JPS6126796B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はスルホニル含有新規有機金化合物、さ
らに詳しくは、Ｓ−トリ低級アルキルホスフイン
金（）１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの
テトラ−Ｏ−低級アルキルスルホニルエステルの
構造により特徴づけられる一連の新規有機金化合
物に関する。該新規化合物は抗関節炎作用を有
し、ことにリウマチ様関節炎の治療に有用であ
る。

従来から、ある種の金含有グルコピラノシド
が、経口により抗関節炎作用を有することが知ら
れている（米国特許第3635945号）。しかし、この
特許の化合物はテトラヒドロキシまたはテトラ−
Ｏ−アセチル形の１−チオ−β−Ｄ−グルコピラ
ノシドホスフイン金錯体に限定されており、この
特許にはグルコピラノシドホスフイン金化合物の
テトラ−Ｏ−低級アルキルスルホニル誘導体につ
いての開示や該スルホニルエステル誘導体の抗関
節炎作用についての示唆は何らなされていない。

本発明の化合物はＳ−トリ低級アルキルホスフ
イン金（）１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシ
ドのテトラ−Ｏ−低級アルキルスルホニルエステ
ルである。該化合物は式： 〔式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル、好ま
しくは、メチル；R₁は炭素数１〜４の低級アル
キル、好ましくは、エチルを意味する〕 で示される。

本発明の化合物は、テトラヒドロフランのよう
な反応体の可溶な不活性有機溶媒混合液中で１−
チオ−２・３・４・６−テトラ−Ｏ−低級アルキ
ルスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノースの銀塩
をハロ（トリ低級アルキルホスフイン）金（）
と反応させて製造される。この反応はしばしば室
温で２〜８時間までの間行なわれる。反応生成物
は常法により単離される。

出発物質である１−チオ−２・３・４・６−テ
トラ−Ｏ−アルキルスルホニルグルコピラノース
の銀塩はメタノール−塩化メチレンのような反応
体が可溶な不活性溶媒中で対応するＳ−トリチル
誘導体を硝酸銀と反応させて製造される。

該Ｓ−トリチル中間体はピリジン中、低級アル
キルスルホニルの塩化物または臭化物を用いてＳ
−トリチル−１−チオグルコピラノースをアシル
化して製造される。

もう１つの出発物質であるハロ（トリ低級アル
キルホスフイン）金（）化合物は米国特許第
3635945号の記載に従つて製造される。

本発明の化合物は関節炎の治療に有用である。
この作用はつぎのテストによつて示される。

Ｓ−トリエチルホスフイン金（）２・３・
４・６−テトラ−Ｏ−メチルスルホニル−１−チ
オ−β−Ｄ−グルコピラノシドのような本発明の
化合物は約20mg／Kg／日（金含量に基いて計算）
の経口用量で、ラツトの足浮腫の減少によつて測
定されるようなラツトにおけるアジユバント誘発
多発関節炎を抑制する。このテストでは、白色パ
ラフイン油中に懸濁させたマイコバクテリウム・
ブチリカム（Mycobacterium butyricum）0.75mg
を左後足の肉趾に１回皮内注射してアジユバント
誘発関節炎を起こさせる。注射をした足は炎症を
起こし（ハレる）、３〜４日で最大のハレに達す
る（１次病変）。この初期にラツトの体重増加は
減少する。アジユバント誘発関節炎（２次病変）
は約10日後に起り、注射をしない右後足の炎症、
体重の増加および注射をした左後足のハレがさら
に増加することによつて特徴づけられる。テスト
化合物はアジユバントを注射した日から17日間、
第４、５、11および12日を除いて毎日投与する。
抗関節炎作用はアジユバント誘発関節炎の１次ま
たは２次病変の進行を抑制する能力によつて示さ
れる。臨床的に有効な抗関節炎薬であるオーラノ
フイン（Auranofin）はこのテストにおいて10〜
20mg/Kgの経口用量で活性である。

本発明の化合物は常法に従つて、非毒性かつ抗
関節炎作用を生ずるに充分な量の式〔１〕の化合
物を通常の医薬担体と合して得られる通常の剤形
で投与される。この製剤法には、所望の剤形に適
して成分の混合、顆粒子および製錠または溶解が
包含される。得られた医薬組成物も本発明範囲の
ものである。経口投与形が好ましい。

用いる医薬担体は、例えば、固体でも液体でも
よい。固体担体の例としては、乳糖、白陶土、シ
ヨ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカ
シア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
などが挙げられる。液体担体の例としては、シロ
ツプ、落花生油、オリーブ油、水などが挙げられ
る。同様に、担体または稀釈剤にはモノステアリ
ン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリ
ンの単独またはワツクスと併用のような公知のい
ずれの遅延物質も包含される。

種々の剤形が採取できる。すなわち、固体担体
を用いる場合、錠剤、ハードゼラチンカプセル入
り粉末または顆粒あるいはトローチまたはロゼン
ジとすることができる。固体担体の量は広範囲に
変えることができるが、約25mg〜約１ｇが好まし
い。液体担体を用いる場合、シロツプ、乳液、ア
ンプル入りのような滅菌注射液または非水性懸濁
液とすることができる。

好ましくは、各投与単位には約１mg〜約10mgの
該活性成分を含有させる。

治療の必要な人間または動物に式〔１〕の化合
物を投与して抗関節炎作用を発揮させる方法も本
発明範囲のものである。式〔１〕の化合物は抗関
節炎作用を発揮させるに充分な、かつ、副作用の
ない量で投与される。投与経路は経口が好まし
い。１日の用量は約１mg〜約12mgが好ましく、通
常、１日１〜２回経口投与される。この方法を行
なうと、人間または犬のような家蓄の関節炎症状
に苦しむ患者に抗関節炎作用を起こさせることが
できる。

本発明の医薬組成物および方法において用いる
該活性成分の量は、該成分の活性および患者のサ
イズや状態を考慮して決定すべきである。前記の
量は平均的な人間の患者について計算したもので
ある。

本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は炭
素数１〜４の基、好ましくは、メチルまたはエチ
ルを意味する。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。

実施例 １ Ｓ−トリチル−２・３・４・６−テトラ−Ｏ−
アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノー
スの製造 メソツズ・イン・カーボハイドレート・ケミス
トリイ〔Methods in Carbohydrate
Chemistry、R.L.WhistlerおよびM.L.WoIfrom、
eds、Vol.．p436、Academic Press（1963）〕
の記載に従つて、対応する１−イソチオウロニウ
ム化合物29ｇを加水分解して得られる２・３・
４・６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−
Ｄ−グルコピラノースをクロロホルム250mlに溶
解し、氷浴中で０〜５℃に冷却する。乾燥ピリジ
ン20ml、ついで塩化トリフエニルメチル（トリチ
ル）27.9ｇを加える。この混合物を室温で一夜撹
拌する。この有機溶液を稀塩酸で２回洗浄し、５
％水性炭酸ナトリウム溶液、ついで食塩水で洗浄
する。ついで該クロロホルム溶液を乾燥し、減圧
下で蒸発させて油を得、エーテルから結晶させ
る。生成物をベンゼン−シクロヘキサンから再結
晶させて分析試料を得る。融点177.5〜179.5℃、
収量12.0ｇ Ｓ−トリチル−２・３・４・６−テトラ−Ｏ−
メチルスルホニル−１−チオ−β−Ｄ−グルコ
ピラノースの製造 前記で得られたテトラアセチル化合物21.0ｇを
メタノール90mlに懸濁させる。この懸濁液を−15
℃に冷却し、ナトリウムメトキシドの溶液（メタ
ノール75ml中、ナトリウム0.21ｇから調製）を加
える。室温で１時間撹拌して該アセテートを加水
分解する。この溶液を減圧下で濃縮して固体残渣
を得、水でトリチユレートし、クロロホルムにと
る。このクロロホルム混濁溶液を過し、蒸発さ
せて固体を得、ベンゼン中で一夜共沸蒸留させて
乾燥する。溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥してＳ
−トリチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノー
ス16.3ｇを得る。

このヒドロキシ化合物3.6ｇを乾燥ピリジン50
mlに溶解し、０℃に冷却して塩化メチルスルホニ
ル（メシル）５ml（7.5ｇ）を加える。この溶液
を、TLCにより出発物質または部分反応生成物
の残存がわずかに痕跡であることが示されるまで
（22時間）冷蔵庫に入れる。減圧下で溶媒を除去
し、残渣をクロロホルム200mlに溶解し、稀塩酸
および食塩水で洗浄する。この有機溶液を乾燥
し、蒸発させて粗生成物3.65ｇを得、シリカゲル
上でドライカラムクロマトグラフイーに付して、
酢酸エチル−クロロホルム（２：８）で溶出させ
る。エーテルから純生成物2.75ｇを得る。

銀塩の製造 Ｓ−トリチル−２・３・４・６−テトラ−Ｏ−
メチルスルホニル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピ
ラノース1.8ｇを塩化メチレン６mlおよびメタノ
ール12mlに溶解し、粒状硝酸銀0.41ｇを加える。
この混合物を室温に一夜放置し、所望の銀塩1.39
ｇを沈澱させ、取し、乾燥する。

元素分析、C₁₀H₁₉O₁₃S₅Agとして、 計算値（％）：Ｃ、19.52；Ｈ、3.11 実測値（％）：Ｃ、19.68；Ｈ、3.16 Ｓ−トリエチルホスフイン金（）２・３・
４・６−テトラ−Ｏ−メチルスルホニル−１−
チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造 得られた銀塩2.0ｇをテトラヒドロフラン200ml
に溶解し、クロロ（トリエチルホスフイン）金
（）1.12ｇを加える。反応の進行をTLCでモニ
ターする（５〜７時間で完了）。沈澱した塩化銀
を去し、液を減圧下で蒸発させて分析的に純
粋な表記のテトラメチルスルホニル（テトラメシ
ル）化合物を得る。

元素分析、C₁₆H₃₄O₁₃PS₅Auとして、 計算値（％）：Ｃ、23.36；Ｈ、4.17 実測値（％）：Ｃ、23.36；Ｈ、4.05 IR（ニユジヨールcm^-1）：1361および1173（スト
ロング、CH₃SO₂）、1042（ｍ、Ｃ−Ｏ）、769
（ブロード、PEt₃） NMR（CDCl₃δ）：7.0（ブロード、1H）、5.70
〜4.5（コンプレツクスｍ、6H）、3.41〜3.1
（オーバーラツプｓ、4CH₃SO₂）、2.25〜0.9
（ｍ、PEt₃） Ｓ−トリエチルホスフイン金（）２・３・
４・６−テトラ−Ｏ−メチルスルホニル−１−チ
オ−β−Ｄ−グルコピラノシドを20mg／Kg／日
（金含量に基いて計算）の用量で経口投与して、
前記のごとく、ラツトにおけるアジユバント誘発
多発関節炎の抑制を調べた。その結果、左後足は
ハレが３日目に４％、16日目に４％減少し、一
方、右後足は16日目でもハレの減少は見られなか
つた。この結果は該化合物が有効な抗関節炎薬で
あることを示している。

参考例 １ 前記実施例１の最終工程において、代りに当量
のクロロ（トリイソプロピルホスホフイン）金
（）、クロロ（トリブチルホスフイン）金（）
またはクロロ（トリメチルホスフイン）金（）
を用いてＳ−トリイソプロピルホスフイン金
（）２・３・４・６−テトラ−Ｏ−メシル−１
−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド、Ｓ−トリブ
チルホスフイン金（）２・３・４・６−テトラ
−Ｏ−メシル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノ
シドまたはＳ−トリメチルホスフイン金（）
２・３・４・６−テトラ−Ｏ−メシル−１−チオ
−β−Ｄ−グルコピラノシドを得る。

参考例 ２ 前記実施例１において、代りに当量のＳ−トリ
チル２・３・４・６−テトラ−Ｏ−エチルスルホ
ニル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノーズ（実
施例１と同様にして塩化メシルの代りに塩化エチ
ルスルホニルを用いて製造）を用いてＳ−トリエ
チルホスフイン金（）２・３・４・６−テトラ
−Ｏ−エチルスルホニル−１−チオ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシドを得る。当量のＳ−トリチル−
２・３・４・６−テトラ−Ｏ−イソプロピルスル
ホニル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース
（塩化イソプロピルスルホニルを用いて製造）を
用いてＳ−トリエチルホスフイン金（）２・
３・４・６−テトラ−Ｏ−イソプロピルスルホニ
ル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを得
る。

参考例 ３ 成 分 量 Ｓ−トリエチルホスフイン金（） ２・３・４・６−テトラ−Ｏ−メシル−１ −チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 乳 酸 140mg これらの成分を混合し、篩に通し、ハードゼラ
チンカプセルに入れる。このカプセルは人間の関
節炎患者に１日２回経口投与される。

参考例 ４ 成 分 量 Ｓ−トリエチルホスフイン金（） ２・３・４・６−テトラ−Ｏ−メシル−１ −チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド ６mg 落花生油 94mg これらの成分を混合し、ソフトゼラチンカプセ
ルに入れる。このカプセルは治療の必要な患者に
１日１回経口投与する。効果が認められない場合
は副作用が生じない範囲で効果が認められるまで
増量する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、ＲおよびR₁は、各々、炭素数１〜４の低
   級アルキルを意味する〕 で示される化合物。 ２ Ｒがメチルである前記第１項の化合物。 ３ R₁がエチルである前記第２項の化合物。 ４ 反応体が可溶な不活性有機溶媒中、１−チオ
   −２・３・４・６−テトラ−Ｏ−低級アルキルス
   ルホニル−β−Ｄ−グルコピラノース銀塩をハロ
   （トリ低級アルキルホスフイン）金（）と反応
   させることを特徴とする式： 〔式中、ＲおよびR₁は、各々、炭素数１〜４の低
   級アルキルを意味する〕 で示される化合物の製法。