JPS61257926A - 治療用ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３′−アジド−ヌクレオシド化合物、それの製
薬的に容認しうる誘導体、及びそれらの療法での使用、
特にある種のウィルス感染及び細菌感染の治療または予
防上の使用に関するものである。

抗ウイルス化学療法の比較的新しい分野においては、未
感染の宿主細胞を無傷のままに保ちながらウィルスを攻
撃することが困難なために、ウィルス自体と効果的に戦
うことのできる医薬品はほとんどない。ウィルスの生活
環は、種から種へと変動するが、そのある段階はウィル
ス自身によって特定されることが近年確信されるようＫ
なった。

これらの段階は、対応するいかなる宿主細胞の機能とも
十分に相違している場合に、攻撃を受けやすいことが判
明している。しかし、ウィルスの機能と宿主の機能は非
常に近似し工いるために、効果的な処置を施１゛ことは
極めて困難とされている。

近年特に重要とみなされている一群のウィルスにレトロ
ウィルスの群がある。レトロウィルスは、複製されるＫ
は、まずそのゲノムのｍＡ　１ｋＤＮＡに１逆転写”（
“逆転写”は在来、ＤＮＡからＲＮＡの合成を意味する
とされている）ｔ−行うベキＲＮＡウィルスのサブグル
ープを形成する。いったんこのＤＮＡが形成されると、
ウィルスのｒツムは宿主の細胞ゲノムに組匁入れられ、
複製の目的のために宿主細胞の転写／翻訳機械を全面的
に利用するようになる。ウィルスのＤＮＡは、いったん
組み入れられれば、宿主のＤＮＡと実質的に識別されな
くなシ、ウィルスは、この状態のまま、細胞の寿命が続
く限シ生残することかできる。この状態でのウィルスは
攻撃に対して不死身なため、いかなる処理にしても、生
活環の他の状態に向けねばならず、したがって、やむを
えず、１べてのウィルス担持細胞が死滅するまで継続し
なければならない。

ＨＴＬＶ　−１及びＨＴＬＶ　−Ｉｆ　＆を共１／Ｃし
）　ｏ　ウ４　ルスであシ、ヒト白血病の作因であるこ
とが知られている。ＨＴＬＶ　−Ｉの感染は特に広範囲
に及び、毎年世界的に多数の死者を招来している。

レトロウィルスの種は、現在すでにＡＩＤＳの患者から
再現性をもって隔離されている。そのレトロウィルスは
広範に特徴が知られているが、現在のところウィルスと
して一致した呼称はなく、最近も、ヒトＴ細胞内リンパ
性ウィルスＩ　（ＨＴＬＶＩ）とか、ＡＩＤＳ関連レト
ロウィルス（ＡＲｖ）とか、リンパ腺症関連ウィルス（
ＬＡＹ　）などと呼ばれている。国際的に同意されるべ
き名称としては後天的免疫不全ウィルス（ＡＩＤＶ　）
が予期されている。このウィルス（以下ＡＩＤＶという
）は、０ＫＴ４表面標識をもつＴ細胞に優先的に感染し
、それを破壊することが判明していて、現在のところ、
ＡＩＤＳの病因と認められている。患者はこの一群のＴ
細胞上漸次失い、免疫系の総体的均衡は逆転し、他の感
染との闘争能力は減退し、患者は、屡不治と判定される
日和見的な感染にかか）やすくなる。こうして、ＡＩＤ
Ｓ犠牲者の死は通常は肺炎やウィルス誘発のがんのよう
な日和見的な感染が原因であり、ＡＩＤＳ感染の直接の
結果ではない。

最近は　Ｔ４標識を表現するＢ細胞、マクロファージ、
及び中枢神経系（ＣＮ８　）の血液には関連のない組織
などの、他の種類の組織からもＡＩＤＶが回収されるよ
うになっている。この後者の感染は、古典的なＡＩ　Ｄ
Ｓ症状金示す患者に発見されていて、進行性髄鞘脱落と
関連があシ、衰弱や、脳疾患、進行性構音障害、運動失
調、見当識障害のような症状をきたしている。さらに、
人よりｖに関連する状態には、非対称的なキャリアーの
状態、進行的な一般的リンパ腺症（ＰＣ）Ｌ　）　、及
びＡＩＤＳ関連性のコンプレックス（ＡＢＣ）がある。

報告には、例えばマウスレトロウィルスであるフレンド
（Ｆｒ１ｅｎｄ　）白血病ウィルス（ＦＬＹ　）などの
各種のレトロウィルスに対する化合物の試験が記載され
ている。例えば、クリーブ（Ｋｒｉｅｇ）他（エキスペ
リメンタル・セル・リサーチ（Ｅｘｐ。

Ｃｅ１ｌＲｅａ、　）、１１６　（１９７８）、２ｌ−
２９）は、イン−トロの実験で、３−アジド−３７−デ
オキシチミジンがＦＬＹに対して活性であることを発見
し、オスターターグ（Ｏｓｔ＠ｒｔａｇ　）他（プロシ
ーディンゲス・オプ・ナショナル・アカデミ−・オシ−
サイエンス（ＰｒｏＣ，Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　８ｃｉ
　）（１９７４）、ユ±１，１１９８０−８５）は、乙
■関連の抗ウィルス活性と細胞毒性の２如に基づいて、
３′−アジド−３−デオキシチミジンは、”　ＤＮＡウ
ィルス起因の疾病の医療的処理のためのブロモデオキシ
ウリジンに有利に代替しうろものであろう”と述べてい
る。しかし、ド・クラーク（Ｄｅ　Ｃ１ｅｒｑ　）他（
バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、
　Ｐｈａｒｍ、　）　（１９８０）　、２９．１８４９
−１８５１　＞は、６年後になって、３′−アジド−３
′−デオキシチミジンは、彼らの試験では、牛痘、Ｈ８
ＶＩ、及び水痘ウィルス（ＶＺＶ　）も含めていかなる
使用ウィルスに対してもさして活性を示さなかったと断
定している。

マツダ（Ｍａｔｓｕａａ　）他（ジャーナル・オシ−オ
ーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈθｍ
、　）、１９８０．４５．３２７４−３２７８）は、３
′−アジド−３′−デオキシチミジンのｔ　ｈｒ　ｅｏ
異性体の調＃忙ついて記載しているが、それは、ある種
の類似体の調製における中間体としての記載にすぎず、
該異性体については何らの医療的実用性も顧みられてい
ない。

今回、３′−アジド−３′−デオキシチミジン、及びそ
のｔｈｒｓｏ異性体が、医学及び獣医学上の療法で有用
な化合物群を提示する（下記の）広範囲のウィルス感染
及び細菌感染に対する驚くべき高度の活性を所有するこ
とを発見した。

すなわち、本発明は、その第１の局面で式（Ｉ）の化合
物、または、それの製薬的に容認しうる誘導体を、療法
の用に供するものとして提示するものである。ただし、
その３′−アジＦ基がｅｒ７ｔ　ｈｒ　Ｏ配置にあると
きは、該化合物はヒトレトロウィルス感染の治療または
予防に供せられない。

式（Ｉ）の化合物、及びそれの製薬的に容認しうる誘導
体は、以下、本発明による化合物という。

式（Ｉ）の化合物は、ｅｒｙｔｈｒ　Ｏ配置またはｔｈ
ｒｅｏ配置のいずれか、すなわち、３′−アジド−３′
−デオキシチミジン（式便））、または１−　（１７）
１−（３′−アジド−２′，３′−ジデオキシ−β−Ｄ
　−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシル）チミｙ（式（Ｉ）
）であると解される。

こうして、ひとつの好ましい具体化として、ヒトレトロ
ウィルス感染の治療または予防のための使用以外に、療
法に使用される、式（Ｉｆ）の化合物、またはそれの製
薬的に容認しうる誘導体が提供される。さらに好ましい
具体化として、治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物
、またはそれの製薬的に容認しうる誘導体が提供される
。

本発明による化合物は、特にグラム陰性菌感染の治療ま
たは予防に有用なことが判明している。

したがって、本発明は、グラム陰性菌感染の治療または
予防のための、本発明による化合物を提供することにな
る。

本発明による化合物は、特に次の細菌に対して良好な活
性を示すことが判明している：すなわちＥａｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　、８ａ１ｍｏｎａ１１ａ　ｄｕｂ
ｌｉｎ　。

Ｓ（１０）ｍｏｎｅｌｌａ　ｔ７ｐｈｏｓａ　、　Ｓ（
１０）ｍｏｎ（１０）ａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ。

Ｓｈｉｇｅｌｌａ　ｆｌａｘｎｅｒｉ　、Ｃ１℃ｒｏｂ
ａｃｔｅｒ　ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｋ１ｅｂ８１ｅｌｌ＆
　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ　、ｖｉｂｒｌｏ　ｃｈｏｌｅ
ｒａｓ　。

Ｖｉｂｒｉｏ　ａｎｑｕｉｌｌａｒｕｍ、　Ｅｎｔａｒ
ｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏａａｒｏｇｅｎｅｓ　、Ｐａａ
ｔｅｕｒｅｌｌａ　ｍｕｌｔｏｃｌａ　。

Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕａ　ｉｎｆ’ｌｕｅｎｇａｅ　、
　Ｙａｒｓｉｎａｓｎｔｅｒｏａｏ’ｕｔ１ａａ　、　
Ｐａａｔ＠ｕｒ（１０）ｌａ　ｈａｍｏｌｙｔｉｃａ　
。

Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｉｒａｂｉｌｉｇ　、及びＰｒｏｔ
ｓｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ　、旅行者の下痢、ヒトの尿
路感染、赤痢、腸チフス熱、コレラなどの疾患の病原生
物、ならびにウシ新生仔腸炎、ブタ離乳後腸炎、ニワト
リ大腸菌敗血症などの動物疾病の病原生物である。

こうして、上記のいずれの細菌の感染の治療または予防
にも供せられる、本発明による化合物も提供される。

本発明による化合物は広範囲のウィルス感染に活性であ
ることも発見された。したがって、化合物が式（ＩＩ）
のものであるときは、ヒトレトロウィルス感染以外のウ
ィルス感染の治療または予防に用いられる、本発明によ
る化合物も提供されることになる。

本発明による化合物は、インビトロの試験で、ヒトＴ細
胞内リンパ性ウィルス（ＨＴＬＶ　）　、特にＦｉＴＬ
Ｖ　−１、ＨＴＬＶ　−ＩＩ及びＡＩＤＶ　（ＨＴＬＶ
　−１）　；ネコ白血病ウィルス、ウマ感染性貧血ウィ
ルス、及びその他のレンチウィルス、ならびに、肝炎Ｂ
ウィルス、エクスタイン−バール（Ｅｘ８ｔθ１ｎ−Ｂ
ａｒｒ　）ウィルス（ＥＢＶ　）などのような他のヒト
ウィルスに対して特に良好な活性を示す。したがって本
発明は、化合物が式（ＩＩ）のものであるときは、Ｈ’
ｌ’ＬＶ以外の上記のいかなる感染の治療または予防に
使われる、本発明による化合物を提供する。

本発明による化合物は、上記のいかなる医学的徴候また
は獣医学的徴候の治療または予防のための医薬品の段進
にも使うことができると解される。

試験の第１段階では、３′−アジド−３′−デオキシチ
ミジンは臨床的に有効な量で血液／脳の障壁を横断でき
ることが判明した。この性質は特殊であυ、かつ、例え
ばレトロウィルスに起因するＣＮＳ感染の治療と予防に
ついて価値のある性質である。

”製薬的に容認しうる誘導体とは、製薬的に容認しうる
塩、エステル、該エステルの塩、または他の化合物であ
って、受容者に投与すると、５−アジド−３′−デオキ
シチミジン、またはそれの、抗レトロウイルス的に活性
な代謝産物をもたらしうる、いかなる化合物をも意味す
る。エステル以外の化合物の例を挙げれば、５’　−ｃ
及び２−Ｃの原子が酸素原子で連結されて、アンヒドロ
基を形成しているような誘導体である。

式（Ｉ）の化合物の好ましいエステルには、カルボン酸
のエステルであって、そのエステル基のカルボニル以外
の部分が直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシアル
キル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベ
ンジＡ、　）　、アリーロキシアルキル（例えばフェノ
キシメチル）、アリール（例工に！　、ハロゲン、Ｃ１
−４アルキル、またはＣニー４フルフキシで任意に置換
されたフェニル）、アルキル−またはアラルキルスルホ
ニル（メタンスルホニル）のよウナスルホン酸エステル
；及ヒ七ノー、ジーまたはトリーりん酸エステルがある
。

上記のエステルに関しては、該エステル中に存在するア
ルキルの部分は、特記１．ない限シは１−１８個の炭素
原子、特に１−４個の炭素原千金もつのがよい。該エス
テル中に存在する了リールの部分はフェニル基から成る
のがよい。また、上記化合物のいずれに関する言及にも
、それの製薬的に容認しうる塩の言及が含まれる。

式（Ｉ）の化合物の製薬的に容認しうる塩、及びそれの
製薬的に容認しうる誘導体の例には、例えば、アルカリ
金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば
マグネシウム）塩、アンモニウム、及びＮＸ４４（Ｘ＋
２Ｃ１−４Ｏ７／６キ／ｋ）（Ｄ！５な、適切な塩基か
ら誘導された塩基の塩が含まれる。

本発明はこうして、さらに、式（５）の化合物の、新規
な製薬的に容認しうる誘導体を提供する。

本発明に従って用いることのできる、式（Ｉ）の化合物
の製薬的に容認しうる誘導体の特異な例には、モノナト
リウム塩、及び次の５′−エステル、すなわちモノホス
フェート、モノ力ん酸二ナトリウム、ジホスフェート、
トリホスフェート、アセテート、３−メチル−ブチレー
ト、オクタノエート、パルミテ）　、３−　クロロベン
ゾエート、ベンゾエート、４−メチルベンゾエート、水
素サクシネート、ビバレート、及びメシレートがある。

本発明による化合物は１．ここでは活性成分とも称する
が、療法のために、経口、肛門、鼻、局所（頬、舌下を
含む）、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉を含
む）などのいかなる経路によっても投与することができ
る。好ましい経路は受容者の条件と年齢、感染の本質、
及び選ばれた活性成分によって異なると解することがで
きる。

一般的に、適切な投与量は、１日当たシ、患者の単位体
重（２）当だり３．０−１２０〜で、好ましくは６−９
０Ｑ、最も好ましくｒｔ１５−６０Ｍ９である。所望の
投与量は好ましくは、１日の間に適当な間隔をおい’（
２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上に分けて
投与するのがよい。これらのサブ投与量は単位投与量の
形（例えば１０−１５００■、好ましくは２Ｏ−１００
０１Ｒ９、最も好ましくは５Ｏ−７００ｑの活性成分を
単位投与童画たシに含む）で投与することができる。

３′−アジド−３′−デオキシチミジンでの実験から、
投与は、活性化合物の血漿濃度が約１−約７５μＭ１好
ましくは約２−５０μＭ１最も好ましくは約３−約３０
庵のピークに達するように行うのがよいと推定される。

この投与は、例えば、活性成分を任意に食塩水に溶かし
て、０．１−５％の溶液として静脈内に注射するとか、
活性成分を約１−約１００■／ゆ含有する大丸薬として
経口投与するとかによって行えばよい。望ましい血中濃
度は、１時間当たシ約０．０１＝約５．０ダ／ｋｌ与え
るような連続的輸液とか、活性成分を約０．４−約１５
〜／に９含有する間欠的輸液とかによって維持すること
ができる。

活性成分を単独で投与することが不可能であれば、製薬
調合物として提供するのが好ましい。本発明の調合物は
、先に規定した少くとも１２１類の活性成分を、それの
、１種または２種以外の容認しうるキャリアー、及び任
意の、他の治療剤と共に含有する。各キャリアーは、調
合物の他の成分と適合しうるという意味で”容認しうる
”ものでなければならず、患者に有害なものであっては
ならない。調合物には、口、肛門、鼻、局所（頬、舌下
金倉む）、膣または非経口（皮下、静脈内、筋肉内、皮
肉金倉む）の投与に適切な調合物が含まれる。調合物は
便宜上単位投与の形で供与してもよく、また調剤技術に
おいて周知のいかなる方法で調製してもよい。かかる方
法には、活性成分を、１種または２種の補助的成分を構
成するキャリアーと統合する手段も含まれる。一般に、
調合物は活性成分を液状のキャリアー、または微砕した
固状のキャリアー、またはその双方と均一に、かつ緊密
に統合させて、要すれば、生成物を賦形することによシ
調表される。

経口投与に適した、本発明の調合物は、活性成分の所定
量を収容するカプセル、カシュー、錠剤などの互いに分
離した単位物として、粉末または顆粒として、水性また
は非水性の溶液または懸濁液として、または水中油また
は油中水の乳化液として供与することができる。活性成
分はまた大丸薬、なめ薬またはヘーストとして供与する
こともできる。経口調味薬はさらに、甘味剤、風味剤、
濃稠剤のような該技術通有の他の物質を含んでもよい。

錠剤は任意に１種または２種以上の補助成分と共に、圧
縮または成形してつくることができる。圧縮錠剤は、粉
末、顆粒などの流動的な形の活性成分全１バインダー（
例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロー
ス）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばグ
リコール酸殿粉ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボ
キシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、また
は分散剤と任意に混合して、適切な機械で圧縮して調製
することができる。成形錠剤は不活性な液状希釈剤で湿
らせた粉末状の化合物の混合物を適切な機械で成形して
つくることができる。錠剤は任意に被覆をかけたシ、刻
み目をつけたシすることができ、例えば変量のヒドロキ
シピロピルメチルセルロースを用いて、活性成分が緩慢
に一定度に放出するように調合することもできる。

口中の局所投与に適切な調合物には、風味づけのペース
、普通はしよ糖とアカシアトラガカントに活性成分を含
むハツカドロップ；ゼラチンとグリセリン、またはしよ
糖とアカシアのような不活性のペースに活性成分を含ま
せたトローチ；適当な液状キャリアーに活性成分を含ま
せた口内洗剤などがある。

肛門投与用の調合物は、例えばココアバターまたはサリ
チル酸剤を含む適切なペースをもつ座薬として供与する
ことができる。

膣投与に適切な調合物は、活性成分の他に、該技術で適
当と認められているキャリアーを含むペッサリー、タン
ポン、クリーム、ゲル、ペースト、起泡またはスプレー
の製剤として供与することができる。

非経口投与に適切な調合物には、抗酸化剤、緩衝剤、制
菌剤、及び調−合物を意図した受容者の血液と等張にさ
せる溶質を含むことのできる水性または非水性の等張無
菌注射液；懸濁剤及び増粘剤を含むことのできる水性ま
たは非水性の無菌懸濁液などがある。調合物は、単位投
与量または多重投与量を封入した容器、例えばアンプル
及び薬びんの形で供与することができ、無菌液状キャリ
アー、例えば注射用の水を、使用直前に添加するのみで
よいように、冷凍乾燥された状態で貯蔵することができ
る。即席注射用の溶液及び懸濁液は、前記のような無菌
の粉末、顆粒、錠剤などから調製することができる。

好ましい単位投与量の調合物は、活性成分の１日の投与
量すなわち単位量ニー日のサブ投与量：またはその適当
な分画分量を含有する調合物である。

本発明による化合物は、例えば、当眩技術における在来
の方法によって調製できる獣医学的調合物の形で使用に
供することもできる。かかる獣医学的調合物は、例えば
次のようにして投与される。

（ａ）　　経口投与、例えば水薬（例えば水性または非
水性の溶液または懸濁液）、錠剤または大丸薬、顆粒ま
たはペレット（餌料に混合）、ペースト（舌に塗布）； （１））　　非経口投与、例えば、無菌溶液または無菌
懸濁液として皮下、筋肉内または静脈内に注射、または
（適切な場合は）懸濁液または溶液を乳首を経て乳房に
導入する乳房内注入； （Ｃ）　　局所塗布、例えばクリーム、膏薬、スプレー
として皮膚に塗布：または （ｄ）　　腔内投与、例えばペッサリー、クリームまた
は泡として投与。

投与する成分は、例えば９−Ｃ［２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エトキシ〕メチル］グアニン、２
−（ヒドロキシエトキシメチル）クアニン〔アシクロビ
ル〕、２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメチ
ル）プリン、インターフェロン（例エバα−インターフ
ェロン）、インターロイキン■、及びホスフォノホルメ
ート〔ホスカーネット〕のような他の医薬と合わせ、ま
たは骨髄やリンパ球の移植体、またはリンパ球の数及び
／または機能を適切に増大するのに役立つレパミゾール
やチモシンのような薬物と合わせて、治療に使うことも
できる。

本発明の調合物には、先に時速した諸成分の他に、当該
調合技術において在来的な他の物質、例えば経口投与に
適切な物質を甘味剤、風味剤、増粘剤などとして含有す
ることができることを理解すべきである。

式（Ｉ）の化合物、及びそれの製薬的に容認しうる誘導
体は在来の方式、例えば次の引用文献に記載された方式
、またはギれらと類似の方法によって調製することがで
きるニジエイ・アール・ホーウイツツ（Ｊ、　Ｒ，Ｈｏ
ｒＷｉｔＺ　）他、ジャーナ７ｔ、−オデ・オーガニッ
ク・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　）、２９　（１９６４年７月）、２０７６
−７８：エム・イマデワ（Ｍ、　Ｉｍａｚａｖａ　）他
、ジャーナル・オデ・オーガニック・ケミストリー、４
３（１５）（１９７８）、３０４４−３０４８；ケイ・
ニー・ワタナベ（Ｋ、　Ａ、　Ｗａｔａｎａｂｅ　）他
、ジャーナル・オデ・オーガニック・ケミストリー、互
呈、３２７４（１９８０）；アール・ビー・プリンスキ
ー（Ｒ，Ｐ、　Ｇ１１ｎａｋｉ　）、ジャーナ／１１＋
＋オプ・ケミカル・ソサイテイ・ケミカル・コミュニケ
ーショｙ　（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｅｗ、
　Ｃｏｍｍｕｎ、、９１５（１９７０）；及びニー・マ
ツダ（Ａ。

Ｍａｔｓｕａａ　）他、ジャーナルーオプ・オーガニッ
ク・ケミストリー、１呈、３２７４（１９８０）；なら
びに実施例に記載の方法。

本発明はさらに、次の反応から成る、式（Ｉ）の化合物
、及びそれの製薬的に容認しうる誘導体の調製方法をも
包含する： （Ａ）　　次の式の化合物（式中、Ｍは３′−アジドへ
基の前駆基を示す）、またはそれの誘導体（例えば、エ
ステルまたは塩）ｔ−１該前駆体基の所望のアジｒ基へ
の転化に役立つ薬剤と共に、または条件のもとで反応さ
せること、 （Ｂ）　　次の式の化合物（式中、Ｒは水酸基、または
それの典薬的に容認しうる誘導基の前駆基を示す）を、
該前駆基の対応する所望の基への転化に役立つ薬剤と共
に、または条件のもとで反応させるとと、 （Ｃ）　　次の式の化合物、またはそれと官能的に同等
の化合物を、式［）の化合物の１−位への所望のりボフ
ラノシル環導入に役立つ化合物と反応させること、また
は ■ （］：０　次の式の化合物（式中、Ｒ１は水酸基、また
は先に規定のＲ）ｔ、該化合物の本発明による化合物へ
の転化に役立つ薬剤と共に１または条件のもとで反応さ
せ、かつ同時に、またはその後に、次の転化の１つまた
は２つ全任意に起こさせること： （１）　　式（Ｉ）の化合物が形成されるときは、該化
合物を、それの製薬的に容認しうる誘導体に転化させる
こと。

（Ｉｔ）　　式（１）の化合物の製薬的に容認しうる誘
導体が形成されるときは、該誘導体を式（Ｉ）の化合物
、またはそれの別の誘導体に転化させること。

本発明の前述の方法においては、前記の物質および条件
、ならびに式（イ）および■）の前駆化合物は、ヌクレ
オシド合成化学の技術において公知のものから選択され
ると評価される。かかる転化手順の実施例は手引きとし
て後述するが、式（Ｉ）の所望の化合物次第で在来的な
方式によって修正しうろものと理解されるべきである。

特に、さもなければ不安定な基の望ましくない反応を招
来するような転化が記載されている場合には、該基は在
来的な方式で防護し、転化が完了した後に防護基を除去
することができる。こうして、方法囚においては、式（
５）の化合物の基Ｍは、例えばハロゲン（例えば塩素）
、ヒドロキシ、または有機スルホニルオキシ（例工はト
リプルオロメチルスルホニルオキシ、メタンスルホニル
オキシ、またはｐ−トルエンスルホニルオキシの基）ｔ
−現わす。

Ｘ　１７）１−（３′−アジド基がｔｈｒｅ　ｏ配置で
ある式（１）の化合物の調製については、基Ｍは、ｅｒ
ｙｔｈｒｏ配置の水酸基である式（ト）の化合物（５′
−水酸基が、例えばトリチル基で有利に防護されている
）は、例えばトリフェニルホスフィン、四臭化炭素、及
びリチウムアジドで処理することができる。また、Ｍは
、例えばリチウムアジドまたはナトリウムアジドによる
処理によってｔｈｒｅｏ配置のアジド基に転化すること
ができ、５′−水酸基が上記と同様に防護されている、
ｅｒ７ｔｈｒｏ配置の有機スルホニルオキシ分離基を表
わすことができる。５′−トリチル防護基はつづいて、
例えば温和な条件ゴなわら臭化亜鉛のもとての処理によ
って除去することができる。

式（Ｉｆ）の化合物の調製の場合は、基Ｍがｔｈｒａｏ
の配置（５′−ヒドロキシ基が、例えばトリチル基によ
って有利に防護されている）Ｋあるハロゲン（例えば塩
素）であるような、式（５）の化合物は、例えばリチウ
ムアジｒ、またはナトリウムアジＦで処理することがで
きる。１７）１−（３′　−ｔｈｒｅｏ−ハロゲン（例
えば塩素）の出発物質は、例えば、対応する３′−θｒ
ｙｔｈｒｏ−ヒｒロキシ化合物を、例えばトリフェニル
ホスフィン及び四塩化炭素と反応させることによシ、ま
たは、有機スルホニルノ・ライｒ（例エバトリフルオロ
メタンスルホニルクロライド）と処理することによ）得
ることができ、対応−ｊ　ル１７）１−（３′−θｒｙ
ｔｈｒｏ　−有機スルホニルオキシ化合物が形成され、
つづいてハロゲン化される。また、式（５）の１７）１
−（３′　−ｔｈｒａｏ−ヒドロキシ化合物は、例えば
トリフェニルホスフィン、四臭化炭素及びリチウムアジ
ドで処理して、対応する３′−θｒ７ｔｈｒｏアジド化
合物を形成させることができる。次に、いかなる防護基
も、例えば上記のようにして除去することができる。

（Ｂ）の方法に関しては、Ｒは防護された水酸基、例え
ば、式（１）　Ｋ関連して先に引用した盤のエステル基
、特にアセトキシ、または、トリアルキルシリルオキシ
基のようなエーテル基、例えばｔａｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ、またはアラルコキシ基、例えばトリフ
ェニルメトキシを表わす。

このような基は、例えば、加水分解によって所望の水酸
基に転化し、または、トランスエステル化によって３７
−アジｖ−３′−デオキシチミジンの別のエステル基に
転化することができる。

（０の方法に関しては、このことは、例えば大側の適当
なピリミジン、またはそれの塩もしくは防護された誘導
体を次の式の化合物で処理し、続いていかなる防護基も
除去することによって行われる。

（式中、Ａは例えばアセトキシ、またはベンゾイルオキ
シ、またはハロゲン（例えば塩素）であシ、Ｂは、任意
に防護された基（例えば１）−）ルエンスルホニルオキ
シ基）である。） （０の方法に関しては　Ｒ１は、式（ト）におけるＲに
ついて記述した通りの前駆基である。そこで３′−アジ
）４−６′−デオキシチミジンは、例えば、アルカリ金
属アジド（例えばリチウムアジｒ）との反応で、湿った
ＤＭＦのような適当な溶剤中で有利に得ることができ、
次に温和な条件で、酸または塩基によって有利に加水分
解される。この方法は特に３′−アジド−３′−デオキ
シチミジンの調製に適用可能である。式（１）の化合物
は、シん酸化剤、例えばＰｏＣノ３、または適当なエス
テル化剤、例えば酸ハライドまたは酸無水物との反応に
よって、それぞれ製薬的に容認しうるホスフェート、ま
たはその他のエステルに転化することができる。式（１
）の化合物は、それのエステルも含めて、在来的な方式
、例えば適当な塩基での処理で、それの製薬的に容認し
うる塩に転化することができる。式（Ｉ）の化合物のエ
ステルまたは塩は、例えば加水分解によって、元の化合
物に転化することができる。

以下に実施例を挙げるが、これらは本発明の効果を例証
する意図によるものに過ぎず、なんら本発明の適用範囲
の限定を意図するものではない。

実施例中で使用の「活性成分」の用語は、式（１）の化
合物、またはそれからの、裏薬的に容認しさる誘導体を
意味する。

実施例１：錠剤調合物 次の調合物人及びＢｔ−１核酸分ｔ−ポビドン（ｐｏｖ
ｉｄｏｎθ）の溶液で湿式顆粒化し、次いでステアリン
酸マグネシウムを加えて圧縮することによって調製した
。

調合物Ａ　　　　　　　　　　　　　ダ／錠剤　１１９
７錠剤（ａ）　活性成分　　　　　　　　　　　　　２
５０　　　２５０（′ｂ）ラクトースＢ、Ｐ、　　　　
　　　　　　　２１０　　　　２６（Ｃ）　　ポビドン
　Ｂ、Ｐ、　　　　　　　　　　　　１５　　　　　９
（ｄ）　　グリコミル酸殿粉ナトリウム　　　　　　　
２０　　　　１２（ｅ）　　ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　５３調合物Ｂ　　　　　　　　　　　
　■／錠剤　ダ／錠剤（ａ）　　活性成分　　　　　　
　　　　　　　２５０　　　２５０（ｂ）　　ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　１５０　　　−（０）　
　アＶセル（Ａｖｉｃｅｌ）　ＰＨ１０１６０２６（ｄ
）　　ポビドンＢ、Ｐ、　　　　　　　　　　　　　１
５　　　　　９（８）　　グリコ−４１殿粉ナトリウム
　　　　　　　２０　　　　１２（ｆ）ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　５３調合物ＣＷｋｇ／錠剤 （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　　　１００（１
））　　ラクトース　　　　　　　　　　２００（Ｃ）
　　殿　　粉　　　　　　　　　　　　　　５０（司　
ポビドン　　　　　　　　　　　　　　５（θ）ステア
リン酸マグネシウム　　　　４次の調合物り及びＥは、
混合した成分を直接圧縮して調製した。調合物Ｅに使用
したラクトースは直接圧縮タイプ（デエアリー・フレス
ト−”ゼパｏックス”（Ｄａｉｒｙ　Ｃｒｅｓｔ−Ｚｅ
ｐａｒｏｘ″）である。

活性成分　　　　　　　　　　　２５０プレゼラチン処
理殿粉ＮＦ１５　　　　　　　　　１５０活性成分　　
　　　　　　　　　２５０ラクトース　　　　　　　　
　　　１５０アｔセル　　　　　　　　　　　　１００
この調合物は、下記の成分をポビドン溶液で湿式顆粒化
し、ステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮して調製し
た。

■／錠剤 （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５００（ｂ）　　ヒドロキシプロピルセルロース
（メトセ／Ｉ／１１２に４ＭプレミアＡ（Ｍｅｔｈｏｃ
ｅｌ　ＫＰＭｐｒｅｍｉｕｍ　） （Ｃ）ラクトース　Ｂ、Ｐ、　　　　　　　　　　　　
　　　　５３（（転）ポビドン　Ｂ、Ｐ、０．　　　　
　　　　　　　　　　　　２８（ｅ）ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　　７薬剤の放出は約６
−８時間にわたって起こフ、１２時間後に完了した。

調合物は、上記実施例の調合物りの成分を混合し、三部
分から成る硬質ゼラチンカプセルに充てんして調製した
。調合物Ｂ（下記）も同様にして調製した。

調合物Ｂ　　　　　　　　　　　ｍｔｉ／カプセル（ａ
）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　２５０（１
））　　ラクトースＢ、Ｐ、　　　　　　　　　　　　
１４３（ｅ）　グリコール酸殿粉ナトリウム　　　　　
　２５（（１）ステアリン酸マグネシウム、　　　　　
　　２鉢）活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５
０（ｂｌ　　−ｒクロゴール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ）　　
　　　　３５０４０００　ＢＦ カプセルは、マクロ♂−／ｌ’４０００ＢＰｔ溶融し、
溶融物に活性成分を分散させて、溶融物を三部分から成
る硬質ゼラチンカプセルに充てんして調製した。

調合物Ｄ　　　　　　　　　　　Ｈ９／カプセル活性成
分　　　　　　　　　　　　　２５０レシチン　　　　
　　　　　　　　　１００落花生油　　　　　　　　　
　　　　　１００カプセルは、活性成分をレシチンと落
花生油に分散させ、分散体を軟質ゼラチンカプセルに充
てんして調製した。

調合物Ｆ（対照放出カシセル） 次の対照放出カプセル調合物は、押出機を用いて、成分
（ａ）、（ｔ））及び（Ｑ）　ｔ−押し出した後、球形
化し乾燥して調製した。乾燥したペレット上１放出制御
膜（ｄＪで被覆して、三部分から成る硬質ゼラチンカプ
セルに充てんした。

５Ｍ９／カプセル （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　２５０（ｂ）　
　微品質セルロース　　　　　１２５（Ｃ）　　ラクト
ースＢ、Ｐ、１２５ （ｄ）　　エチルセルロース　　　　　１３実施例３：
注射用調合物 調合物Ａ 活性成分　　　　　　　　　　　２００Ｉ０．１Ｍ塩酸
溶液　　　　　　　　　　ｐＦ（４，０−７，０に調整
０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液　　　　−４，０−７，
ＯＫ調整滅菌水　　　　　　１０１１７に希釈 活性成分ｔ−３５°−４０°Ｃで大部分の水に溶かし、
適量の塩酸または水酸化す）　ＩＪウムで−を４．０−
７．０に調整した。水を加えて容積上１０１とし、滅菌
ミクロポア・フィルターで濾過し、滅菌こけ（色ガラス
びん１ｍ、１０ｍ）に入れ、滅菌せんで密閉し、二重封
かんした。

調合物Ｂ 活性成分　　　　　　　　　０．１２５ｇ無菌・発熱性
物質不含　　　１０ｄに希釈ＰＩ″Ｉ７緩衝液 実施例４：筋肉内用注射液 活性物質　　　　　　　　　　　　０．２ＯＮベンジル
アルコール　　　　　　　　０．１０　、Ｆグリ：Ｆ７
１：ｌ−、ｖ（Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）　７５　　　　
１．４５　ｇ注射液用水　　　　　　　　　　　３．０
０−に希釈活性成分管グリコフロールに溶かし、ベンジ
ルアルコールを加えて溶かした後、水を加えて３１！Ｉ
ｔにした。混合物を滅菌ミクロポア・フィルターで濾過
して、滅菌こはく色ガラスびん（Ｉ　ｍ、３ｍ１）に封
入した。

実施例５：シロップ 活性成分　　　　　　　　　　０．２５００９ソルビト
ール溶液　　　　　　１．５０００　、Ｆグリセリン　
　　　　　　　２．００００　、Ｆ安息香酸ナトリウム
　　　　　　　ｏ、ｏｏｓｏ　９芳香料、ｔ−チ（Ｐｅ
ａｃｈ）　　　０．０１２５　ｒｔｔ１１７、４２．３
１６９ 精製水　　　　　　　　　　　　　　５．０００Ｔｈに
希釈活性成分を、グリセリンと大部分の精製水との混合
物に溶かし、溶液に安息香酸ナトリウムをの水溶液を加
えた後、ンルピトールの溶液を加え、最後に芳香料を加
えた。精製水を追加して、全量ｔ５−とし、よく混合さ
せた。

一去」１洩ｊ−：座　薬　　　　　　　■／座薬活性成
分（６５ａｍ　）”　　　　　　　２５０硬質脂、ＢＰ
　（デイナミット・　　　　１７７０ノーベルーウイテ
プソールＨ１５ （Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｔ＋（１０）−Ｗｉｔｅｐｓｏ
ｌ　Ｈ２Ｓ）臀　活性成分は、粒子の少くとも９０チが
粒径６６μｍ以下の粉末として使用した。

硬質脂の１５を、最高４５℃で蒸気外とう付きの鍋で溶
融させた。活性成分を２００μｍのふるいでふるって、
溶融ベース忙加えて混合し、カッター付きのシルバーソ
ンを使用して、平滑な分散体が得られるまで混合させた
。混合物ｔ−４５℃に保ちながら、残シの硬質脂を懸濁
液に加えて、かきまぜて、均一な混合物を得た。全Ｂ８
Ｉ液を２５０μｍのステンレスふるいで濾した後、かき
まぜながら、４０℃まで放冷した。３８−４０°Ｃで、
２．０２　ｇの混合物を適当なプラスチック金型（２′
ＩＬｔ）に充てんし、室温まで放冷して、座薬上つくっ
た。

実施例７：ペッサリー　　　　　Ｍ９／ペッサリー活性
成分（６６μｍ　）　　　　　　　　２５０無水デキス
トロース　　　　　　　　３８０ばれいしょ殿粉　　　
　　　　　　　３６３ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　７上記の成分を直接混ぜ合わして、混合物を
直接圧縮してペッサリーを調製した。

３′−アジド−６′−デオキシチミジンのピリジン溶液
（０℃）　Ｋ　＆オクタノイルクロリド（１，２１量）
１！−添加した。室温まで温度を上昇させて反応を進行
させた。ｔｌＱ　（ＣＨＣｊ３　：　ＭｅＯＨ；　２０
　：　１、シリカゲル上）の指示の反応完了時に、溶液
を氷水上に注加し、得られた水相を傾斜た。油相をシリ
カゲルＣＨＣｊ３　：　ＭａＯＨの溶離クロマトグラフ
にかけた。表記の化合物が、適切な分画から溶剤を蒸発
させた後の油分として得られた。

Ｃ朋：算出値−Ｃ：５４．９５、Ｈ：　６．９２、Ｎ：
１７．８０； 実測値−Ｃ：　５４．８２、Ｂ　：　６．９６、Ｎ　：
　１７．．６６６ δ７．４６　（ｄ、　ＩＥ［、Ｊ、、、　＝　１伽、６
Ｈ）、δ６．１３　（ｔ、　ＩＨ，１’Ｈ）、δ４．５
−４．２　（ｍ　。

３Ｈ、１７）１−（３′　Ｅ［、５’　ＣＨ２）δ４．
０−３．８　（ｒｎ　、　ＩＨ。

４’Ｈ）、δ２．３−２．１　（ｍ　、　４Ｈ、２’Ｈ
、オクタノイル、　（ＣＨ２）１　）、δ１．８１（ａ
、３Ｈ。

Ｊ　５　、６　”　１−ＯＨｚ　ｌ　５ＣＨ３）、　δ
１．５−０．６（ｍ。

１３Ｈ、５’オクタノイル（ＣＨ２）５ｃａ３）３／−
アジド−３′−デオキシチミジン（２０１１）のぎりジ
ン（５０ｍ１１７　）溶液に室温で塩化アセチル（２，
１当量）ｔ−加えた。２時間かきまぜて反応させ、０−
５℃に２０時間放置した後、氷水にかきまぜながら注ぎ
、水相を傾しゃした。油状生成物を水に溶かし、水（５
倍）、０．５Ｎ塩酸、水（２Ｘ）で抽出して、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、真空蒸発に付した
。残渣の油をクロロホルムに溶かし、シリカゲルカラム
にかけて、メタノールの２１クロロホルム溶液ヲ用いて
フラッシュクロマトグラフィで分離した。生成物を含む
７ラクシヨンを蒸発処理し、油を再び酢酸エチル／ヘキ
サン混液（容積比６：４）を用いてクロマトグラフィに
かけた。生成物を含むフラクションを真空蒸発処理して
、白色の固形物を得た。

融点　９６−９８℃。

計算値−Ｃ：　４６．６０、Ｈ：　４．８９、Ｎ二２２
．６５゜実測値−Ｃ：　４６．６７　、　Ｈ：　４．９
４、Ｎ：２２．５９゜実施例１０ 次の化合物を実施例８または９０手順に従って適切な戯
ハライドまたは酸無水物から調製した。

３′−アジド−５′−〇−ベンゾイルー３７−デオキシ
チミジン 計算値−Ｃ：　５３．６８、Ｈ：　４．７７、Ｎ　：　
１８．．１１１゜実測値−ｃ　：　５３．６１、Ｈ：　
Ａ、７２、Ｎ　：　１Ｂ、Ａ６゜融点　５４−５９℃。

６′−アジド−３′−デオキシー５−０−ヒバロイルチ
ミジン 計算値−Ｃ：　５１．２７、Ｈ：　６．０３、Ｎ　：　
１９．９３゜実測値−Ｃ：　５１．０７、Ｈ：　６．０
５、Ｎ　：　１９．８３゜融点：９９−１００℃ ３′−アジド−３′−デオキシ−５’−０−（３−メチ
ルブチリル）チミジン 計算値−Ｃ：　５０．２４　、Ｈ：　６．１３　、Ｎ　
：　１９．５３゜実測値−Ｃ：　５０．２７　、Ｈ：　
６．１１　、Ｎ　：　１９．４９δ７．４６　（ａ　、
ｌＨ、、Ｔ、、６：　１．２Ｈｚ　　、６Ｈ）　、δ６
．１３（ｔ　　、Ａ廿、１’Ｈ） δ４．５５−４．１５　（ｍ、３Ｌ　１７）１−（３′
Ｈ，５’ＣＦ！２）、δ３．８−４．１５　（ｍ　　、
　　ＩＨ，４’Ｔ（）、δ２．４−１．７８（ｍ、　３
Ｈ，２’　Ｈ，５’メチン）、δ１．８０（ｄｅ３Ｈ、
、ｒ５．ａ　”　１−２Ｈｇ　ｚ　５ＣＨ５）、δ０．
９　　（ｄ、６Ｈ、Ｊ　＝　６．４Ｈｚ　　、５’デチ
リルにメチル）３′−アジド−３７−ジオキシ−５′−
〇−バルミトイルチミジン 計算値−Ｃ：　６１．６７　、Ｈ：　８．５７、Ｎ　：
　１３．８５゜実測値−ｃ　：　６１．８５　、Ｈ：　
８．５９　、Ｎ　：　１３．７５゜δ７−４５　（６−
ＩＨ−Ｊ　５　、６　＝１．０Ｈｚ　−６Ｈ）　、δ６
．１２（ｔ、ＩＨ，１’Ｈ）、６４．５−４．０５　（
ｍ、　３ａ　、１７）１−（３′Ｈ。

５’Ｃ）ｉｓ）、 δ４．０−３．８　（ｍ　　、ＩＨ，４’Ｈ）δ２．３
５−２．１１　　（ｍ　、４Ｈ，２’Ｈ、バルミトイル
の（ＣＨ２）１　　）、 δ１．８　（ｄ、　３Ｈ，δ５．、　＝　１　、ＯＥＭ
　、　５ＣＨ３）δ１．３５−０．６（ｍ　　、　２９
Ｈ、パルミトイ”（ＣＨ２）　ｘ、３ｃＨｓ）３′−ア
ジド−３′−デオキシ−５′−〇−トルイル・チミジン 計算値−ｃ　：　５６−１０　、Ｈ：　４−９７　、Ｎ
　：　１８−１７゜実測値−Ｃ：　５５．８８、Ｈ：　
５．［ｌＯ、Ｎ　：　１８．０９゜融点　：　７３℃。

ＤＭＳＯ−（１６でＮＭＲ測定。

ＮＭＲ−δ７．９５−７．２９（ｍ　、　５ａ　；　１
）Ｈ、ＣＨ，６Ｈ）、δ６．１６　（ｔ　、　ＩＨ，１
’Ｈ）。

δ４．６−４．４　（ｍ　、　３Ｈ，１７）１−（３′
　Ｈ，５’Ｈ）、δ４．２−４．０　（ｍ、　ＩＨ，４
’　Ｈ）、δ２．３９　（８，３Ｈ，ｄｃＨ３）、δ１
．６３　　（ａ、　３Ｈ、５ＣＨ３）３′−アジｒ−３
′−デオキシチミジン−５７−ｏ　−（水素サクシネー
ト） 計算値−Ｃ：　４４．９８　、Ｈ：　４．８３　、Ｎ：
　１７．９６゜実測値−Ｃ：　４４．９０　、Ｈ：　ｄ
、７７　、Ｎ　：　１７．８５゜ＤＭＳＯ−＋１６でｍ
測定。

ＮＭＲ−δ７．４６　（ａ、　ＩＨ，６Ｈ）、δ６．１
３　（ｍ、　ＩＨ，１’Ｈ）、δ４．４８−４．４０　
　（ｍ、　１１１１．１７）１−（３′Ｈ）、δＡ、３
４−４．２０　　（ｍ、２Ｈ，５’Ｈ）、８３．９９−
３．９１（ｍ、１１８．４’Ｈ）、δ１．７８　　（ａ
、３Ｈ，５ＣＨ３）３′−アジド−３′−デオキシー５
′−メシルチミジン 計算値−ｃ：３８．２５　、Ｈ：４．３７　、Ｎ：２０
．２８．８：９．２８゜実測値−Ｃ：３８．１５　、Ｈ
：４．３８　、Ｎ：２０．１９．８：９．３０゜融点＝
２５３℃（分Ｓ）。

ＤＭ８０−　ａ、でＮＭＲ測定。

ＮＭＲ−δ７．４９　（ｃｌ、ＩＨ，Ａ３．６　＝　１
０Ｈｚ、　６Ｈ）、δ　６．１５　　（ｔ、　　ＩＨ，
、ｒ　］ゴ、（１０）＝６．６’ＥジＳ、１’Ｈ）　　
、δ４．５４−４．４１　　（ｍ、３Ｈ；　　１７）１
−（３′Ｈ，５’Ｈ）、δ４．１４−４．０２　　（ｍ
、ＩＨ，４’Ｈ）、δ３．２４　　（ｔｓ、　３Ｈ，５
’−メシルＣＨ３）、δ１−７９　　（６＊　５’Ｆｌ
−Ｊ！１．ａ　”　’−０Ｈｚ−５ＣＨ３）６′−アジ
ド−５’−０−（３−クロロベンゾイル）−３′−デオ
キシチミジン 計算値−Ｃ：５０．３１　、Ｅ：３．９７　、Ｎ：１７
．２６　、ＣＪ　：８．７４゜実測値−Ｃ：５０．１６
　、Ｈ：４．０３　、Ｎ：１７．１３　、つ：８．６６
゜ＤＭ８０で’ＮＭＲ測定。

ＮＭＲ−δ１１．３７　（ａ、ＩＨ，３−Ｎ）１　）、
δ７．９８−７−４３（ｍ、５Ｈ；　　５’　−７：”
＝Ｊ’、６Ｂ　）、δ６．１７　（ａａ　　＋　ＩＥ　
；　　Ｊｉ／、２．（＝　６．ＩＴｌｚ　　＋　　Ｊ１
′、２．／ニア、２Ｈｚ　　、　　１’Ｈ）、 δ４．６８−４．４８　（ｍ、３Ｈ；　　１７）１−（
３′Ｈ，５’Ｅ　）、δ４．１４−４．１１　　（ｍ、
ＩＨ、Ａ’Ｔｌ　）、δ２．４Ｂ−２，４１（Ｉｌｌ、
　２Ｈ，２’Ｈ）、δ１．６４　（４，３Ｈ，Ａ５．６
　＝　１．２Ｈｚ、　５０Ｈ３）出発物質の乾燥ピリジ
ン（２ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（２，７ｍＬ
）ｔ−加えて、６′−アジド−３′−デオキシチミジン
（３，０ｇ、１１．２ｍＭｏｘ　）をメシル化した。５
℃で１時間反応させた後、水中に注ぎ、沈設物を濾取し
た。生成物（３′−アジド−５′−メシルチミジン）　
ｔ−ＤＭＦ　（７５ｍＬ）中で炭酸カリウム（０，７８
１Ｉ、　５．６　ｍＭｏ１）と反応させた。反応物ｔ−
６時間、８０℃の油浴中で加熱した後、氷水に注いだ。

生成物を水から酢酸エチルで抽出し、溶剤を真空で除去
して、残渣の油をシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィにかけて、（Ｊ■Ｃ！３　：　ＭｅＯＴ３混液（容
積比９：１）で溶離した。

適切なフラクションから溶剤を蒸発させ１、固形物とし
て標記の化合物を得た。

融点　１８４−１８６℃。

チミジン（８５，４■、０．３５３　ｍｏｂ　）　Ａ５
００ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かし、（２−クロロ−１，１
，２−）リフルオロエチル）ジエチルアミン（１００−
３＃、０．５２９！！１０１）（ディー・イー・エイヤ
ー（Ｄ、Ｅ、　Ａｙｅｒ　）、ジャーナル・オデ・メデ
ィカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅａ。

Ｃｈｅｍ、　）　、６．６０８（１９６３）７）方法ニ
ヨ夛調３１１１）に加えた。この溶液全１７０℃に３０
分間加熱した後、はげしくかきまぜながら９５０−のエ
タノール中に注いだ。この溶液から沈殿した生成物を濾
去し、エタノールの上澄液を冷蔵した後、濾過して標記
の化合物を得た。

融点２２８−２３０℃ （１））　　５’−アジド−３′−デオキシチミジン２
　＃　１７）１−（３′−０−７ｙｋ：　１Ｐｃｓｆ　
Ｒジ：／（２５１０，１１１５ｍｏｌ　）とナトリウム
アジ）’（２９ｇ、０−４１１６　ｍｏ’ｌ　）　’ｋ
ｚ　２５０１ＬＡＯＤ、ＭＰと３８−の水の混液に懸濁
させた。混合物ｔ−５時間還流加熱の後、１１の水中に
注いだ。水性溶液’１Ｅｔ−ＯＡｃ　（３ｘ７００＊ｇ
）で抽出し、抽出液をＮＩＬ２ＳＯ４で乾燥してから、
濾過し、ｇｔＯＡｃ　’に真空で除去して粘い油を得た
。この油ｔ２００１ｄの水とかきまぜて、標記の化合物
を固形物として析出させ、濾取した。融点１１６−１１
８°Ｃ０約１ｇの３′−アジド−３′−デオキシチミジ
ンを５０ｍＬの蒸留水に溶かし、１Ｎ　Ｎａ０Ｅ　ｔ−
用いて−ｔ１２に調節した。溶液の約半量を冷凍乾燥し
て、冷結乾燥粉末として標記の化合物全書た。

Ｃ１゜Ｅ　１２Ｎ　５ＮａＯ４６／Ｉ　Ｑ　Ｎ　２０と
して分析。

計算値−Ｃ：４０−０３　、Ｈ：４．Ａ３、Ｎ：２３．
３４　、Ｎａニア　、６６実測値−ｃ：３９．８８　、
Ｈ：４．３４　、Ｎ：２３．２３　、Ｎａニア、９０３
′−アジド−３′−デオキシチミジンｃｏ、ｓｇ、１．
８７　ｍ　ｍｏｌ）を５ｍＬのシん酸トリエチル忙溶か
し、混合物ｔ−−５℃に冷却した。オキシ塩化シん（０
，６８５ｍＬｓ　７　ｍｍｏｘ　）　ｆ、急激ｆｘ　カ
＜　Ｇｔ　Ａ、　下に溶液に一度に加えた後、−１０℃
に２２時間保った。液の一部を採少濃アンモニア水に加
えた。

この試料を薄層クロマトグラフィ（セルロース、ｎ　−
ＰｒＯＨ／　Ｈ２Ｏ（容積３ニア）で分析して、出発物
質が残留しないことを確認し、かつヌクレオシドよシ可
動性の低い単純な螢光スポット１認めた。反応混合物ｔ
　２０ｍＬの氷水に注ぎ、これを水浴に浸して、溶液に
２　ＮＮａＯＨｔ−加えて、その−を７．５に調節した
。塩基性の混合物をクロロホルムで１回、エーテルで１
回抽出した。水層を、再びｐ）Ｉｔ−７，５に調節の後
、真空で濃縮して、残留有機溶剤を除去した。材料は一
１０℃に保存して、次の精製処理に付した。まずココヤ
シのチャコール（５０−２００メツシユ、１００．ＳＦ
）を１ＮＨ巳（５００ｒｈｒ−）　、水（３ｍＬ）、３
％トルエンの９．５チエタノール溶液（３５ｍＬ）、９
５％エタノール（６００ｍＬ）　、さらに最後に水でよ
く洗滌して、脱活性化チャコールを調製した。脱活性化
チャコール（沈積した湿チャコール１２ｍＬ）　ｔ−、
カくはん下にモノホスフェ−）溶１（０，７２，９゜１
　、Ｂ　ｍ　ｍｏｘ、３０ｍＬ）に加えた。上漬液を傾
しゃして、チャコール’ｌｅ１５ＧｍＬｏ水で洗滌した
。チャコールｌｋ醗化アンモニウムの１．５Ｍ５０％エ
タノール溶液で洗滌して、ヌクレオチドを溶離させた。

この溶液ｔ−０，２２μのフィルターで濾過し、１０ｍ
Ｌに真空濃縮し、さらにアミコン・セントリフｏ　（Ａ
ｍ１ｃｏｎ　ＣＢｎｔｒｉｆｌｏ　）、ＣＦ−２５メン
プランで濾過した後、冷凍乾燥してシア／モニウム３′
−アシド−１７）１−（３′−デオキシチミジン−５′
−モノホスフェートを固形物とした得た。この化合物は
、５′−ヌクレオチダーゼによってヌクレオシドに変化
するというヌクレオシＰ５−モノホスフェートの特徴を
備えていた。

ＭｆｌＪ１５１７）１−（３′−アジド−５′−トリホ
スフェ−ダウ５０（Ｄｏｗ５０）（：ダウエックス（Ｄ
ｏｖｅｘ　）イオン交換樹脂−ダウ・アミカル・ラボラ
トリーズ〕ｔリジニウム樹脂の４０ｍＬｔ−１直径２５
ｃｍ０カラムに充てんし、色が溶出しなくなるまで水洗
して樹脂のカラムを調製した。

ホスフェート・デカヒトレート（１，１２ｇ、２．５１
ｍＭ）ｔ’３０ｍＬの水圧溶かして、カラムに加えた。

カラムを水で溶離し、Ｗｆ吸収する物質を含む溶離液の
フラクション１２５ｍＬｔ採取した。液ｔ　１０ｍｘ、
に真空濃縮の後、トリーｎ−ブチルアミン（１，２ｍＬ
）ｔ−加えた。さらに真空濃縮して、生成した残渣１１
ジンで４回共蒸発処理して乾燥させた。生成物は一５℃
のフリーデー中に保存した。

（ｂ）　　１７）１−（３′−アジド−５′−モノホス
フェート−３′−一実施例１４で得られたアンモニウム
塩（０，１、ＫＯ，２８３ｍＭｏ１）ｔ６ｍＬ、の水に
溶かし、１．５ｍＬ００当量）のダウ５０Ｈ＋カラムを
通過させて、該モノホスフェートの水素型を調製した。

段階（ｂ）で得られたモノホスフェートの水軍型（０，
２８３ｍＭｏ１）　ｔ９ｍＬの水に溶かした。モルホリ
ン（９９ＡＬ、　％　１．１３　ｍＭｏ１．４当量）を
加えた後、溶液゛を還流加熱した。ｔａｒｔ−ブタノー
ル（５ｍＬ）に溶かしたシシクロヘキシルカルポジイミ
）’　（０，２３４９，１，１３ｍＭｏｌ、４当量）ｔ
−３時間にわたって加えて、反応混合物を一夜還流加熱
した後、室温まで冷却し、濾過して、溶剤を真空で除去
した。エタノールｔ４回加えて都度蒸発させた。残渣を
メタノールに溶カシ、エーテルを加えてホスホロモルホ
リブ−トラ沈殿させた。沈殿をエーテルで４回っき砕き
、ロータリ蒸発器で乾燥して、標記の化合物を得た。

（ｄ）　　段階（弓で得られたホスホロモルホリゾート
誘導体−２、ピリジンを真空中で４回除去することによ
って乾燥した。段階（ａ）で得られたビス（ｎ−Ｂｕ）
３Ｎビロホフエートも、真空中のピリジン除去により乾
燥した。ホスホロモルホリテー）　ｔ−５ｍＬのピリジ
ンに溶かし、ピロホスフェート試薬を入れた容器に加え
た。反応混合物１−夜室温に放置した後、ピリジンを真
空で除去した。残渣に水を加え、真空で３回除去した。

残渣は冷凍した。

次に残渣を解凍して５０ｍＬの水圧溶かした。

溶液’ｉ、５ｐｍＭの重炭酸アンモニウムで平衡させた
ＤＥＡＥサファデツクス（５ａｐｈａａｅｘ　）　Ａ　
−２５のカラム（ｌｘｌｏｃＩＬ）にかけた。ホスフェ
ートは５０−８００ｍＭの重炭酸アンモニウムの３００
ｍＬの線形勾配で溶離させた。ジホスフェートヌクレオ
チドを含むフラクションをブー、Ａ／し、トリホスフェ
ートの７ラクシヨンモ同様にプールした。プールしたジ
ホスフェートとトリホスフェートのフラクションをそれ
ぞれ真空乾燥し、水に再溶解し、再び乾燥し、さらに水
圧溶かし工から冷凍乾燥した。

ｔｓ、−ン酸キナーゼとヌクレオシドニジん酸キナーゼ
を用いて５′−ジホスフェートから５′−トリホスフェ
−）ｔ−合成した。反応混合物は、６ｍＭの６′−アジ
ドＴＤＰ、１２ｍＭのアデノシン三シん酸、４０　ｍＭ
　ＯＭｇ　己２．４０　ｍＭのカリウムピペラジン−Ｎ
Ｊ’−ビス（２−エタンスルホン酸）ＰＩＰＥ８緩衝液
（ｐ）４６．８　）、３０　ｍＭのホスホエノルｔルベ
ー）、４０１Ｕ／−のヌクレオシドニジん酸キナーゼ、
及び１００１Ｕ／ＩＩ７！のぎルピン酸キナーゼｔｓ　
５ｍＬの最終容積中に含んでいた。反応混合物は５日間
、３７℃に保温した後、重炭酸アンモニウムで平衡させ
たＤＥＡＥセファデックスＡ−２５０カラム（２，５Ｘ
１０ｃｍ）にかけた。ヌクレオチドは、１００−１００
０ｍＭの重炭酸アンモニウムの勾配で溶離させた。トリ
ホスフェートを含むフラクションをプールして、真空蒸
発によシ乾燥させた。化合物は、調製用ＨＰＬＣカラム
（ウオットマン（Ｗｈａｔｍａｎ　）社、マグヌム（Ｍ
ａｇｎｕｍ　）　９　ＳＡＸ　）　ｔ−用い、Ｉ　Ｑ　
−１００ｍＭのシん酸カリウＴｈ（ｐ）１３．５）の勾
配で溶離してさらに精製した。得られた化合物を前記の
ＤＥＡＥセファデックスＡ−２５０カラムによってさら
に精製した。６′−アシド−３′−デオキシチミジン−
５′−トリりん酸四アンモニウムを含むフラクションを
プールし、真空乾燥し、水に再溶解し、冷凍乾燥して標
記の化合物を得た。

リチウムアジド（２ｇ、０．１５　ｍ　Ｍｏｌ、３当量
１ｆＣＤＭＰ　（２６０ｍＬ　）　Ｋ溶かし、７５℃−
８０°Ｃの油溶に浸して、３′−メチル−５′−トリチ
ルチミ°　ジン（２８ｇ、０．０５ｍＭ０１）ｔ−加え
た。反応を２４時間続けた後、氷水に注いだ。生じた沈
殿を濾取して水洗した。８０チ酢酸中で８０℃に４５分
間加熱して、５′−水酸基の防１ｌｊｔ−解いた。固形
分を濾去し、濾液から溶剤を除去して、粗生成物ヲ得た
。シリカゲルのクラマドグラフィーにかけ、ＣＨＣ！３
　／　ＭｅＯＨ（容積比９：１）で溶離して、純粋な生
成物を得た。適切なフラクションから溶剤を除去して、
標記の化合物を泡状にて得た。

融点：５７−６０°Ｃ ＵＶ７ｐＨ１ｍａｘ　２６７　５１　＝　９５００、ｍ
ｉｎ　２３５　　ｅ＝２４００ ｐ）１１３　ｒｍＸ２６７　８＝７７００゜ｍｉｎ　２
４５　　ｅ＝　４７００ ＤＭＳＯ−＋１６でＮＭＲ測定。

ＮＭＲ：δ７．５１　（（１，ＩＥ、　Ｊ、＝　１．２
Ｈｚ、　６Ｈ）、δ６−０３　（ｄＬＪ　ＩＨｅ　Ｊｌ
ｌ、２””　３−７　ｅ７．８Ｈｚ　、　１’Ｈ） δ５．０９　（ｔ、　ＩＨ、ＪｉＳｌｏＨ，５’　ＣＨ
２＝５．３Ｈｚ。

５’ＯＨ）、 δ４．５４−４．４１（ｍ、、　ＩＨ，１７）１−（３
′Ｈ）、δ４．１０−３．９４　（ｍ、　ＩＨ，４’Ｈ
）、δ３．７６−３．６５　　（ｍ、　２Ｅ１．５’Ｃ
Ｈ２）、δ２．９０−２．５８．２．１７−１．９２　
　（ｍ　　、２Ｈ。

２′Ｈ）、 δ１．８０　（ａ、　３ａ、　、ｒ５．　、　＝　１．
２Ｈｚ、５ｃＨ３）Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５０４°　／ｚＯＨ
２０とし′て分析０計算値−Ｃ：４４．６４、Ｈ：４．
９２、Ｎ：２６．０３実測値−ｃ：４４．５６、Ｈ：４
．９４、Ｎ：２６．１５実施例１８： ２０　Ｑｙ　（０，７５ｍＭｏ１）の１−（１７）１−
（３′−７ジドー　２’　、　１７）１−（３′−ジデ
オキシ−β−Ｄ　−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシル）チ
ミン（ジャーナル・オプ・オーガニック・ケミストリー
（１９８０）、４５．３２７４−３２７８）ｔ−５１の
シん酸トリエチルに溶かし、−８℃に冷却して、２７４
μＡ！（３ｍＭｏｌ、４当量）のオキシ塩化シんを一度
に加えた。

ＴＬＣ（ｎ−ＰｒＯＨ／　Ｈｚ０　／濃ＮＩ（４０Ｈ，
セルロース上７：１　：３）は生成物の形成を示したが
、反応は３時間後も不完全であった。反応物を一夜、−
５℃のフリーデー中に保存した。翌朝のｔＩＣによれば
、反応は８０−９０％完了していた。反応物ｔ−１５−
２０１の氷水に注ぎ、−を７に調節して、水性溶液をク
ロロホルム（２Ｋ）、及びエーテル（２Ｋ）で抽出した
。痕跡の有機溶剤をロタヴアプ（ｒｏｔａ　−ｖａｐ　
）で温和にストリッピングして除去した。新たに調製し
た不活性化チャコールを、石検定がヌクレオチドの９０
チが吸収されたことを示すまで、水性溶液に加えた。混
合物を濾過して、濾液Ｋ　ＵＶ吸収が認められなくなる
まで水洗した。化合物ｔ−１２％濃度のＮＨ，ＱＨ’ｉ
含む５０チの水性エタノール中に懸濁させ濾過すること
によって、チャコールから洗い出した。洗滌は２回繰力
返した。エタノールとＮＨ４０Ｈｔ−蒸発によって除去
し、−を７に調節した。溶液を１０−のダウ（Ｄｏｗ　
）　５０　（Ｎａ”）　を通過させて、化合物をニナト
リウム塩として得た。溶液を冷凍乾燥に付して、ＨＰＬ
Ｃによる１つのピークをなす固体として標記の化合物を
得た。ＮＭＲＨ’　７−７７　（（Ｌ、Ｊ　ｓ　、　５
＝１−２Ｈｚ６Ｆｉ　　）　　、　　δ　６−１８　　
（ａｄ、　　Ｊｌ　＋２Ｂ’　＝　Ｓ　　Ｋ−０）Ｈｚ
、　　Ｊｌ　、　２ｂｔ　＝＝７．７Ｈｚ　１’Ｈ）、
　δＡ、６Ａ−４．４５　　（ｍ、１７）１−（３′Ｈ
）　、δ４．４５−４．２８　（ｍ、　４’Ｈ）、　δ
４．２８−４．０８　（ｎ＋、　　５’Ｈ）、δ３．０
６−２．７０　（ｍ、　２ａ’Ｈ）、　δ２．５０−２
．２４　　（ｍ。

２ｂ’Ｈ）、δ１−９５　Ｃ６−Ｊ　５．６＝１−２Ｈ
ｚ　　−５ＣＢｓ　）ＮＭＲ３１ｐ、　　δ２．３３　
　（ＪＰＨ＝　６．３　　）実施例１９： ｔｈｒｅｏ　−１７）１−（３′−アジド−３′−デオ
キシチミジン（１，０ｇ、３．７　ｍＭｏ１　）　ｔ−
ｖ！リジｙ（１０ｍｒｌに溶かした。溶液を沸とうさせ
て、留出蒸気の温度が１１５℃に達するまで水を除去し
た。反応物を０℃に冷却し、塩化フェノキシア七チル（
１ｍＬ。

７．４ｍＭｏｘ、２当量）１？一度に加えた。反応ｔ−
３時間続けさせた後、氷水（３５［］ｍＬ）に注ぎ、溶
液から生成物の油分を分離させた。水相を傾しゃして、
油を酢酸エチルに溶かした。溶液ｉ　Ｍｇ８０゜で乾燥
し濾過した後、溶剤を除去した。得られた油分をシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、クロロホ
ルム／メタノール（容積比４０：１）で溶離した。

ＩＩＭｓｏ　−δ６でＮＭＲ測定 ＮＭＲ：δ１１．３　（ａ、　Ｈ，３−ＮＨ）、δ７．
５０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ、、５：　１．２Ｈｇ　、　６
Ｈ）、δ７．４１−６．８６　　（ｍ、　５Ｈ，５’　
−フェノ＃シ）、δ６．１０　（ｔＬ４１１　；　Ｊｌ
／、２ａ／＝　４．５Ｈｚ、　Ｊｌ、２ｔ）／＝７．５
Ｈｚ　　、　　１’Ｈ）、δＡ、Ｂ６　（８，２Ｈ，５
’−アセチルのＣＨ２）、　δ４．５７−４．２１　　
（ｍ、４Ｈ；　１７）１−（３′Ｈ。

４’Ｈ、５’Ｈ）、 δ２．７５−２．２１　（ｍ、　２Ｈ，２’Ｈ）、δ１
−７９　（（１，３Ｈ、Ｊ　５．６　＝＝　１　、［ｌ
Ｈｚ、　５ｃＨ３）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５０６として分析 計算値−Ｃ：５３．８６、Ｈ：Ａ　、７７、Ｎ：１７．
４５実測値−Ｃ：５３．８０、Ｈ：４．８２、Ｎ：１７
．３５実施例２０ 次の化合物（＆）及び（ｂ）　ｔ　、実施例１９の記載
と類似の方法で調製した。

１、　［３／−アジド−５−０−（２−メトキシ−アセ
チル）　−２’　、　１７）１−（３′−ジデオキシ−
β−Ｄ　−ｔｈｒｅ。

−ペントフラノシル〕チミン ＵＶ　：ｐ）３１　　ｍａｚ２６７　ｅ　＝１０４００
、ｍｉｎ　２３５　ｅ　＝　３７００ 回３　　ｗａｘ　２６６　ｅ　＝　９８００、ｍｚｎ　
２１５　ｅ＝　５１　’００ ＤＭＳＯ−ａ、でＮＭＲ測定。

ＮＭＲ：δ７．５０　（ａ、　ＩＨ，、ｒδ、　ａ　＝
　１．７Ｈｚ、６Ｈ）、δ６．０６　（δ６．、　ＩＨ
，Ｊｌ’、２’＝　３．９．７．６Ｈｚ、１’Ｈ）、δ
ｌｉ、６１−４．５７　（ｍ、　ＩＨ，１７）１−（３
′Ｅ　）　、δ４．４２−４．３５（！１１．２Ｈｓ　
５／　ＣＨ２）、δ４．２６−４．２１　（ｍ、　ＩＨ
。

４′Ｈ）、６４．１　　（ｅ、３Ｈ，５’−アセテ＃−
〇）（２）、δ２．７９−２．７０　、２．１８−２．
１１　（ｍ、　２Ｈ，２’Ｈ）、ａ　ＩＪ３　（ｄ、　
３Ｈ，δ６，５　＝　１．７Ｈｚ　、　５０Ｈ３）Ｃ１
３Ｂ１７Ｎ＋５０６・　７４　Ｈ２Ｏとして分析。

計算値−Ｃ：４５．４２、Ｈ：５．１３、Ｎ　：２０．
３７実測値−Ｃ：Ａ５．３４、Ｈ：５．０９、ｎ：２０
．２８１−（５’−〇−７−１４ルー１７）１−（３′
−７ジＰ−２′，３′−ジデオキシ−β−ｎ　−ｔｈｒ
ａｏ−ペントフラノシル）チミン Ｕ’Ｖ　：　ｐ）１１　　ｗａｘ　２６７　　ｅ＝　９
１　００、ｗｉｎ　２３５　８＝２３００ ｐ）Ｉ　１３　　　　　ｍａｘ　２６７　　ｅ＝７６０
０、ｍｉｎ　２４３　　ｅ　＝　４　６００ＤＭＳＯ−
δ６でＮＭＲ測定。

ＮＭＲ：　　δ７．４Ｂ　（ｄ、　ＩＨ，δ５１．　＝
　１．２Ｈｚ、　　６Ｈ）、δ６．０７＋　　（＋１（
１，１Ｈ，Ｉｆ、２／＝　３．（Ｓ　、　　７．６Ｈｖ
ｓ　　。

１′Ｈ）、　δ４．５９−４．５５　　（ｍ、ＩＨ，１
７）１−（３′Ｈ）　、δ４．３−Ａ　、Ａ　　（ｍｅ
　３■；　　４’　Ｈｔ　　５’　−ＣＨ２）、δ２．
８−２．６５　．２．．２−２．１　　（ｍ、２Ｈ，２
’Ｂ　）、　δ２．０６（ｓ、　３Ｌ　５’−アセチル
ＣＨ３）、　δ１．８１（ａ。

３？！　、　、ｒ、、６＝　１．２Ｈｚ　　、　５四３
）Ｃ１２Ｈ１５Ｎ　５０５として分析。

計算値−Ｃ：Ａ６．６Ｄ、Ｈ：４．８９、Ｎ：２２．６
５実測値−Ｃ：Ａ６．Ａ７、Ｈ：４．９１　、Ｎ：２２
．６１獣医調合物 実施例２１：小動物に使用の錠剤 ダ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　１２０ トウモロコシ殿粉　　　　　　　　　　２０．０微品質
セルロース　　　　　　　１００．０ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　１．５活性成分、微晶質セルロー
ス、及びトウモロコシ殿粉を混ぜ合わせ、かくはんを続
けながら、十分な量の殿粉溶液を加えて、湿った塊とし
、これをふるいを通過させて顆粒ｔつくった。ステアリ
ン酸をふるいかけた後、顆粒の直接圧縮によって錠剤を
つくった。

実施例２２：餌料混合投与用の顆粒 活性成分　　　　　　　　　　６．ＯｙボビＰン　　　
　　　　　　１．ＯＩ ラクトース　　　　　　　　　９３．０　ｇ水性アルコ
ール　　　　　　適量 活性成分をラクトースと混ぜ合わせ、ポビドンを溶かし
た水性アルコールを加えた。十分な量の水性アルコール
を加えて湿った塊とし、これｔふるいｔ通過させて顆粒
をつ＜シ、次いで乾燥させた。

実施例２３：経口用のペースト 活性成分　　　　　　　　　　２４ｇ キサンタンガム　　　　　　　０．５９ヒドロキシ安息
香酸メチル　　　　　　　　０．１　Ｉ゛　　ポリソル
ベー）　（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔａ）８Ｑ　　　Ｏ，１
ｆｌ精製水　　　　　　　　　　　　　　１００−に希
釈ポリソルベート８０、及びヒドロキシ安息香酸メチル
を大部分の水に溶かした。キサンタンガムを加えて分散
させ、放置して膨潤させた。次に活性成分を加えて分散
させ、１００−まで希釈した。

実施例２４：膏薬 活性成分　　　　　　　　　　１？！ 白色軟質パラフィン　　　　　ｓｓ、ｏｇ白色軟質パラ
フィンｔ６０℃で溶融させ、活性成分を加えて分散させ
た後、放冷し、折シたためる金属チューブに充てんした
。

実施例２５：インビトロ抗細菌活性 表゛１に１各種の細菌種に対する化合物３′−アジド−
３′−デオキシチミジンの、最小阻止濃度（Ｍｉｎｉｍ
ｕｍ　ＩｎｈｉｂｉｔＯｒｙ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉ
ｏｎ　、　ＭＩＣ）によっての、インビトロの抗細菌活
性を示す。

用いた標準はトリメトプリム（′ＩＭＰ。

ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ　）である。

用いた媒体は、ウェストコテスト感受性テストアガー／
Ｉ／　（ＷｓｓｔｃＯｔｅｓｔ　５８ｎａｉｔｉＶｉｔ
７　Ｔｅ５ｔ　Ａｇａｒ）プラス７％溶解のウマの血液
である。

表１ Ｓ（１０）ｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ（
ＬＴ　−２）８８５８７０．０１　０．１−０．５Ｓａ
１ｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｏｓａ　ＣＮ５１２０．０
０５　０−０３−０．ＩＳｈｉｇ、　ｆｌｅｘｎｅｒｉ
　　　　　ＣＮ　６００７　０−０５　　０．０３−０
．ＩＱａｂ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ　　ＣＮ　３６３
２０．５　０．３−１．０Ｅｎｔａｒｏ、ａａｒｏｇｅ
ｎｓａ　２２００／８６０．００５０．３−０．５Ｃ１
ｔｒｏｆｒｅｕｎｄｉｉ　　２２００／７７０．００５
０−３−０．５Ｐｒ、ｖｕｌｇａｒｉｌｌ　　　　　　
ＣＮ３２９　　０．５　　　０．５−１．ＯＲ，ｃｏｌ
ｌ　（Ｒｄ＆Ｓ　）　　Ｓ　４３６２０．００５　＞５
０−１００Ｅ、　ｃｏｌｌ（Ｒ６７）　　Ｓ　６１３７
０−００５　＞５０−１００実施例２６： ３頭の子牛ｆ　Ｓ（１０）ｍｏｎｅｌｌａ　ｄｕｂｌｉ
ｎに感染させ、感染の２．６及び４日目に、６０．１５
または７．５１１９／ｍｔＤ　１７）１−（３′−アシ
Ｐ　−１７）１−（３′−デオキシチミジンの（ジメチ
ルホルムアミドと水の混液中の）溶液を皮下注射した。

子牛はすべて処理に対して応答を示し、低投与水準の２
頭は６．７日目に弱いぶシ返しを示したが、すべて完全
に回復した。処理後の肛門綿球からは薬剤耐性的なＳ、
　ｄｕｂｌｉｎは回収されなかった。

実施例２７：毒性検定 ３′−アジド−３′−デオキシチミジン全マウス及びラ
ットに投与した。両動物種におけるＬＤ、。値はいずれ
も７５０ｍｇ／ｋＣ９以上であった。

実施例２８： ３′−アジド−３′−デオキシチミジンの抗ネコ白血病
活性 （１）インビトロの活性 易感染性のネコ胎仔の肺線維芽細胞（ＦＬＦ　−３）　
を多穴スライド上のダルベツコ修飾イーグルエッセンシ
ブル媒体（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ　−ｍｏｄｉｆｉｅｄＥａ
ｇｌｅ’ｓ　ｅｓａｅｎｔｉ（１０）　ｍｅｄｉｕｍ　
ＩＭＩＩＣ）にシードして（１０６細胞／−、Ｑ、Ｑ５
ｉｕ／穴）、−夜３７°Ｃ゛に保温した。次に、３２個
の各穴ｔ−１時間、ネコ白血病ウィルス（ＦｅＬＶ　）
の４０−６０のフォーカス形成ユニット（ｆｏｃｕｓ　
−ｆｏｒｍｉｎｇｕｎｉｔｓ　（ｆｆｕ　）　］に感染
させた後、媒体を４穴当たシの３′−アジド−３′−デ
オキシチミジンの濃度を変えた新鮮なり■とと夛かえた
。濃度は０．０．１．１．０．１０．５０．１００．２
００及び３００Ａ（であった。３７℃に３日間保温の後
、間接的螢光抗原テスト法によって培養基のＦｅＬＶ産
生状況を検定した。５０μＭ以上の濃度についてはＦａ
ＬＶは完全に欠如していて、これらの濃度水率では完壁
な効力があることが実証された。３′−アジド−３′−
デオキシチミジンの１０庫の濃度では９０％の抑制、１
庵の濃度でも５０−７５％の抑制がみられたが、０．１
Ａ４の濃度ではその活性は全く認められなかった。

Ｏ）　インビざの活性 本来健全であった５匹のネコを少くとも６月間持続して
ＦｅＬＶに感染させた後、３′−アジド−３′−デオキ
シチミジンで静脈注射処理した。

毎日、２匹（ａ）には１５１１９／ｋｌ？、３匹（ｂ）
には３０１１１９／に９、別の２匹（Ｑ）には４５■／
ゆを投与した。投与はすべて毎日３回に均等に分けて行
った。（ａ）のネコでは、１匹のみが投与に対する応答
をみせ、ＦｅＬＶ＋の白血球（ｖｂｃ’ａ）の１０％減
少を示した。（ｂ）のネコは６週間後に、１べて応答ｔ
みせ、ＦｅＬＶ＋のｗｂｃ’ｓの減少率は１０％と９０
チで、３匹目におけるＦｅＬＶ＋のｗｂｃ’　ｓ　（７
）減少率は５％であったが、自由なＦｅＬＶの血漿濃度
は　／’１ｏｏに低下していた。（Ｃ）のネコでは、１
匹は応答を示さず、他の１匹は、ＦｓＬＶ＋のｗｂｃ’
ｓの１０チの減少とリンパ腺症の顕著な軽減（２ｃＩＬ
から０．５（＄！へ）をみせた。測定はすべて、特記し
ない限シは、処理開始３週間後に行った。

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の式の化合物、またはそれの製薬的に容認しう
   る誘導体を、有効成分として含む抗ウイルス剤または抗
   菌剤において、３′−アジド基が、エリスロ配置にある
   ときは、該剤は抗ヒトレトロウイルス剤でないことを条
   件とする抗ウイルス剤または抗菌剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）
2. （２）特許請求の範囲第１項記載による抗ヒトレトロウ
   イルス剤。
3. （３）特許請求の範囲第２項記載による抗ＨＬＴＶ−
   I 剤または抗ＨＴＬＶ−II剤。
4. （４）特許請求の範囲第２項記載による抗ＡＩＤＳ剤。
5. （５）特許請求の範囲第２項記載による抗ＡＩＤＶ剤。
6. （６）特許請求の範囲第１項記載による抗非ヒト動物レ
   トロウイルス剤。
7. （７）特許請求の範囲第６項記載による抗ネコ白血病ウ
   イルス剤または抗ウマ感染性貧血ウイルス剤。
8. （８）特許請求の範囲第１項記載による抗グラム陰性菌
   剤。
9. （９）特許請求の範囲第８項記載による抗ウシ新生仔腸
   炎剤、抗ブタ離乳後腸炎剤または抗ニワトリ大腸菌敗血
   症剤。
10. （１０）特許請求の範囲第１項ないし第９項記載による
    薬剤において、その有効成分が式（ I ）の化合物の塩
    、エステル、または該エステルの塩である薬剤。
11. （１１）活性成分として、１−（３′−アジド−２′，
    ３′−ジデオキシ−β−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノ
    シル）チミン、またはそれの製薬的に容認しうる誘導体
    、及びそれのための製薬的に容認しうるキャリアーを含
    有する製薬調合物。
12. （１２）特許請求の範囲第１１項記載の調合物において
    、無菌的である調合物。
13. （１３）特許請求の範囲第１２項記載の調合物において
    、注射による投与に適合する調合物。
14. （１４）特許請求の範囲第１１項記載の調合物において
    、経口投与に供せられる調合物。
15. （１５）特許請求の範囲第１４項記載の調合物において
    、錠剤またはカプセルの形をなす調合物。
16. （１６）特許請求の範囲第１１項ないし第１５項記載の
    調合物の調製の方法において、該活性成分を、製薬的に
    容認しうる該キャリアーと統合させることを含む方法。
17. （１７）１−（３′−アジド−２′，３′−ジデオキシ
    −β−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシル）チミンの、
    製薬的に容認しうる塩及びエステル。
18. （１８）１−（３′−アジドー２′，３′−ジデオキシ
    −β−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペントフラノシル）チミンの、
    フェノキシアセテートエステル、及びメトキシアセテー
    トエステル。
19. （１９）特許請求の範囲第１１項ないし第１６項記載の
    調合物において、活性成分が、特許請求の範囲第１項記
    載の式（ I ）の化合物、またはそれの、治療に用いら
    れる製薬的に容認される誘導体であり、式（ I ）の３
    ′−アジド基がｅｒｙｔｈｒｏ配置にあるときは、該調
    合物はヒトレトロウイルス感染の治療または予防に供せ
    られないことを条件とする調合物。
20. （２０）特許請求の範囲第１９項記載による調合物にお
    いて、ヒトレトロウイルス感染の治療または予防に供せ
    られる調合物。
21. （２１）特許請求の範囲第２０項記載による調合物にお
    いて、ＨＴＬＶ− I 感染またはＨＴＬＶ− I 感染また
    はＨＴＬＶ−II感染の治療または予防に供せられる調合
    物。
22. （２２）特許請求の範囲第２０項記載による調合物にお
    いて、ＡＩＤＳの治療または予防に供せられる調合物。
23. （２３）特許請求の範囲第２０項記載による調合物にお
    いて、ＡＩＤＶ感染の治療または予防に供せられる調合
    物。
24. （２４）特許請求の範囲第１９項記載による調合物にお
    いて、非ヒト動物レトロウイルス感染の治療または予防
    に供せられる調合物。
25. （２５）特許請求の範囲第２０項記載による調合物にお
    いて、ネコ白血病ウイルス感染またはウマ感染性貧血ウ
    イルス感染の治療または予防に供せられる調合物。
26. （２６）特許請求の範囲第１９項記載による調合物にお
    いて、グラム陰性菌感染の治療または予防に供せられる
    調合物。
27. （２７）特許請求の範囲第２６項記載による調合物にお
    いて、ウシ新生仔腸炎、ブタ離乳後腸炎、またはニワト
    リ大腸菌敗血症の治療または予防に供せられる調合物。
28. （２８）特許請求の範囲第１９項ないし第２７項記載の
    調合物において、製薬的に容認しうる該誘導体が、式（
    I ）の化合物の塩、エステル、または該エステルの塩
    である調合物。