JPS582935B2 - ５↓−アロイルピロ−ル誘導体の製造法 - Google Patents

５↓−アロイルピロ−ル誘導体の製造法

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JPS582935B2
JPS582935B2 JP53007118A JP711878A JPS582935B2 JP S582935 B2 JPS582935 B2 JP S582935B2 JP 53007118 A JP53007118 A JP 53007118A JP 711878 A JP711878 A JP 711878A JP S582935 B2 JPS582935 B2 JP S582935B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）： （式中、Ａｒはフエニル基またはハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、メチルチオ基
もしくはシアノ基による単置換フエニル基を意味し、Ｒ
１は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ２は水
素原子またはメチル基を意味するが、Ｒ２が水素原子を
意味するときは、Ｒ１は低級アルキル基を意味し、Ｒ２
がメチル基を意味するときは、Ａｒはフエニル基または
ハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ
基による単置換フエニル基を、Ｒ１は水素原子を意味す
る。
）で表わされる５−アロイルピロール誘導体およびその
治療学的に受入れられる塩類の製造法に関する。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明による目的化合物は、
それ自身消炎剤として、また合成中間体として有用であ
る。
本発明によれば、（ａ）一般式（■）： （式中、Ａｒは前掲と同じものを意味し、Ｒ′は有機基
を意味するか，あるいは窒素原子と共に環を形成してい
てもよい。
）で表わされるアミド化合物と、一般式（ＩＩＩ）（式
中、Ｒ１およびＲ２は前掲と同じものを意味する。
）で表わされる化合物とを縮合剤の存在下に反応させる
ビールスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）アロイル化法
によって、一般式（ＩＶ）： （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＡｒは前掲と同じものを意味
する。
）で表わされる化合物を得、次いで該化合物を加水分解
することによって、一般式（Ｉ）で表わされる化合物を
得ることができ、また（ｂ）一般式（Ｖ）：（式中、Ａ
ｒ′は低級アルキル基による単置換フエニル基を意味す
る。
）で表わされる混合酸無水物を用いて、トリフルオ口酢
酸の存在下に、一般式（ＶＩ）： （式中、Ｒ１′は低級アルキル基を意味する。
）で表わされる化合物をアロイル化して、一般式（ＶＩ
Ｉ）： （式中、Ｒ１′およびＡｒ′は前掲と同じものを意味す
る。
）で表わされる化合物を得、次いで該化合物を加水分解
することによって、一般式（Ｉ）においてＡｒが低級ア
ルキル基による単置換フエニル基、Ｒ１が低級アルキル
基、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
本明細書中における「低級アルキル基」とは、炭素数１
〜約６の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味し，例
えばメチル基、エチル基、プロビル基、イソプロビル基
、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」は炭素数１〜約６の直鎖または分
枝鎖飽和炭化水素基より成り、例えばメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基が挙げられる
。
上記式（ＩＩ）中Ｒ′で示される有機基の好ましい例と
しては低級アルキル基が挙げられる。
上記（ａ）法における化合物（ＩＩ）と化合（ＩＩＩ）
との反応は、縮合剤の存在下、好ましくは不活性溶媒中
で行われる。
縮合剤としては、例えばオキシ塩化リンが、また不活性
溶媒としては、例えばトリクロルエチレン、塩化メチレ
ン、１，２−ジクロルエタンが挙げられる。
一般式（ＩＩＩ）においてＲ２がメチル基を意味する化
合物は、例えば下記反応式に示すようにして製造するこ
とができる。
化合物（ＶＩＩＩ）を程よく濃厚なアルカリ、例えば２
５〜５０％水性水酸化ナトリウムで加水分解して対応遊
離ジカルボン酸（ＩＸ）を生成し、次いで該化合物を低
級アルカノール酸性溶液で部分再エステル化して化合物
（Ｘ）を得、更にこれを、好ましくは窒素気流中で加熱
することにより３位のカルボキシル基を脱炭酸せしめて
化合物（■′）を得ることができる。
上記（ｂ）法における化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）と
の反応は，好ましくは不活性溶媒中で行なわれ，不活性
溶媒としては、例えばクロロホルム，塩化メチレン等が
挙げられる。
一般式（Ｖ）で表わされる混合酸無水物は、通常Ａｒ′
ＣＯＯＨで示される適当なカルボン酸と無水トリフルオ
ロ酢酸七を反応させることにより得られる。
混合酸無水糎（Ｖ）の製造法並びに化合物（ＶＩ）との
反応を式で示せば，以下の通りである。
（式中，Ｒ１′およびＡｒ’は前掲と同じものを意味す
る。
）上記（ａ）または（ｂ）法によって得られる化合物（
ＩＶ）または（ＶＩＩ）を、常法に従って加水分解する
ことにより、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
例えば、適量の水酸化ナトリウム水溶液の存在下に、必
要ならばメタノール、エタノールのようなアルコール類
を併用して、化合物（ＩＶ）または（ＶＩＩ）を加熱還
流させた後、反応液を塩酸または硫酸等を用いて酸性処
理して、本発明化合物（Ｉ）に変換することができる。
なお、化合物（ＶＩＩ）の加水分解に際しては、緩和な
反応条件を採用することによって対応する酸アミド類を
いったん単離し、次いでこれをより強力に加水分解する
ことによって、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることも
できる。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物の対応塩類は、その酸
類を当量より少過剰の適当な塩基で処理することにより
容易に生成される。
以下の諸実施例は本発明の範囲を例示するために提示さ
れるのであって、それを限定する意味はない。
参考例 １ ３−カルボキシ−４−メチルピロール−２−酢酸 Ｔｒｅｉｂｓ ＆ Ｈｉｎｔｅｒｍｅｉｅｒ，Ｃｈｅｍ
．Ｂｅｒ．８７，１１６７（１９５４）に記載の方法に
従って合成した、３−メトキシカルボニル−４−メチル
ピロール−２−酢酸メチル１３６ｇ（０．６５ｍｏｌ）
を２５％水酸化ナトリウム１３６０ｍｌに懸濁し、水蒸
気浴上で２．５時間加熱する。
反応混合物を氷−塩酸中に注入する。
沈澱物を戸取し、風乾し、目的物１０８ｇ（収率８７％
）を得る。
融点１８８〜１９０℃（分解）。
参考例 ２ ３−カルボキシ−４−メチルピロール−２−酢酸エチル ３−カルボキシ−４−メチルピロール−２−酢酸１０７
ｇ（０．５７ｍｏｌ）を１％エタノール性塩酸１ｌ中に
加え、室温で２時間攪拌する。
沈澱物を濾取する。
濾液を濃縮することにより第二結晶を得る。
先に得られた結晶と合わせ、合計１０７ｇ（収率８９％
）の目的物を得る。
１７３〜１７５℃（分解）。
参考例 ３ ４−メチルピロール−２−酢酸エチル ３−カルボキシ−４−メチルピロール−２−酢酸エチル
１０７ｇを窒素気流中で２２０〜２４０℃に５．５時間
加熱する。
油状残渣を減圧蒸留すると目的物６５．７ｇ（収率７８
％）を得る。
沸点１９５〜２００℃（１ｍｍＨｇ）。
実施例 １ １−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−２−酢
酸メチル Ｎ，Ｎ−ジメチルトルアミド１６．２ｇをトリクロルエ
チレン２５ｍｌに加え、更にオキシ塩化リン１５．４ｇ
を加え、混合物を加熱還流させる。
反応は６０℃において始まる（発熱反応）。
３０分間加熱還流させた後、１−メチルピロール−２−
酢酸メチル１５．３ｇのトリクロルエチレン２５ｍｌ溶
液を３〜４分内に加え、加熱還流を１時間続ける。
反応混合物を室温まで冷却し、水冷しながら（反応器内
側の温度は最高３０℃）、酢酸ナトリウム６８ｇの水１
００ｍｌ溶液を滴下する。
次いでこの混合物を１５分間加熱還流させた後、有機層
を分離し、４０ｍｌの水２分画で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。
溶媒を減圧下（１０ｍｍ，６０℃）除去し、得られる褐
色油状残渣にイソプロピルアルコール１５ｍｌを加え、
−５℃に冷却する。
一夜で晶出が起こる。
結晶を分離し、乾燥して、目的物を得る。
収量１６〜１７ｇ（収率５７〜６０％）実施例 ２ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−４−メチルピロール−
２一酢酸エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルーｐ−クロルベンズアミド３ ３ｇ（
０．１８ｍｏｌ）とオキシ塩化リン２７．５ｇ（０．１
８ｍｏｌ）をジクロルエタン６０ｍｌに溶解させ、３０
分間加熱還流させた後、４−メチルピロール−２一酢酸
エチル３０ｇ（０．１８ｍｏｌ）のジクロルエタン６０
ｍｌ溶液を加え，この混合物を１時間加熱還流させる。
水浴温度まで冷却し、酢酸ナトリウム１００ｇの水１８
０ｍｌ溶液を徐々に加える。
この混合物を１５分間加熱還流させた後、氷水中に注入
し、クロロホルムで数回抽出する。
有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、フラッシ
ュ蒸発させ、暗色油状物を得る。
これをメタノールから再結晶すると、目的物２９．７ｇ
（収率５４％）を褐色固体として得る。
融点１２２〜１２４℃。
実施例 ３ Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−クロルベンズアミドの代わりに
当量のＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−ｐ−トルアミドあるいはＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−ア
ニスアミドを用い、実施例２と同様に反応処理して次の
化合物を得る。
５−ベンゾイル−４−メチルピロール−２−酢酸エチル
、融点８２〜８４℃； ４−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−２−酢
酸エチル、融点９０〜９３℃； ５−（ｐ−アニソイル）−４−メチルピロール−２−酢
酸エチル、融点６３〜６６℃。
実施例 ４ １−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−２−ア
セトニトリルおよび１−メチル−５−（ｐ−トルオイル
）ピロール−２−アセトアミド 無水トリフルオロ酢酸２１．０ｇ（０．１ｍｏｌ）を塩
化メチレン５０ｍｌに溶解し、ｐ−トルイル酸１３．７
ｇ（０．１ｍｏｌ）を加える。
この溶液を５℃に冷却し、１−メチルピロール−２−ア
セトニトリル１２．０ｇ（０．１ｍｏｌ）の溶液を徐々
に加える。
この混合物を５℃において２時間攪拌した後、１時間室
温まで暖まるままにしておく。
反応混合物を炭酸水素ナ チレンで抽出する。
有機層をブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下蒸発乾固する。
１−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−２−ア
セトニトリルの生成が薄層クロマトグラフイーによって
確認される。
上記ニトリル体を単離することなく、エタノール８０ｍ
ｌにとり、１０％水酸化ナトリウム８０ｍｌと共に２０
分間加熱還流させる。
冷却すると、１−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロ
ール−２−アセトアミド４．０ｇの沈澱が得られる。
これを濾取、エタノールで洗浄し、乾燥する。
融点２６０℃。
実施例 ５ 対応するピロール誘導体と対応するＮ，Ｎ−ジメチルア
ミド誘導体を用い、実施例１と同様に反応処理して表１
に示す化合物を得る。
表１ 実施例 ６ ５−（ｐ−クロルベンゾイル）−１−メチルピロール−
２−酢酸およびそのナトリウム塩５−（Ｐ−クロルベン
ゾイル）−１−メチルピロール−２−酢酸エチル３．０
６ｇ（０．０１ｍｏｌ）を０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶
液２５ｍｌに懸濁し、３０分間加熱還流させる。
この溶液の約％を冷却し、エーテルで洗浄し、希塩酸で
酸性化する。
析出する沈澱物を沢取し、エタノール−水から晶出させ
て融点１８９〜１９１℃の目的物（遊離酸）を得る。
これをエタノールー水から再結晶すると融点は１９３〜
１９５℃となる。
前記の反応液の他の２を水浴中で冷却し、析出する黄色
沈澱物を戸取して目的物（ナトリウム塩）を得る。
実施例 ７ ５−（ｐ−シアノベンゾイル）−１−メチルピ．ロール
−２−酢酸 ５−（ｐ−シアノベンゾイル）−１−メチルピロール−
２−酢酸エチル０．５ｇ（０．００１７ｍｏｌ７）のエ
タノール３ｍｌ溶液を加熱還流させながら、１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液１．７ｍｌを滴下する。
その混合物を３分間加熱還流させた後、エタノールを減
圧留去する。
残留物を水で希釈し、希塩酸で酸性化する。
析出する白色固体を沢取して目的物を得る。
融点１９６〜１９８℃。実施例 ８ ５−ベンゾイル−４−メチルピロール−２−酢酸 ５−ベンゾイル−４−メチルピロール−２−酢酸エチル
２．０ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、更に１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液２０ｍｌを加え３０分間加熱還流させ
る。
溶媒を減圧留去し、残留物を水に溶解し、エーテルで洗
浄した後、希塩酸で酸性化する。
析出する結晶性固体１．６ｇを濾取し、アセトン−水か
ら再結晶して目的物を得る。
融点１６７〜１６８℃。
実施例 ９ 対応するエステル類を用い、実施例６〜８と同様に反応
処理して表２に示す化合物を得る。
実施例 １０ １−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−２−酢
酸 １−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール−２−ア
セトニトリル３．６７ｇ（０．０１５ｍｏｌ）に１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液２４ｍｌと９５％エタノール５０ｍ
ｌを加え、２４時間攪拌下に加熱還流させる。
反応液を希塩酸で酸性化した水中に注入する。
白色固体が沈澱し、それをエーテルで抽出する。
エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して白色固体の目的物を得る。
これをイソプロビルアルコールから２回再結晶すると融
点は１５５〜１５７℃となる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ａｒはフエニル基またはハロゲン原子、低級ア
    ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、メチルチオ基
    もしくはシアン基による単置換フエニル基を意味し、Ｒ
    ′は有機基を意味するか，あるいは窒素原子と共に環を
    形成していてもよい。 ）で表わされるアミド化合物を用いて、縮合剤の存在下
    に、一般式： （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を意味し
    、Ｒ２は水素原子またはメチル基を意味するが、Ｒ２が
    水素原子を意味するときは、Ｒ１は低級アルキル基を意
    味し、Ｒ２がメチル基を意味するときは、Ｒ１は水素原
    子を意味する。 ）で表わされる化合物をアロイル化し、一般式：（式中
    、Ｒ１，Ｒ２およびＡｒは前掲と同じものを意味するが
    、Ｒ２がメチル基を意味するときは、Ａｒはフエニル基
    またはハロゲン原子、低級アルキル基もしくは低級アル
    コキシ基による単置換フエニル基を意味する。 ）で表わされる化合物を得、次いで該化合物を加水分解
    することを特徴とする一般式： （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＡｒは前掲と同じものを意味
    する。 ）で表わされる５−アロイルピロール誘導体およびその
    治療学的に受入れられる塩類の製造法。 ２ 一般式： （式中，Ａｒ′は低級アルキル基による単置換フエニル
    基を意味する。 ）で表わされる混合酸無水物を用いて、トリフルオ口酢
    酸の存在下に、一般式： （式中、Ｒ１は低級アルキル基を意味する。 ）で表わされる化合物をアロイル化し、一般式：（式中
    、Ｒ１′およびＡｒ′は前掲と同じものを意味する。 ）で表わされる化合物を得、次いで該化合物を加水分解
    することを特徴とする一般式： （式中、Ｒ１′およびＡｒ’は前掲と同じものを意味す
    る。 ）で表わされる５−アロイルピロール誘導体およびその
    治療学的に受入れられる塩類の製造法。
JP53007118A 1970-01-26 1978-01-25 ５↓−アロイルピロ−ル誘導体の製造法 Expired JPS582935B2 (ja)

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US595870A 1970-01-26 1970-01-26
US338461A US3865840A (en) 1970-01-26 1973-02-16 Process of preparing 1,4-diloweralkyl-3-loweralkoxy-carbonyl-2-acetates

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JPS5533401A JPS5533401A (en) 1980-03-08
JPS582935B2 true JPS582935B2 (ja) 1983-01-19

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JP53007118A Expired JPS582935B2 (ja) 1970-01-26 1978-01-25 ５↓−アロイルピロ−ル誘導体の製造法
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GB (1) GB1327308A (ja)
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