JPS6126781B2 - - Google Patents

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JPS6126781B2
JPS6126781B2 JP53004159A JP415978A JPS6126781B2 JP S6126781 B2 JPS6126781 B2 JP S6126781B2 JP 53004159 A JP53004159 A JP 53004159A JP 415978 A JP415978 A JP 415978A JP S6126781 B2 JPS6126781 B2 JP S6126781B2
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acid
angiotensin
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compound
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JP53004159A
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Enjeru Ondetsutei Migeeru
Edowaado Kondon Maikeru
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミノ酸誘導体、更に詳しくはアンギ
オテンシン変換酵素抑制剤として有用なるアミノ
酸の新規置換アシル誘導体およびその塩類に関す
る。
本発明化合物は次式で示されるアミノ酸の置換
アシル誘導体およびその塩類を包含する： 〔式中、Ｒはヒドロキシまたは低級アルコキシ；
R1は水素、低級アルキルまたは低級アルカノイ
ル；R2は水素；R3は水素または低級アルカノイ
ルを表わす〕 本発明の広義における化合物は前記式〔〕で
示されるアミノ酸の置換アシル誘導体を包含す
る。該置換アシル基はアミノ酸の窒素原子に対し
てβ位の炭素原子上に側鎖を有するアシル基に関
連するものである。その炭素原子上の一方の側鎖
は硫黄原子１個または２個を含有する基、他の側
鎖は窒素原子１個を含有する基である。式〔〕
で示される化合物のうち、その性質の故に下位概
念に属する化合物が好ましい。
各記号により表わされる基は本明細書を通じて
次のような意義を有する。低級アルキルはメチル
ないしヘプチルの範囲の直鎖もしくは分枝状炭化
水素基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチルなどを包含する。同様に
低級アルコキシは酸素原子に結合した上記同様の
炭化水素基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ｔ−ブトキシなどを包含する。これら基にお
ける炭化水素部分はすべてC1〜C4のもの、特に
C1およびC2のものが好ましい。好ましい低級ア
ルコキシはメトキシおよびｔ−ブトキシである。
低級アルカノイルは炭素数７を越えない低級脂肪
酸のアシル残基、たとえばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリルを包含し、これらのうち、アセチル
が好ましい。
本発明化合物〔〕およびその下位概念に属す
る好ましい化合物は種々の合成法により製造する
ことができる。好ましい方法によれば、式： 〔式中、Ｒはヒドロキシであつてよい〕 で示されるアミノ酸を式： 〔式中、R1はアシルであつてよい。R2およびR3は
前記と同意義〕 で示される酸でアシル化することにより、Ｒがヒ
ドロキシ；R1がアシルである本発明化合物
〔〕を得ることができる。この反応は常套の方
法、たとえばアミノ酸〔〕と化合物〔〕を反
応させる前にあらかじめ酸〔〕をその活性化カ
ルボン酸誘導体（たとえばその混合酸無水物、対
称性無水物、酸ハライド（好ましくは酸クロリ
ド）または活性エステル体（ウツドワード試薬
Ｋ、Ｎ・N′−カルボニルビスイミダゾールもし
くはEEDQ（Ｎ−エトキシカルボニル−２−エト
キシ−１・２−ジヒドロキノリン）などのエステ
ル体））に変換し、アミノ酸〔〕を上記活性化
誘導体でアシル化する方法により達成することが
できる。Ｒが低級アルコキシである本発明化合物
〔〕は上記方法または両化合物をカツプリング
処理するための上記以外の方法により得ることが
できる（この方法について、メトーデン・デル・
オルガニツシエン・ヘミー（Methoden der
Organischen Chemie（Houben−Weyl））第
巻第１および２部（1974年）参照）。
得られた生成物〔〕がエステル体（たとえば
Ｒがｔ−ブトキシである化合物〔〕）であると
き、このエステル体を酸（たとえばトリフルオロ
酢酸）で開裂せしめることにより、該エステル体
をその遊離カルボン酸に変換することができる。
得られた遊離酸を、前記方法と逆の順序で常法に
従いエステル化することにより、Ｒが低級アルコ
キシである本発明化合物〔〕を得ることができ
る。
本発明化合物〔〕は２個の不整炭素原子を有
する。前記式〔〕中、＊印は該不整炭素原子を
示す。不整炭素原子を有するので本発明化合物
〔〕はそのジアステレオマー型またはラセミ混
合物で存在し、これらはいずれも本発明化合物の
範囲内に包含される。前記製造法における出発物
質としてラセミ化合物またはエナンチオマー類を
用いることができる。製造法においてラセミ出発
物質を使用するとき、生成物として得られた立体
異性体はこれを常套のクロマトグラフイーまたは
分別結晶法により分離することができる。本発明
を構成する好ましい異性体は一般にアミノ酸の炭
素原子に関するＬ−異性体である。
本発明化合物〔〕は塩を形成し、この塩もま
た本発明化合物の範囲に包含される。化合物
〔〕の塩はその酸付加塩を包含する。酸付加塩
はこれを形成せしめる種々の無機酸または有機酸
または有機酸との反応により得ることができる。
酸付加塩の例として、ハロゲン化水素酸塩（特に
塩酸塩または臭化水素酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、
ホウ酸塩、リン酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、マ
リイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、アスコルビン
酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、シクロヘキキサンスルフアミン
酸塩、トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
かかる塩は常法、たとえばこれを溶解せしめな
い溶媒もしくは媒体中、たとえば水中、遊離型生
成物〔〕と所望のアニオンまたはカチオンを与
え得る適当な酸または塩基を反応させ、凍結乾燥
して脱水することにより得ることができる。得ら
れた塩を、水素型カチオン交換樹脂〔たとえばポ
リスチレンスルホン酸樹脂（ダウエクス50（マイ
クス（Mikes）：ラボラトリー・ハンドブツク・
オブ・クロマトグラフイツク・メソツズ
（Laboratory Handbook of Chromatographic
Methods（バン・ノストランド（Van
Nostrand）1961年刊））256頁参照））〕のような
不溶性酸で中和し、揮発性緩衝液（たとえばピリ
ジン−酢酸）で溶出し、有機溶媒で抽出すること
により、遊離型生成物を得ることができる。また
必要に応じてこの生成物から対応する塩を製造す
ることができる。
具体的製造法は後記実施例において詳述する。
実施例は代表的化合物の好ましい製造法を例示す
るものであつて、本発明化合物〔〕の範囲に包
含される化合物で実施例に記載していない化合物
製造のための典型例を提供するものである。
本発明化合物〔〕はアンギオテンシン（デ
カペプチド）からアンギオオテシンへの変換を
抑制し、それ故アンギオテンシン関連高血圧症を
軽減または治ゆせしめるために有用である。すな
わち、アンギオテンシノーゲン（血漿中の擬グロ
ブリン）に酵素レニンが作用してアンギオテンシ
ンを産生する。アンギオテンシンはアンギオ
テンシン変換酵素（ACE）によりアンギオテン
シンに変換される。このアンギオテンシンは
たとえばラツト、イヌなどのような種々の哺乳類
における種々の類型の高血圧症の原因物質として
関連する血圧上昇活性物質である。それ故アンギ
オテンシン変換酵素（ACE）を抑制することに
より、アンギオテンシン関連高血圧症を軽減また
は治ゆせしめることができる。本発明化合物
〔〕はアンギオテンシン変換酵素を抑制してア
ンギオテンシン（血圧上昇活性物質）の産生を
減少または阻止することにより、アンギオテンシ
ノーゲン→アンギオテンシン→アンギオテンシ
ン系に介在することができる薬理学的活性物質
である。
本発明化合物のアンギオテンシン変換酵素抑制
効果はクツシユマン（Cushman）およびチエウ
ン（Cheung）の方法（バイオケミカル・フアー
マコロジイ（Bicohem.pharmacol.）第20巻1637
頁（1971年）参照）に従つて家兎肺から分離した
アンギオテンシン変換酵素および切除した平滑筋
を用いる試験管内平滑筋試験（オケーフ（E.
O′ Keefe）ら：フエデレーシヨン・プロシーデ
ングス（Pederation proc.）第31巻511頁（1972
年）参照）により評価することができる。これら
の試験結果から、本発明化合物がアンギオテンシ
ンの平滑筋収縮活性を抑制する強力な抑制剤で
あつて、またブラジキニンの平滑筋収縮活性を有
効ならしめる薬剤であることが明らかとなつた。
本発明化合物〔〕またはその生理学的に許容
される塩もしくはこれらの混合物を含有する組成
物を高血圧症の哺乳類に投与することにより、ア
ンギオテンシンに依存する高血圧症状をを緩和
し、軽減せしめることができる。血圧を降下せし
めるため、本発明化合物約５〜1000mg／Kg／日、
好ましくは約10〜500mg／Kg／日の投与量を基準
として製せられた薬剤を１日１回、好ましくは２
〜４回に分けて投与するのが適当である。エンジ
エル（S.L.Engel）、シエーフア（T.R.
Sehaeffer）、ウオフ（M.H.Waugh）およびルビ
ン（B.Rubin）により記載された動物実験（プロ
シーデングス・オブ・ザ・ソサエテイ・フオア・
イツクスペリメタル・バイオロシイ・アンド・メ
デシン（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.）第143巻483頁
（1973年）参照）は有用なる指針を提供するもの
である。
本発明の活性物質はこれを軽口的に投与するの
が好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔
内投与のような非経口投与法によつても投与する
ことができる。
血圧を降下させるため、本発明化合物はこれを
錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような軽
口投与用組成物あるいは非経口投与用滅菌溶液も
しくは懸濁液に製剤して使用することができる。
このため本発明化合物〔〕またはその生理学的
に許容される塩もしくはこれらの混合物約10〜
500mgを生理学的に許容される媒体、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配合
して薬理学的に許容される慣行に適合する単位投
与剤型に製剤すればよい。これら組成物または薬
剤中の活性成分の量はその中に所要の投与量が含
有されるような量とせねばならない。
次に実施例を挙げて本発明化合物の具体的製造
法を説明する。
実施例 １ Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−ｐ−
メトキシベンジル−Ｄ−システイニル−Ｌ−プ
ロリンtert−ブチルエステルの製造：− Ｌ−プロリンtert−ブチルエステル0.85ｇおよ
びよびヒドロキシベンゾトリアゾール0.67ｇのメ
チレンクロリド10ml溶液を氷浴中で冷やしながら
これにジシクロヘキシルカルボジイミド1.03ｇお
よびＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−ｐ
−メトキシベンジル−Ｄ−システイン1.7ｇをそ
の順序で加える。15分後、氷浴を取除き、混合物
を室温で一夜撹拌する。沈殿を去し、液を10
％硫酸水素カリウム、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ムおよび水で洗浄する。有機層を乾燥し、減圧下
に濃縮乾固し、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｓ−ｐ−メトキシベンジル−Ｄ−システイニ
ル−Ｌ−プロリンtert−ブチルエステルを油状物
として得た。Ｒf＝0.2（シリカゲル、クロロホル
ム）。
実施例 ２ Ｄ−システイニル−Ｌ−プロリンアセテートの
製造：− Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−ｐ−
メトキシベンジル−Ｄ−システイニル−Ｌ−プロ
リンtert−ブチルエステル1.8ｇおよびアニソー
ル4.4mlのジクロロメタン８ml溶液を氷浴中で冷
やしながらこれにトリフルオロメタンスルホン酸
6.0ｇを加える。氷浴を取除き、混合物を室温で
30分間撹拌する。ジクロロメタンを減圧で除去
し、残渣をヘキサン（２×200mlですり砕く。残
渣を水に溶解し、２回エーテルで抽出する。水層
を水素循環中で陽イオン交換樹脂（ダウエツクス
50）200mlのカラムに適用する。酸性物質がもは
や溶離しなくなるまでカラムを水で洗浄する。Ｄ
−システイニル−Ｌ−プロリンアセテートをPH
6.5のピリジン−酢酸緩衝液で溶離し、この生成
物0.66ｇを得た。Ｒf＝0.38（シリカゲル、クロロ
ホルム：メタノール：酢酸：水）。
実施例 ３ Ｎ・Ｓ−ジアセチル−DL−システイニル−Ｌ
−プロリンtert−ブチルエステルの製造：− 実施例１の処理におけるＮ−tert−ブチルオキ
シカルボニル−Ｓ−ｐ−メトキシベンジル−Ｄ−
システインの代りにＮ・Ｓ−ジアセチル−DL−
システインを用いて、同様に処理してＮ・Ｓ−ジ
アセチル−DL−システイニル−Ｌ−プロリン
tert−ブチルエステルを得た。Ｒf＝0.25（シリカ
ゲル、酢酸エチル）。
実施例 ４ Ｎ・Ｓ−ジアセチル−DL−システイニル−Ｌ
−プロリンの製造：− Ｎ・Ｓ−ジアセチル−DL−システイニル−Ｌ
−プロリンtert−ブチルエステル1.9ｇをアニソ
ールおよびトリフルオロ酢酸12mlの混合物中に溶
解し、溶液を室温で１時間貯える。溶媒を減圧で
除去し、残渣を酢酸エチル−エーテル−ヘキサン
から沈殿させ、Ｎ・Ｓ−ジアセチル−DL−シス
テイニル−Ｌ−プロリンを得た。収量1.08ｇ、融
点80〜140℃。
実施例 ５ Ｎ−アセチル−DL−システイニル−Ｌ−プロ
リンの製造：− アルゴン雰囲気中、Ｎ・Ｓ−ジアセチル−DL
−システイニル−Ｌ−プロリン0.3ｇを水４mlお
よび濃アンモニア４mlの混合物中に溶解する。こ
の溶液をを室温で30分間貯え、塩化ナトリウムで
飽和し、酢酸エチルとクロロホルムで抽出する。
有機層を合し、減圧で濃縮乾固してＮ−アセチル
−DL−システイニル−Ｌ−プロリン0.1ｇを得
た。Ｒf＝0.25（シリカゲル、ベンゼン：酢酸
（75：25））。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物およびその塩類 〔式中、Ｒはヒドロキシまたは低級アルコキシ；
    R1は水素、低級アルキルまたは低級アルカノイ
    ル；R2は水素；R3は水素または低級アルカノイ
    ルを表わす〕。 ２ Ｒがヒドロキシ；R1が水素または低級アル
    カノイルである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３ Ｒがヒドロキシ；R1およびR3がそれぞれ水
    素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
JP415978A 1977-01-17 1978-01-17 Aminoacid derivative and process for preparing same Granted JPS5390218A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/759,685 US4113715A (en) 1977-01-17 1977-01-17 Amino acid derivatives

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Publication Number Publication Date
JPS5390218A JPS5390218A (en) 1978-08-08
JPS6126781B2 true JPS6126781B2 (ja) 1986-06-21

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ID=25056579

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP415978A Granted JPS5390218A (en) 1977-01-17 1978-01-17 Aminoacid derivative and process for preparing same

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