JPS61257962A

JPS61257962A - ジフエニルチオエ−テル誘導体の製造法

Info

Publication number: JPS61257962A
Application number: JP60098479A
Authority: JP
Inventors: Hisatoyo Yazawa; 矢澤　久豊; Kouji Kagara; 耕二加々良; Nobutaka Kawai; 河合　伸高; Satoshi Kakimoto; 垣本　敏
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-05-09
Filing date: 1985-05-09
Publication date: 1986-11-15
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: JPH0655714B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕この発明は精神分裂病の治療剤として知られているジベ
ンゾチェピン誘導体の合成中間体として有用なジフェニ
ルチオエーテル誘導体およびその塩の新規製造法に関す
るものであシ、医薬品の製造分野で利用される。

〔従来の技術〕

精神分裂病の治療剤として有用なジベンゾチェピン誘導
体の製造法はケミカル・７アーマコロジカ／Ｉ／＋１ク
レテイン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）第２６
巻第３０５８〜３０７０頁（１９７８年）に記載されて
おシ、その概略を示すと次の通シである０ｌ〔Ｍ〕　　　　　　　　〔■〕 ■ ０＝Ｓ〔発明が解決しようとする問題点〕上記の公知方法によＬ　ｏ−クロロアセトフェノン（Ｘ
Ｉ）からジフェニルチオエーテル誘導体〔■〕を製造す
る場合、化合物（Ｘｎｌ）から化合物（ＸＩＶ）および
化合物（ＸＩＩＴ）から化合物〔■〕の過程で有害硫化
水素が発生し、副生物との分離操作が困難上、収率も低
く、原料化合物〔■〕が高価であるの問題があった。

問題点を解決するための手段〕この発明の発明者らは、ジベンゾチェピン誘導の工業的
な製造法について鋭意研究の結果、新中間体Ｃｌ１Ｆ）
、ＣＤおよび（Ｖｌ）を経由することに９、ジベンゾチ
ェピン誘導体の合成中間体とし知られているジフェニル
チオエーテル誘導体〔■〕よびその塩をよシ簡便にかつ
安価に製造できるとを見出し、この発明を完成した。こ
の発明にるジフェニルチオエーテル誘導体〔■〕および
そ塩の製造法の概略を示すと次の通シである。

ＣＨ２Ｃ○○Ｈ（式中　Ｒ１は水素原子または）・ロゲン原子、Ｒ２は
低級アルキルる基をそれぞれ意味する）この発明における「ノ・ロゲン原子」としては、塩素、
臭素、沃素およびフッ素原子が含まれる。

「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチｌし
、プロピル、イングロビル、ブチル、イソブチル、第２
級グチル１第３級グチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎮
または分枝鎖状のアルキル基が含まれる。

「アリ−ｌし基」としては、例えばフェニル、トリル、
キシリル、クメニル、ナフチｌし等が含まれる０「脱離し得る基」としては、例えば上記のようなハロゲ
ン原子およびジアゾニウム基などが挙げられるが、好ま
しいのはハロゲン原子である０この発明の方法における
原料化合物（ｎ）および〔■〕、中間体（Ｖｌ）ならび
に目的化合物〔■〕の塩としては、特に限定されないが
、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ア７レギニン
塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩
等が含まれる。

この発明により得られるジフェニＩレチオエーテル誘導
体〔■〕およびその塩の製造法を以下に説明する。

一化合物（１）およびその塩の製造− 化合物ＣＤＩ）は、化合物ＣＩ）と、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩とを反応させることによシ製造することがで
きる。

この反応は好ましくは、塩基の存在下、溶媒中で加温な
いし加熱下に行われる０この反応で使用される塩基とし
ては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸
アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の７〜カリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド等が
挙げられる。また、溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドチμアセトアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
慣用の溶媒が使用できるＱこの反応によシ得られる化合
物（１）は常法によシ単離できるが、単離することなく
次の反応に付してもよい〇−化合物（Ｄの製造− 化合物〔ｖ〕は、化合物ＣＩ［Ｉ）と化合物ＩＪ）また
はその塩とを反応させることによシ製造することができ
る。

この反応は脱水剤の存在下に行うのが好ましい０脱水剤
としては、例えば無水酢酸、アセチルクロリド、ポリリ
ン酸等が挙げられる。この反応は、さらに、酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム）炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
どの塩基の存在下に行うと好ましい結果が得られる。

この反応により得られる化合物〔ｖ〕は、常法によシ単
離されるが、単離することなく次の反応に付してもよい
。

一化合物（Ｖｌ）およびその塩の製造−化合物（ＶＩ）
およびその塩は、化合物ＣＤを溶媒中で加水分解するこ
とによシ製造することができる０この反応は、慣用の方法で行うことができ、通常塩酸、
硫酸、ｐ−）／レニンスルホン酸などの酸、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の
存在下に行われる。溶媒としては特に限定されず、例え
ば水、メタノール、エタノール、インプロピルアルコー
ルナトル、酢酸、プロピオン酸などの有機酸、テトラヒドロフ
ラン、ｌ，４−ジオキサンなどのエーテルなどが挙げら
れる。

この反応によシ得られる化合物〔■〕およびその塩は常
法によりｅ離できるが、通常、単離することなくそのま
５次の過酸化水素との反応に付すのがよシ簡便である。

一ジフェニルチオエーテル塩の製造− ジフェニルチオエーテル誘導体〔■〕およびその塩は、
化合物ＣＭ）またはその塩を塩基の存在下に過酸化水素
で処理することによシ製造することができる。

この反応は、慣用の過酸化水素による酸化反応に準じで
行うことができ、例えば、化合物（ＶＩ）を水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属のよ
うな塩基の存在下に溶媒中で室温ないし冷却下に過酸化
水素水と攪拌することＫよシジフェニＩレチオエーテル
誘導体〔■〕またはその塩に導くことができる。溶媒と
しては、上記の化合物〔■〕またはその塩を製造する場
合と同様のものが使用できる。したがって、前記の化合
物〔ｖ″３ｔたはその塩を溶媒中、水酸化ナトリウムな
どの塩基の存在下に加水分解した後、その反応液に過酸
化水素水を加えることによシ、一段階でジフェニルチオ
エーテル誘導体〔■〕またはその塩に導いてもよい。

〔発明の効果〕

この発明によれば、従来知られているＯ−クロロアセト
フェノン（ＸＩ）からジフェニルチオエーテル誘導体〔
■〕を製造する方法に比べ、よシ安価なベンズアルデヒ
ド化合物ＣＩ）を出発物質として、ジフェニルチオエー
テル誘導体〔■〕を２倍はどの収率で、硫化水素ガスな
どの副生物を伴わず、しかもよシ短時間で製造すること
ができ、ジフェニルチオエーテルすぐれた効果を奏する。

〔実施例〕

この発明を以下に実施例によシ説明する０実施例１（Ｊ（１）溶融したｐ−クロロチオフェノ−ｌしくｌｏｏ．
ｏｆ）、Ｑ−クロロベンズアルデヒド（９７．ｚｆ）お
よヒシメチルホルムアミド（２００ｍｌ）を１１の二頭
フラスコに入れ、Ｎ２ガス気流下油洛中で５０℃に加熱
した後、無水炭酸カリウム（ｌｏｏ．４Ｆ）を加え、５
０〜６０℃で３０分間、７０〜８０℃で１時間さらに９
３〜９７℃で３時間攪拌する。反応終了後、水（３ｏｏ
ｍＡりを加え、７０〜８０℃で１ｏ分間攪拌する。

これに２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒ
ドの結晶（０．１Ｎ）を５５℃で加え、さらに同温度で
３０分間攪拌後、水（３００ｍＡ’）を３０分間で滴下
する。その後、水冷下で一夜放置する。析出した結晶を
戸数し、水（６ｏｏｄ）、ｎ−へブタン（２００ｍ／）
で洗浄後、乾燥して、２−（４−クロロフェニルチオ）
ベンズアルデヒド（ｘ５６．５ｇ）を淡黄色柱状晶とし
て得る。

工Ｒ（　ヌジｗ　　　／’）　　：　　　１６９５ｅ　
　　１６８０，　　１５９０，　　１５８５−１５５５
、　　１４８０．　　１２０５，　　１０９５。

１０１５、　　　８２０，　　　７６０　ａｍＮＭＲ　
（　Ｃ！ＤＣ１３　、δ）： ’７．０　〜’７．５（’７Ｈ．ｍ）、　　７．８　〜
’７．９（ＩＥ（、ｍ）。

１０、３　３　（　ＩＨ，　８　）（２）溶融したｐ−クロロチオフェノール（２００．６
ｆり、トノレニン（６００ｍＡりおよび無水炭酸カリウ
ム（１９９．１ｇ）を２１の二頭フラスコに入れ、油浴
中で７０℃に加熱した後、Ｏ−クロロベンズアルデヒド
（１５０ｇ）およびジメチルホμムアミド（４５ｍｅ）
を加え、さらに４時間加熱還流する。反応終了後、トル
エン（３００１Ｍ）および水（４５０１Ｒ１）を加え、
水浴で冷却する。水層を分離しトルエン（ｘ５ｏｍ／）
で抽出し、抽出液を先に分離した有機層と合わせ、５％
水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍ／りおよび飽和食塩
水（３００ｒｎｌ）で順次洗浄後、減圧下に溶媒を留去
する。得られる残渣にｎ−へブタン（：ｓｏｏｍｌ）を
入れ、加熱溶解後水冷する。析出する結晶をろ取し、ｎ
−へブタン（１５０ｍｌ）で洗浄後、乾燥して２−（４
−クロロフェニルチオ）ペンズアｌレデヒド（２４３，
９ｇ）を黄色柱状晶として得る。水晶は上記（１）で得
られた化合物と同一であることが物性値によシ確認され
念。

実施例２２−（４−クロロフェニルチオ）ペンズアＩレデヒド（
５ｏ、ｏｆ）、無水酢酸ナトリウム（１９，８９）およ
び無水酢酸（６’？、”　Ｉ　）を５００ゴの二頭７ヲ
スコに入れ、攪拌下注洛中で加熱し、内温が４０Ｃにな
ったとき馬尿酸（９，７３１）を加え、８０〜９０℃に
加熱攪拌する。以後３０分毎に馬尿酸（９，７３ｆ　）
を計４回加えた後、同温度で１時間攪拌する。反応終了
後、水（３５０ゴ）を加え室温で３０分間攪拌後、水冷
下に一夜放置する。析出する結晶を戸数し、水（１００
ゴ）で洗浄後、乾燥すると、４−（２−（４−クロロフ
ェニルチオ）ベンジリデン）−２−フェニル−２−オキ
サゾリン−５−オン（７９，ａｆ）を黄褐色結晶として
得る。

工Ｒ（ヌジ＊−／Ｌ’）　　：　　　１７９５．　　１
７７５．　　１６５０．　　１４７５゜１１００、　８
１５．　７７０　ａｍＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：　７．１８（３Ｈ，Ｓ）、
　　７．３〜’７．６（７Ｈ，ｍ）、　　７．８８（Ｉ
Ｈ，Ｅｌ）、　　８．０５〜８．２５（２Ｆ（、ｍ）、
　　８．７５〜８．９０（ＬＨ，ｍ）実施例３（１）　４−Ｃ２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジ
リデンシー２−フエニｗ−２−オキサゾリン−５−オン
（５ｏ、ｏｐ）、１，４−ジ、ｔキ？ン（’７５ｍ）お
よび濃塩酸（３’？、５ＷＬＩりを３００ゴの二頭フラ
スコに入れ、攪拌下注洛中で８時間加熱還流した後、濃
塩酸（３７，５Ｗｌｌ）を加え、さらに８時間加熱還流
する。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、水（２００
ｍｌ）を加え、氷冷し、析出する結晶を戸数し、水（１
ｏｏｍＪ）で洗浄する０得られた結晶を水酸化ナトリウ
ム（２０，９Ｆ）の水（１５ｏｍＪ　）溶液中に入れ、
１０分間攪拌した後、塩化メチレン（２５ｏｍＪ）を加
え、さらに５分間加熱還流する。反応液を水冷した後３
５％過酸化水素水（１ｓ、ａｍ　）を反応熱により還流
させつつ滴下する０滴下終了後さらに３０分間加熱還流
する。反応終了後、反応液を冷却し、内温か３２℃の時
点で２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル酢酸のナ
トリウム塩（０，０５Ｆ）を加え、同温度で３０分間攪
拌する０反応液を水冷後結晶をＦ取し、塩化メチレン（
ｌｏｏｍｊ）、水氷（５０ＷＬｌ　）および塩化メチレ
ン（１ｏｏｍ／）で順次洗浄する。得られた結晶を３０
０７ｄの二頭フラスコに入れ、水（２ｏｏｍｚ）を加え
て油浴中で内温５ｏ〜６０℃に加熱し、結晶を溶解する
。この反応液に、１７．５％塩酸（約２０ｄ）を内温４
５〜５０℃で滴下し反応液をｐＥＩ　２．０〜２．５に
調整する。反応液を水冷後、結晶を戸数し、水（ｌｏｏ
ｍｊ）で洗浄後、乾燥して、２−（４−クロロフェニル
チオ）フェニル酢酸（３０，９５１）を白色結晶として
得る。

ＩＲ（ヌジｓ−／’）　　：　　　１７００＋　　　１
４７０．　１４２０．　１３３５゜（８Ｈ１ｍ　）　＋
　ｙ、トｆｈｈ　（Ｌ　Ｈ＋　”Ｄｒｏａｄ）（２）４
−（２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジリデン、１
−２−フェニＩレー２−オキサゾリン−５−、をン（５
ｏ、ｏｆ）、木酢酸（２５０ｍ）および濃塩酸（１２５
ｒｌＬｌりを１１の三頚７フスコに入れ、油浴中で８時
間攪拌下に加熱還流する。反応終了後、減圧下に溶媒を
留去し、残渣に水（２ｏＯｍｊりを加えた後、水冷し、
析出する結晶をＦ取し、水（ｌｏｏｌｎりで洗浄する。

以下上記（１）と同様にアルカリ条件下で酸化すること
により、２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル酢酸
（３ｏ、ｓｆ）を得る。氷晶は上記（１）で得られた化
合物と同一であることが物性値により確認された。

（３）！−（：２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジ
リデン）−２−フェニ／Ｌ／−２−オキサゾリン−５−
オン（１５，０ｇ）、水酸化ナトリウム（７，５ｆ　）
および水（’１５１！Ｌｌりを２００ｍ１！の二頭フラ
スコに入れ、油浴中で３時間還流する。反応液に室温で
水酸化ナトリウム（１，７１）を含有する水（’７．５
ｍ／　）を加えた後、水冷下で１５％過酸化水素水（９
，６ａｔりを滴下し、室温で一夜放置する。反応液を１
７．５％塩酸でｐＨ２〜２．５に調整後、塩化メチレン
（４５ｍ／）で１回さらに、３０ｒｎｌで１回抽出する
。塩化メチレン抽出液を３００ｍＡ’の二頭フラスコに
入れ、加熱還流下に無水炭酸ナトリウム（’７．３１　
）の水（３０ｒｒＬ／り溶液を１５分間で滴下する。滴
下終了後、反応液を冷却し、析出する２−（４−クロロ
フェニルチオ）フェニル酢酸ナトリウムの結晶を戸数し
、塩化メチレン（４５ｍ）、氷水（１５ｍ／）および塩
化メチレン（４５ｍＡりで順次洗浄する。得られた結晶
を１００−のビーカーに入れ、水（４５ｍＪ）を加えて
油浴中で５０〜６０℃に加熱し、結晶を溶解する。

この溶液を１７．５％塩酸でｐＨ２，０〜２．５に調整
した後水冷し、析出する結晶を戸数した後、水（３０ｍ
／）で洗浄し、乾燥すると２−（４−クロロフェニルチ
オ）７エ二ル酢酸（６，８７ｇ）を得る。氷晶は上記（
１）で得られた化合物と同一であることが物性値によシ
確認された。

実施例４２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（３
０，Ｏｆ）、無水酢酸ナトリウム（１１，９Ｆ）、無水
酢酸（４０，６ｇ）およびＮ−アセチルグリシン（３，
８１９）を５００−の二頭７フスコに入れ１攪拌下で内
温８０〜９０℃に加熱する。３０分毎にＮ−７セチルグ
リシン（３，８１ｆ　）を６回加えた後、さらに１時間
同温度で反応させる。反応終了後、氷酢酸（２００ｒＩ
Ｌｅ）および濃塩酸（ｌｏｏｍｌ）を加え、油浴中で８
時間加熱還流する。さらに、濃塩酸（１００ａｔ　）を
加えた後、８時間加熱還流する。反応終了後、減圧下に
溶媒を留去する０得られた残渣に水酸化ナトリウム（１
９，３ｆ　）を含有する水溶液（１５０１１Ｌｌりを入
れ、室温で１ｏ分間攪拌した後、塩化メチレン（２４０
Ｗｔｌ）を加え、加熱還流する０この溶液に水冷下で、
３５％過酸化水素水（１７，５ｍＡ’）を反応熱によシ
還流させつつ滴下する０滴下終了後、さらに３０分間加
熱還流する。反応液を冷却し、析出する２−（４−クロ
ロフェニルチオ）フェニル酢酸のナトリウム塩をＦ取す
る０この結晶を塩化メチレン（ｌｏｏｍ／）、氷水（５
０＋＋＋ｊ）および塩化メチレン（１００ＷＬ！りで順
次洗浄する。得られた結晶を３００−の二頭フフヌコに
入れ、水（１５０ｍ／）を加えて５０〜６０℃に加熱し
、結晶を溶解した後、４５〜５０℃で１７．５％塩酸を
加えｐＨ２，０〜２．５に調整し結晶を析出させる。水
冷後結晶をＦ取し、水洗後乾燥し、２−（４−クロロ７
エ＝ｌレチオ）７エ二／し酢酸（９，２＋９＞を得る。

氷晶は実施例３−　（１）で得られた化合物と同一であ
ることが、物性値によシ確認された。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはハロゲン原子を意味す
る）で示される化合物を一般式Ｒ＾２−ＣＯＮＨＣＨ＿２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ＾２は低級アルキル基またはアリール基を意
味する）で示される化合物またはその塩と反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ前と同じ意味）
で示される化合物を得、次いでこれを加水分解反応に付
して、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得、さらにこれを塩基
の存在下に過酸化水素で処理して一般式▲数式、化学式
、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前と同じ意味）で示されるジフェニルチオエーテル誘導体またはその塩
を得ることを特徴とするジフェニルチオエーテル誘導体
およびその塩の製造法。