｇ）のメタノール（220ml）溶液を
前水素化pd／Ｃ（0.4ｇ）のメタノール（50ml）
中10％（Ｗ／Ｗ）サスペンシヨンに加えた。3.5
Kg／cm2（50psi）の水素圧、室温で一夜撹拌して
ベンジル基を完全除去した。触媒去後にメタノ
ールを蒸発除去し、残渣を小量のメタノールから
晶出させて題記化合物（2.4ｇ）、mp211℃、を得
た。 分析％：− 計算値（C21H27ClN2O5.C2H2O4）： Ｃ，53.85；Ｈ，5.70；Ｎ，5.46； 測定値：Ｃ，53.99；Ｈ，5.76；Ｎ，5.60， 遊離塩基のmpは88―90゜（エーテルから再結
晶後）だつた。 実施例 ２〜10 以下の化合物を適当なＮ―置換ジヒドロピリジ
ン蓚酸塩とH2／pdから出発し実施例１記載と同
様な方法で製造し、示した形で特性化した。なお
実施例８のＮ，Ｎ―ジベンジル出発物質の水素化
でモノベンジル生成物を生成し、ついでこれを実
施例９の出発物質とした使つた。
【表】 実施例 11 ２―〔（２―アミノエトキシ）メチル〕―４―
（２―クロロフエニル）―３―エトキシカルボ
ニル―５―メトキシカルボニル―６―メチル―
１，４―ジヒドロピリジンマレイン酸塩 ４―クロロアセト酢酸エチルを使い後記製造例
３の方法と同様にして２―アジドエタノール（３
ｇ）を４―（２―アジドエトキシ）アセト酢酸エ
チルにかえ、この粗ケトエステル（特性化せず）
を製造例９記載の方法を使いHantzsch反応で使
つた。即ち３―アミノクロトン酸メチル、２―ク
ロロベンズアルデヒドと反応させた。メタノール
（250ml）と3N塩酸（200ml）に溶かした粗
Hantzsch生成物（特性化せず）を、Zn末（15
ｇ）を10分にわたり少しづつ加えながら室温の水
溶上で撹拌した。更に10分撹拌後に溶液を過剰
Znからデカンテーシヨン除去し、メタノールを
蒸発させ、水性酸残渣をトルエン（100ml）で洗
い、濃アンモニアで塩基性にし、メチレンクロリ
ド（２×100ml）で抽出した。抽出液を乾燥し
（Na2CO3）、過し、蒸発乾燥した。トルエン中
残渣を中圧シリカカラム〔TLC（薄層クロマト
グラフイー）級、メルク社の“Kieselgel”（商
標）60H、７ｇ〕（まずトルエンで、ついで徐々
にメチレンクロリドにかえ、それからメチレンク
ロリド＋３％メタノールで溶出）でクロマトグラ
フイーした。適当なフラクシヨンをあわせ、酢酸
エチル中でマレイン酸塩にかえた。アセトン、酢
酸エチル（１：１）から再結晶させて題記化合物
（マレイン酸塩）（190mg、２―アジドエタノール
から収率１％）を白色固体、mp169゜を得た。
TLCで実施例９の生成物と同一と確認した。 実施例 12 ２―〔２―アミノエトキシ）メチル〕―４―
（２―クロロフエニル）―３―エトキシカルボ
ニル―５―メトキシカルボニル―６―メチル―
１，４―ジヒドロピリジンマレイン酸塩 ２―（２―アジドエトキシ）メチル―４―（２
―クロロフエニル）―３―エトキシカルボニル―
５―メトキシカルボニル―６―メチル―１，４―
ジヒドロピリジン（103ｇ）のエタノール（2.5
）中サスペンシヨンをＨ雰囲気下、室温で16時
間、５％pd／炭酸Ca（40ｇ）の存在下で撹拌し
た。過し、蒸発し、残渣をマレイン酸（22ｇ）
のエタノール（100ml）溶液で処理した。室温で
２時間撹拌し、ついで生成固体を集め、エタノー
ルで洗い、乾燥して題記化合物（100ｇ）、mp169
〜170.5゜、を得た。 分析％：− 測定値：Ｃ，54.82；Ｈ，5.62；Ｎ，5.46 計算値（C20H25ClN2O5.C4H4O4） ：Ｃ，54.91：Ｈ，5.57；Ｎ，5.34. 実施例 13〜15 次化合物を実施例12と同様にして適当なアジド
とH2／pdから製造した。
【表】 実施例 16 Ｎ―（２―｛〔４―（２，３―ジクロロフエニ
ル）―３―エトキシカルボニル―５―メトキシ
カルボニル―６―メチル―１，４―ジヒドロピ
リド―２―イル〕メトキシ｝エチル）アミノ酢
酸メチル ブロモ酢酸メチル（1.53ｇ）のアセトニトリル
（20ml）溶液を30分かけて、２―〔（２―アミノエ
トキシ）メチル〕―４―（２，３―ジクロロフエ
ニル）―３―エトキシカルボニル―５―メトキシ
カルボニル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリ
ジン（5.01ｇ）と炭酸Ｋ（2.76ｇ）とのアセトニ
トリル（60ml）中撹拌還流混合物に滴下した。つ
いで３時間還流加熱し、過し、蒸発した。残渣
を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水洗し、乾
燥し（Na2SO4）、蒸発した。残渣をシリカ〔TLC
級のメルク社のKieselgel 60H（商標）40ｇ〕ク
ロマトグラフイーした（ジクロロメタン＋０〜３
％メタノールで溶出）。適当なフラクシヨンをあ
わせ、蒸発して題記化合物（2.10ｇ）、mp96〜98
゜、を得た。 分析％：− 測定値：Ｃ，53.25；Ｈ，5.49；Ｎ，5.48； 計算値（C23H28Cl2N2O7） ：Ｃ，53.60；H.5.48；Ｎ，5.44， 実施例 17，18 次化合物を適当な出発物質を使い実施例16の方
法で製造した。
【表】 実施例 19 ２―（２―｛〔４―（２―クロロフエニル）―
３―エトキシカルボニル―５―メトキシカルボ
ニル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリド―
２―イル〕メトキシ｝エチルアミノ）アセトア
ミド Ｎ―（２―｛〔４―（２―クロロフエニル）―
３―エトキシカルボニル―５―メトキシカルボニ
ル―６―メチル―１，４―ジヒドロビリド―２―
イル〕メトキシ｝エチル）アミノ酢酸エチル
（2.50ｇ）をエタノール（40ml）と0.880水性アン
モニア（30ml）との混液に入れ、室温で４日撹拌
後蒸発した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有
機層を水洗し、乾燥し（MgSO4）、蒸発した。残
渣をシリカ〔TLC級のメルク社のKieselgel 60H
（商標）30ｇ〕（ジクロロメタン＋０〜５％メタノ
ールで溶出）クロマトグラフイーした。適当なフ
ラクシヨンをあわせ、蒸発した。残渣を酢酸エチ
ルで研和し、生成固体を集め、酢酸エチルで洗
い、乾燥して題記化合物（1.23ｇ）、mp126〜129
゜、を得た。 分析％：− 測定値：Ｃ，56.78；Ｈ，6.06；Ｎ，8.68； 計算値（C22H28ClN3O6） ：Ｃ，56.71；Ｈ，6.06；Ｎ，9.02， 実施例 20 次化合物を実施例19の方法で同一のジヒドロピ
リジンとメチルアミンを使い製造した。
【表】 実施例 21 Ｎ―（２―｛〔４―（２―クロロフエニル）―
３―エトキシカルボニル―５―メトキシカルボ
ニル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリド―
２―イル〕メトキシ｝エチル）アミノ酢酸半水
和物 Ｎ―（２―｛〔４―（２―クロロフエニル）―
３―エトキシカルボニル―５―メトキシカルボニ
ル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリド―２―
イル〕メトキシ｝エチル）アミノ酢酸メチル
（2.40ｇ）のジオキサン（80ml）溶液をNaOH1M
水溶液（10ml）で処理し、室温で２時間撹拌後に
蒸発した。イオン交換クロマトグラフイー〔Bio
―Rad社のAG50W―X8（商標）、200〜400メツシ
ユ、カチオン体、40ｇ〕（まずジオキサンで、つ
いで水中２％ピリジンで溶出）で残渣を精製し
た。適当なフラクシヨンをあわせ、蒸発して題記
化合物を半水和物（0.56ｇ）、mp140〜150゜（分
解）、として得た。 分析％：− 測定値：Ｃ，55.52；Ｈ，5.95；Ｎ，5.92； 計算値：（C22H27ClN2O7.1/2H2O） Ｃ，55.52；Ｈ，5.93；Ｎ，5.89， 実施例 22 ２―〔（２―アミノエトキシ）メチル〕―４―
（２―クロロフエニル）―３―エトキシカルボ
ニル―５―メトキシカルボニル―６―メチル―
１，４―ジヒドロピリジンマレイン酸塩 方法Ａ（メチルアミンのエアノール溶液使用） ４―（２―クロロフエニル）―３―エトキシカ
ルボニル―５―メトキシカルボニル―６―メチル
―２―（２―フタルイミドエトキシ）メチル―
１，４―ジヒドロピリジン（80ｇ）をメチルアミ
ンの33％エタノール溶液（1067ml）中で室温で３
時間撹拌した。溶媒蒸発し、残渣を工業用メチル
添加アルコール（300ml）でスラリーとし、過
した。液にマレイン酸（17.4ｇ）を加え、撹拌
後に沈殿物を得た。これを取し、工業用メチル
添加アルコールで洗つた。固体を工業用メチル添
加アルコール（430ml）から晶出させ、55゜で乾
燥して題記化合物（38.4ｇ）を白色固体として得
た。実施例９，12の生成物と同一であることを分
光光学的に確認した。 方法Ｂ（水和ヒドラジン使用） ４―（２―クロロフエニル）―３―エトキシカ
ルボニル―５―メトキシカルボニル―６―メチル
―２―（２―フタルイミドエトキシ）メチル―
１，４―ジヒドロピリジン（383ｇ）を、水和ヒ
ドラジン（106.7ｇ）を含む還流エタノール中で
撹拌した。２時間後に冷却し、過した。液を
蒸発し、残渣をメチレンクロリド（2000ml）に溶
かし、水（2000ml）で洗つた。有機溶液を蒸発
し、残留油状物を工業用メチル添加アルコール
（1120ml）に溶かした。マレイン酸（82.5ｇ）を
加え、生成沈殿物を集め、工業用メチル添加アル
コールで洗い、55゜で乾燥して題記化合物（304
ｇ）を白色固体として得た。所望生成物であるこ
とを分光光学的に確認した。 方法Ｃ（KOHついでHCl使用） ４―（２―クロロフエニル）―３―エトキシカ
ルボニル―５―メトキシカルボニル―６―メチル
―２―（２―フタルイミドエトキシ）メチル―
１，４―ジヒドロピリジン（15ｇ）をテトラヒド
ロフラン（150ml）とKOH（3.13ｇ）含有水
（100ml）との混液に溶かした。室温で1.5時間撹
拌後に2N塩酸（100ml）を加え、生成スラリーを
2.5時間還流した。メチレンクロリド（２×100
ml）を２度抽出し、あわせた抽出液を乾燥し
（MgSO4）、蒸発して抽状物を得、工業用メチル
添加アルコール（57ml）に溶かした。マレイン酸
（3.24ｇ）を加え、沈殿物を集め、工業用メチル
添加アルコールで洗い、55゜で乾燥して題記化合
物（10.2ｇ）を灰白色固体として得た。所望生成
物であることを分光光学的に確認した。 実施例 23 ４―（２―クロロフエニル）―２―〔２―（Ｎ
―メチルアミノ）エトキシメチル〕―３―エト
キシカルボニル―５―メトキシカルボニル―６
―メチル―１，４―ジヒドロピリジンマレイン
酸塩 ２―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミ
ノ）エトキシメチル〕―４―〔２―クロロフエニ
ル〕―３―エトキシカルボニル―５―メトキシカ
ルボニル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジ
ン（4.8ｇ）とクロルギ酸２，２，２―トリクロ
ロエチル（2.7ｇ）との混合物をトルエン中で20
時間還流加熱した。室温に冷却後に1N塩酸（50
ml）と共に撹拌し、エーテルで抽出した。抽出液
をあわせて蒸発し、対応２―〔２―（Ｎ―２，
２，２―トリクロロエトキシカルボニル―Ｎ―メ
チルアミノ）エトキシメチル〕誘導体を含む粗油
状物（6.9ｇ）を得た。 該油状物（3.0ｇ）をジメチルホルムアミド
（10.5ml）とギ酸（0.5ｇ）に溶かし、５゜でZn
（0.7ｇ）を加えた。 放置して室温とし、この温度に３日保つた。つ
いでデカンテーシヨンして水（100ml）に注入
し、濃塩酸でPH１の酸性にした。ｎ―ヘキサン
（50ml）で洗い、ついで0.88アンモニア溶液を加
えて沈殿物を得た。これを集め、乾燥後に酢酸エ
チルに溶かした。マレイン酸（0.34ｇ）ついでエ
ーテルを加えた。研和後に固体を集め、乾燥して
固体を得た。NMRとIRで実施例１の生成物と同
一（塩の形であることは別にして）であることを
確認した。 実施例 24 ４―（２―クロロフエニル）―２―〔２―（Ｎ
―メチルアミノ）エトキシメチル〕―３―エト
キシカルボニル―５―メトキシカルボニル―６
―メチル―１，４―ジヒドロピリジンマレイン
酸塩 ４―〔２―クロロフエニル〕―２―〔２―
（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）エトキシメチル〕―
３―エトキシカルボニル―５―メトキシカルボニ
ル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
（147.6ｇ）と２，２，２―トリクロロエチルクロ
ロギ酸エステル（98.7ｇ）を還流トルエン中で20
時間撹拌した。ついで室温に迄冷却し、1N塩酸
（1147ml）を加えた。エーテル（２×1147ml）で
２度抽出し、抽出液をあわせ、蒸発して対応２―
〔２―（Ｎ―２，２，２―トリクロロエトキシカ
ルボニル―Ｎ―メチルアミノ）エトキシメチル〕
誘導体を含む粗油状物（201.6ｇ）を得た。 この油状物（196ｇ）をジメチルホルムアミド
（686ml）とギ酸（35.5ｇ）に溶かし、５゜に冷却
した。Zn（50.5ｇ）を20分かけて分割添加し、室
温で90時間撹拌した。デカンテーシヨンし、水
（1500ml）に加え、濃塩酸でPH１とした。ｎ―ヘ
キサン（500ml）で洗い、水相を0.88アンモニア
溶液でPH10に調整した。生成混合物を顆粒とし、
固体を集め、乾燥して粗生成物（138ｇ）を得
た。この固体をマレイン酸（37.1ｇ）含有熱酢酸
エチルに溶かし、冷却して題記化合物（82.3ｇ）
を白色固体として得た。実施例23の生成物と同一
であることを分光光学的に確認した。 実施例 25 ２―（２―アミノプロプ―１―オキシメチル）
―４―（２―クロロフエニル）―３―エトキシ
カルボニル―５―メトキシカルボニル―６―メ
チル―１，４―ジヒドロピリジン半フマル酸塩
半水和物 ４―（２―アジドプロプ―１―オキシ）アセト
酢酸エチル（13.05ｇ）、２―クロロベンズアルデ
ヒド（8.3ｇ）、３―アミノクロトン酸メチル
（6.8ｇ）をメタノール（80ml）に混じ、19時間還
流加熱し、半容量に減量し、−20゜で一夜冷却し
た。生成沈殿物を集め、小量の冷メタノールで洗
い、乾燥して２―（２―アジドプロプ―１―オキ
シメチル）―３―エトキシカルボニル―５―メト
キシカルボニル―６―メチル―１，４―ジヒドロ
ピリジン（4.0ｇ）を薄黄色固体、mp115゜、と
して得、分光光学的に特性化した。 上記生成物（4.0ｇ）のメタノール（100ml）中
サスペンシヨンを１大気圧のＨ下、室温で、
Pd／炭酸Ca（1.0ｇ）の存在下18時間撹拌した。
ついで“Solkafloc”（商標）で過し、蒸発し
た。残渣をメタノール（20ml）に溶かし、ギ酸
（1.00ｇ）のメタノール（10ml）中温溶液で処理
し、０゜で一夜撹拌した。生成固体を集め、エタ
ノールから再結晶し、乾燥して題記半フマル酸塩
半水和物（2.4ｇ）、mp180〜183゜、を得た。 分析％：− 測定値：Ｃ，56.46；Ｈ，6.63；Ｎ，5.68； 計算値（C21H27ClN2O5，1/2C4H4O4，1/2
H2O） ：Ｃ，56.38；Ｈ，6.17；Ｎ，5.72. 実施例 26―31 次の化合物も実施例22の方法Ａと同様にして相
当するフタルイミド誘導体から製造したが、その
際エタノール性メチルアミンの代りに水性メチル
アミン（40％）を使用した。
【表】 以下の製造例は特定出発物質の製造の例示であ
る。温度は全て℃である。 製造例 １ ４―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミ
ノ）エトキシ〕アセト酢酸エチル NaH（油中60W％、８ｇ）Ｎ下乾燥テトラヒド
ロフラン（THF）（100ml）中で撹拌し、この間
に２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）エタ
ノール（17ｇ）をゆつくり加えた。温時１時間撹
拌し、ついで室温（20゜）の水浴で冷却し、この
間４―クロロアセト酢酸エチル（16.5ｇ）の乾燥
THF（100ml）溶液を3.5時間かけて滴下した。
一夜Ｎ下で室温で撹拌し、少量のエタノールで急
冷し、氷（100ｇ）と濃塩酸（30ml）に注いだ。
THFを蒸発除去し、残渣を軽油（bp60〜80゜）
で洗い鉱油を除いた。残渣を固体炭酸Naで塩基
性にし、酢酸エチル（200ml、100ml）で抽出し
た。抽出液をあわせ、乾燥し（Na2CO3）、過
し、蒸発して題記化合物を油状物（30ｇ）（次後
の使用に充分に純粋だつた）として得た。 n.m.r.スペクトル（CDCl3）、δ値：7.27（5H，
ｓ）：4.12（2H，ｑ）：4.06（2H，ｓ）；3.45―
3.70（6H，ｍ）；2.61（2H，ｔ）；2.25（3H，
ｓ）；1.23（3H，ｔ）． 上記と同様にして適当なＮ―置換２―アミノエ
タノールと４―クロロアセト酢酸エチルから次の
アセト酢酸エステルを製造し、特性化することな
く直接使つた。 製造例 ２ ２―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミ
ノ）エトキシメチル〕―４―（２―クロロフエ
ニル）―３―エトキシカルボニル―５―メトキ
シカルボニル―６―メチル―１，４―ジヒドロ
ピリジン蓚酸塩 方法 (a) ４―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミ
ノ）エトキシ〕アセト酢酸エチル（25ｇ）、２―
クロロベンズアルデヒド（11ｇ）、３―アミノク
ロトン酸メチル（9.1ｇ）、酢酸（５ml）をエタノ
ール（100ml）に入れて3.5時間混合還流加熱し
た。冷却後に蒸発乾燥し、残渣を2N塩酸（200
ml）とメチレンクロリド（300ml）に分配した。
メチレンクロリド溶液を飽和炭酸Na溶液（200
ml）で洗い、乾燥し（MgSO4）、過し、蒸発乾
燥した。エーテル中残渣をエーテルに溶かした過
剰の蓚酸で処理し、粗生成物を沈殿した。メタノ
ールから再結晶させて題記化合物（6.5ｇ）を白
色固体、mp181゜、として得た。 分析：− 計算値（C28H33ClN2O5，C2H2O4） Ｃ：Ｃ，59.75：Ｈ，5.85；Ｎ，4.65 測定値：Ｃ，59.42：Ｈ，5.85；Ｎ，4.39. 方法 (b) ４―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミ
ノ）エトキシ〕アセト酢酸エチル（141ｇ）と酢
酸アンモニウム（37.3ｇ）をエタノール（280
ml）中で20分間静かに還流加熱した。２―（２―
クロロベンジリジン）アセト酢酸メチル（115
ｇ）を加え、還流加熱を４時間続けた。冷却後に
蒸発乾燥し、トルエン（200ml）に再溶解し、2N
塩酸（２×150ml）で抽出した。水相中の濃油状
層と水相自体をメチレンクロリド（400ml、200
ml）で抽出し、抽出液をあわせ、過剰の飽和炭酸
Na溶液で洗い、乾燥した（Na2CO3）。メチレン
クロリドを蒸発除去し、残渣をトルエン＋20％石
油に入れ中圧シリカ〔TLC級、メルク社の
“Kieselgel”（商標）60H、100ｇ〕カラムで過
した〔トルエン＋20％石油（500ml）ついでトル
エン（１）で溶出〕。溶出液をあわせ、蒸発乾
燥して粗題記化合物を遊離塩基〔油状物（177
ｇ）〕として得た。TLCによれば次の水素化工程
で使用するに充分に純粋だつた。 次の出発物質も上記(b)と同様にして、適当なＮ
―置換アセト酢酸エステルと酢酸アンモニウムか
ら出発して製造し、特性化することなく直接使つ
た。 製造例 ３ ２―（２―アジドエトキシ）メチル―４―（２
―クロロフエニル）―３―エトキシカルボニル
―５―メトキシカルボニル―６―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン ２―アジドエタノール（160ｇ）のテトラヒド
ロフラン（300ml）溶液をNaH（114ｇ；油中80％
分散物）のテトラヒドロフラン（500ml）中サス
ペンシヨンに40分かけて加えた。室温で１時間撹
拌し、ついで氷水中で冷却し、４―クロロアセト
酢酸エチル（276ｇ）のテトラヒドロフラン（250
ml）溶液で２時間、滴下処理した。室温で16時間
撹拌し、ついでエタノール（150ml）で希釈し、
4N塩酸でPHを６〜７に調整した。充分量の水を
加えて存在固体を溶かし、層を分離した。有機層
を蒸発させ、残渣を水（600ml）で希釈し、蒸発
した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢
酸エチルで２度抽出した。抽出液（酢酸エチル）
をあわせ、乾燥し（MgSO4）、蒸発して４―（２
―アジドエトキシ）アセト酢酸エチルを褐色油状
物として得た。これはGLCで73％純度であるこ
とが示された。この粗生成物と酢酸アンモニウム
（92.3ｇ）をエタノール（600ml）に混じ、１時間
還流加熱し、室温に放冷し、２―（２―クロロベ
ンジリデン）アセト酢酸メチル（286.6ｇ）で処
理した。5.5時間還流加熱し、ついで蒸発した。
残渣を16時間メタノール（1.5）と共に撹拌
し、生成固体を集め、メタノールで２度洗い、乾
燥し、メタノールから再結晶させて題記化合物
（78ｇ）、mp145〜146゜、を得た。 分析％：− 測定値：Ｃ，55.39；Ｈ，5.37；Ｎ，13.01 計算値（C20H23ClN4O5） ：Ｃ，55.23；Ｈ，5.33；Ｎ，12.88 製造例 ４〜６ 次のアジドを製造例３と同様にして適当な出発
物質から製造した。
【表】 製造例 ７ ４―〔２―（フタルイミド）エトキシ〕アセト
酢酸エチル NaH（油中57W％、66.1ｇ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（500ml）中でＮ下、−10゜で撹拌し、こ
の間にＮ―（２―ヒドロキシエチル）フタルイミ
ド（150ｇ）を加えた。このスラリーに−10゜で
４―クロロアセト酢酸エチル（129.3ｇ）の乾燥
テトラヒドロフラン溶液を１時間かけて加えた。
ついで放置して室温とし、撹拌を18時間続けた。
1N塩酸（800ml）に注入し、酢酸エチル（750
ml）を加えた。水層を酢酸エチル（300ml）で洗
い、有機溶液をあわせた。水（300ml）洗後に酢
酸エチルを蒸発させて題記化合物を粗油状物
（243ｇ）として得た。その後の使用に充分な純度
だつた。 n.m.r.スペクトル（CDCl3）、δ値：7.80（4H，
ｍ）：4.15（2H，ｓ）：4.10（2H，ｑ）：3.92
（2H，ｔ）：3.78（2H，ｔ）：3.49（2H，ｓ）：
1.22（3H，ｔ）． 製造例 ８ ４―（２―クロロフエニル）―３―エトキシカ
ルボニル―５―メトキシカルボニル―６―メチ
ル―２―（２―フタルイミドエトキシ）メチル
―１，４―ジヒドロピリジン (A) ２―〔（２―アミノエトキシ）メチル〕―４
―（２―クロロフエニル）―３―エトキシカル
ボニル―５―メトキシカルボニル―６―メチル
―１，４―ジヒドロピリジンから ２―〔２―（アミノエトキシ）メチル〕―４―
（２―クロロフエニル）―３―エトキシカルボニ
ル―５―メトキシカルボニル―６―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン（2.0ｇ）と無水フタル酸
（0.73ｇ）を還流酢酸（20ml）中で2.5時間撹拌し
た。冷却後、不溶物を集め、メタノール（10ml）
中で撹拌した。過して題記化合物（1.0ｇ）を
白色固体、mp146〜147゜として得た。 分析％：− 測定値：Ｃ，62.18；Ｈ，5.02；Ｎ，5.20 計算値（C28H27ClN2O7） ：Ｃ，62.39；Ｈ，5.05；Ｎ，5.20. (B) ４―〔２―（フタルイミド）エトキシ〕アセ
ト酢酸エチルから ４―〔２―（フタルイミド）エトキシ〕アセト
酢酸エチル（200ｇ）をイソプロパノール（1000
ml）に溶かし、これに２―クロロベンズアルデヒ
ド（88.1ｇ）と３―アミノクロトン酸メチル
（72.2ｇ）を加えた。21時間還流し、ついでメタ
ノールを蒸発して残留油状物を酢酸（1000ml）に
溶かした。一夜顆粒化後に沈殿物を集め、酢酸で
洗い、ついでメタノール（300ml）でスラリーと
した。過して題記化合物を得た。そのn.m.r.，
i.r.は上記(A)で製造した物質と同じだつた。 製造例 ９ ２―（２―アジドエトキシ）メチル―４―（２
―クロロフエニル）―３―エトキシカルボニル
―５―メトキシカルボニル―６―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン ４―（２―アジドエトキシ）アセト酢酸エチル
（46.4ｇ）（製造例３と同様にして２―アジドエタ
ノールから製造）を還流点のメタノール（150
ml）中で３―アミノクロトン酸メチル（24.8
ｇ）、２―クロロベンズアルデヒド（30.3ｇ）と
18時間反応させた。室温に冷却後、生成固体を集
め、メタノールで２度洗い、乾燥して題記化合物
（28ｇ）を得た。生成物をメタノール、アセトン
又は酢酸エチルから晶出できた。直接使用した。 製造例 10 ４―（２―アジドプロプ―１―オキシ）アセト
酢酸エチル ２―ブロモプロパン―１―オール（J.Am.
Chem，Soc.，7681，96，〔1974〕）（19.75ｇ）と
ナトリウムアジド（10.0ｇ）の混合物を蒸気浴で
４日加熱し、放冷して室温とし、エーテルで４度
洗つた。エーテル洗液をあわせ、過し、蒸発し
て２―アジドプロパン―１―オール（12.3ｇ）を
薄褐色油状物として得た。GLCにより98％純度
であることが示された。 ２―アジドプロパン―１―オール（10.1ｇ）の
テトラヒドロフラン（100ml）溶液を２分かけ
て、NaH（6.6ｇ油中80％分散物）のテトラヒド
ロフラン（50ml）中撹拌氷冷サスペンシヨンに加
えた。氷冷しながら15分撹拌し、ついで20分かけ
て４―クロロアセト酢酸エチル（16.4ｇ）のテト
ラヒドロフラン（150ml）溶液で処理した。室温
で16時間撹拌し、蒸発した。残渣を水で希釈し、
エーテルで２度洗い、2M塩酸で酸性にし、エー
テルに３度転溶した。エーテル抽出液をあわせ、
乾燥し、（Na2SO4）、蒸発して粗４―（２―アジ
ドプロプ―１―オキシ）アセト酢酸エチル（20
ｇ）を得、そのまま使つた。 製造例 11―16 次のフタルイミド中間体も製造例８(B)と同様に
して相当する出発物質から製造した。
【表】 次に出発アルデヒドのあるものの製造例を示
す。 製造例17 ２―クロロ―３―トリフルオロメチルベンズア
ルデヒド ２―クロロ―１―トリフルオロメチルベンゼン
（54.15ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン500ml中に
溶解し、−68°に冷却しつつ乾燥窒素流中にて撹
拌した。全反応は蒸留水の添加まで乾燥窒素下に
て行つた。この中にｎ―ブチルリチウム（ヘキサ
ン中の1.6M溶液180ml）を温度を−60°より低く
保ちつつ滴加した。−68°にてさらに２時間撹拌
した後、温度を−60°より低く保ちつつ乾燥テト
ラヒドロフラン（100ml）中のジメチルホルムア
ミド（22ml）の溶液を滴加した。反応混合物を17
時間かけて徐々に室温に加温し、次いで蒸留水
（200ml）を添加した。有機層を分別除去し、水性
液をエーテル（100ml）で抽出した。合せたエー
テル抽出液と有機層とを飽和ブラインで洗浄し、
ＭｇSO4で乾燥し、過および蒸発させて粗精製
の標題化合物であるオレンジ色油状物61.5ｇを得
た。 次いでこの油状物を水性重亜硫酸ナトリウム溶
液（蒸留水600ml中65ｇ）中に添加し、60°で0.5
時間加熱した。この溶液を塩化メチレン100mlづ
つで３回抽出し、水層を濃硫酸でPH１に酸性化し
た後、さらに0.5時間100°で加熱した。得られた
水溶液を塩化メチレン200mlづつで３回抽出し、
合せた有機抽出液をＭｇSO4で乾燥し、過およ
び蒸発して無色固形物42ｇを得、これをヘキサン
から結晶化して標題化合物を得た（融点43―
440）。 分析： 測定値：Ｃ，45.9；Ｈ，2.0 計算値：（C8H4F3ClO） Ｃ，46.1；Ｈ，2.0 製造例18 ２，３―ジクロロベンズアルデヒド 上記製造例17において、１，２―ジクロロベン
ゼンから出発して同様に行ない、標題化合物（融
点62°）の優れた製法であることを確認した。 分析％： 測定値：Ｃ，47.62；Ｈ，2.38 計算値：（C7H4Cl2O） Ｃ，48.04；Ｈ，2.30 活性データ 前記テストで反応を50％下げるに要する化合物
のモル濃度を次にIC50値で示す（1M＝１グラム
モル／）。濃度が低い程その化合物の活性は高
く、即ち、最も活性な化合物は実施例１，９，
11，12，22，23，24の生成物である。IC50値 化合物の実施例No. IC50 １ 3.2×10-9M ２ 3.2×10-8M ３ ２×10-8M ４ 6.3×10-8M ５ ４×10-8M ６ ２×10-7M ７ 1.3×10-8M ８ ５×10-8M ９ 3.2×10-9M 10 2.5×10-8M 11 3.2×10-9M 12 3.2×10-9M 13 6.3×10-9M 14 1.6×10-7M 15 1.8−10-8M 19 ４×10-9M 20 2.2×10-8M 22 3.2×10-9M 23 3.2×10-9M 24 3.2×10-9M。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式で示されるジヒドロピリジン化合物又は
    その薬学的に許容される酸付加塩： 〔Ｙは―（CH2）2―又は―CH2CH（CH3）―で
    あり； Ｒはアリールであり； R1及びR2は各々相互依存なくC1〜４アルキル
    又は２―メトキシエチルであり； R3はＨ、C1〜４アルキル、２―（Ｃ1〜4アルコ
    キシ）エチル、ベンジル又は―（CH2）nCOR4
    （ｍは１，２又は３である）であり； R4はヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシ又は―
    NR5R6（R5及びR6は各々相互依存なくＨ又はＣ1
    〜４アルキルである）である〕。 ２ 該アリール基が、ハロゲン、Ｃ1〜4アルコキ
    シ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから選択
    される１又は２個の置換基で置換されていてもよ
    いフエニル基であるか、又は１―もしくは２―ナ
    フチル基である、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３ Ｒがフエニル、２―クロロフエニル、２―フ
    ルオロフエニル、２―メトキシフエニル、３―ク
    ロロフエニル、２―クロロ―３―ヒドロキシフエ
    ニル、２―クロロ―６―フルオロフエニル又は
    ２，３―ジクロロフエニルである、特許請求の範
    囲第１又は２項記載の化合物。 ４ R3がＨ、CH3、ベンジル、２―メトキシエチ
    ル、―CH2COOCH3、―CH2COOC2H5、―
    CH2CONH2、―CH2CONHCH3又は―CH2COOH
    である、特許請求の範囲第１〜３項のいづれか１
    項に記載の化合物。 ５ R3がＨ又はCH3である、特許請求の範囲第４
    項記載の化合物。 ６ Ｒが２―クロロフエニル、R1がCH3、R2が
    C2H5、Ｙが―（CH2）2―、R3がＨ又はCH3であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ マレイン酸付加塩の形をしている、特許請求
    の範囲第１〜６項のいづれか１項に記載の化合
    物。 ８ 次式で示されるジヒドロピリジン化合物及
    び／又はその薬学的に許容される酸付加塩からな
    る抗阻血、抗高圧剤： 〔Ｙは―（CH2）2―又は ―CH2CH（CH3）―であり； Ｒはアリールであり； R1及びR2は各々相互依存なくＣ1〜4アルキル又
    は２―メトキシエチルであり； R3はＨ、Ｃ1〜4アルキル、２―（Ｃ1〜4アルコ
    キシ）エチル、ベンジル又は―（CH2）nCOR4
    （ｍは１，２又は３である）であり； R4はヒドロキシ、Ｃ1〜4アルコキシ又は―
    NR5R6（R5及びR6は各々相互依存なくＨ又はＣ1
    〜４アルキルである）である〕。
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