JPS5867618A - １―アザキサントンからなる医薬 - Google Patents

１―アザキサントンからなる医薬

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、１−アザキサントンの製造法、およびこれ
を有効成分とする種々の哺乳類の疾病用治療剤に関する
ものである。また、この発明は。
上記化合物を含有する医薬組成物、特に単位投与形態の
医薬組成物に関するものである。
１−アザキサントンは、下式で示される化合物この化合
物は、既知化合物であり、その最初の合成は、Ｆ、Ｇ、
マンおよびＪ、　Ｈ，ターンプルにより。
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアテイ（Ｊ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　１９５１年、第７６１〜２
頁に報告されている。この化合物については、今まで薬
理活性を有する旨が報告されたことはなかった。
Ｆ、Ｇ、マンとＪ、Ａ、レイドは、ジャーナル・オプ、
・ザ・ケミカル・ソサイアテイ１９５２年、第２０５７
〜６２頁で、１−アザキサントンの殺住血吸虫作用の可
能性について研究しているが、その結果は「住血吸虫感
染症に対する効果」を全く示さなかったとしている。１
−アザキサントンは、他の化合物特に１−アザキサント
ン誘導体製造の中間体として使用されてきた。上記誘導
体の幾つかは。
抗アレルギー剤、気管支拡張剤、抗炎症剤、または興奮
剤の作用を示す。しかし、これらの作用は。
ｌ−アザキサントン分子に導入された種々の側鎖に基づ
くものである。
この発明によると、１−アザキサントンが１人間医学お
よび獣医学の分野において、意外かつ有用な治療効果を
有すること力揃らかになった。
すなわち、この化合物は、標準的で広く承認された動物
モデルにおいて、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、抗けいれ
ん剤、気管支拡張剤、抗気管支収縮剤および利尿剤であ
ることを示した。したがって、この化合物は、上記薬理
活性に対応する動物および人間の症候・疾病の予防また
は治療に用いられる。
種々の標準的な試験方法で得られた上記化合物の薬理試
験結果および毒性試験結果は１次の通りである。
〔薬理試験結果〕
動物として、スプラーグ・ダウリー系ラット。
スイス系マウス、カリフォルニア系うさキ、オ！・び雑
種のモルモットとねこを用いた。１−アザキサントンは
、０．５％（重量／容量）カルボキシメチルセルロース
蒸１留水溶液中に懸濁した０、５％懸濁液として、経口
投与および腹腔内投与により投与した。静脈注射または
摘出組織の栄養液としての投与では、上記化合物のイン
プロピリデングリセロール溶液（１５＃ｖ／−）を用い
た。
鎮痛作用 酢酸によるマウスの苦悶症状に対する効果（Ｒ。
コスタ−等、フエデレーション・プロシーディング７、
　（Ｆｅｄｎ、　ｐｒｏｃ−）第１８巻第４１２頁、１
９５９年による）。この試験で、ｌ−アザキサントンは
経口投与によりＥＤ５ｏ値２．８１９／呻（９，５％信
頼限界で２．１〜８．４）を示した。
フェ＝ルーＰ−ベンゾキノンにヨルマウスノ苦悶症状に
対する効果（Ｅ、Ａ、シーグムンド等、ジャーナル・オ
ブーファーマコロシー赤アンド・エクスベリメンタル嗜
セラビュテイツクス（Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｔｈｅｒａｐ、
　）第１１９巻第４５３頁、１９５７年による）。上記
化合物は、経口投与においてＥＤ５ｏ値８．９１１１１
／ｋｇ　（９５％信頼限界で６．１〜１１．８）を示し
た。
ラットにおける炎症足の痛覚過敏を用いた効果（Ｌ、Ｏ
，ランダルおよびＪ、　Ｊ、セリット、アルシーブ・ア
ンチルナジオナル・ドφファルマコデイナミ（Ａｒｃｈ
、　Ｉｎ【、　Ｐｈａｒｃｏｄｙｎ、　）第１１１巻第
４０９頁、１９５７年による）。１−アザキサントンは
。
経口投与においてＡＩＤ２値１８．４＃ＪＰ／ＩＱを示
した。
（ＡＩＤ２値は、対照動物に対し鎮痛閾値を倍増する量
として定義される）。
マウスの熱板法による試験。鎮痛計として、レテイカ（
ＬＥＴＩＣＡ）７０００型を用い、板の温度を５７±０
．５℃に維持した。動物を板上に置く１時間前に、試験
化合物を経口投与した。ＥＤ５゜値は２１＃ｖ／ｋｇ（
９５％信頼限界で１１〜８９）であった。
ラットにおける「ダムール・アンド・スミス」試験（ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド−エクスペ
リメンタル・セヲビュテイツクス第７２巻第７４頁、１
９４１年参照）。鎮痛計として、シティカフ１００型を
用いた。試験の１時間前に１−アザキサントン約１００
１Ｎｉ／ｋｆｔ１口投与すると、５０％の動物に鎮痛作
用が認められた。
解熱作用 酵母によるラットの過温症に対する効果（ｔＪ、Ｍ。
テオテイノ等、ジャーナル・オプ・メデイシナル”ｉ　
ミス）　！Ｊ　−（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）第
６巻第２４８頁、１９６８年による）。発熱剤の皮下注
射１時間前に、試験化合物を経口投与した。この条件下
で、１−アザキサントン６．２■／ｈを投与すると、酵
母注射４時間後の動物の過温症を完全に阻止しく対照群
の直腸内体温の上昇は１．８°Ｃ）、酵母注射６時間後
では、同量の投与によシ対照群の全体温上昇１．４℃に
対し０．８℃の減少を示した。また゛１−１ザキサント
ンは、僅か０．８７５〜／ｈの投与で統計的有意の解熱
効果（２および８時間口）を示した。
エシェリヒア・コリのりボボリサツカライドの静脈注射
によるうさぎの過温症に対する効果（Ｃ８Ａ、ウィンタ
ーおよヒＧ、Ｗ、ヌス、トキシコロジー―アンド・アプ
ライド・ファーマコロジ−（’ｌ’ｏｘｉｃ。
Ａｐｐｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）第５巻第２４７
頁、１９６３年）。この試験では、リポポリサッカライ
ド０゜ｌμｆ／ｋｇを注射したうさぎの直腸体温上昇に
対して１−アザキサントンの皮下注射が有効であった。
２００η／呻の投与で動物の体温上昇を完全に阻止し＋
＋　１００ｍｌ／に９の投与で対照動物（一群５匹）に
おける１、８５°Ｃの上昇を０．７°Ｃ減少させた。
またこの化合物は１発熱したうさぎに対して投与しても
有効であった。例えば、リポポリサッカライド注射後２
時間で平均異常高温が＋１．１５°Ｃを示す全１０匹の
うさぎ中５匹に対して２００η／呻の１−アザキサント
ンを皮下注射したとき、投与群の異常高温は２時間口で
＋０．７°Ｃ１３時間目で＋０．１°Ｃであるのに対し
て、非投与群の異常高温は２時間口で１．５°Ｃ，８時
間口で１．１５℃であった。（時間はすべて化合物投与
後の時間を示す）。
抗炎症作用 カラゲニンによるラット足浮腫に対する作用（Ｃ，Ａ、
ウィンター等、プロシーディンゲス・オブ・ザ・ソサイ
アテイ・フォー・エクスメンタル嗜バイオロジー、ニュ
ーヨーク（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｔｌ。
Ｂｉｏｌ、　Ｎ、　Ｙ、　）　、第１１１巻第５４４頁
、１９６２年による）。１−アザキサントンは軽口投与
においてＥＤ５ｏ値２１．７ａ９／ｋｐ（９５％信頼限
界で６゜０〜８７．８）を示した。また１両側副腎摘出
ラットを用いた試験でも効果が認められた（経口投与２
００”ｌ／呻で３９％阻止）。
線球肉芽腫に対する作用（Ｒ，マイヤー等、エクスベリ
エンシア（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ）、バーゼ／Ｌ／、
第６巻第４６９頁、１９５０年による）。１−アザキサ
ントンの°２００１１／ｋｆ／日連続５日間経口投与に
よシ、肉芽腫組織の乾燥重量が１７．４％、湿潤重量が
１８．５％低減した。
カラゲニンによる膿瘍に対する作用（Ｋ、Ｆ・ベニツ＞
　ｚ　ヒＬ、Ｍ、バール、アルシープ・アンチルナジオ
ナル・ド・ファルマコデイナミ第１４４巻第１８５頁、
１９６８年による）、試験化合物の５０×２ダ／呻経ロ
投与により、膿瘍の乾燥重量が４８．４％、湿潤重量が
８４．６％低減した。
またｌ−アザキサントンは、テルペンチンによる胸膜炎
法、肉芽腫のう法、エンパス・ブルー透過試験、および
ミコバクテリウム・プチリクムによる関節炎（予防試験
のみ）でも効果を示した。
抗けいれん作用 モルモット回腸に対する作用（Ｒ，マグナス、フルーゲ
ルス、アルチーフ・フユール・ディー−ゲザムテ・フイ
ジオロジ−（ＡｒＣｈ、、　Ｇｅｓ、　Ｐｈｙｓ　ｉｏ
ｌ。
）第１０２巻第１２８頁、１９０４年による）。
この試験４管内実験において、１−アザキサントンは種
々の作用物質に対して下記のＥＤ５ｏ値（作用物質に対
する回腸の応答を５０％抑制する値）を示した。
マウスにおける木炭の腸内移動に対する作用。
マウス１匹当り０．１−の活性炭懸濁液（活性炭１０ｆ
、アラビアゴム１ｆ十蒸留水７０−）を経口投与する１
時間前に、１−アザキサントンを皮下注射した。木炭の
投与１．５時間後に動物を殺し、幽門からの木炭移動距
離を測定した。上記化合物は、木炭の移動を１２．５１
１ｖ／Ｉｆで３７％、６．２’ＩＰ／ｋｇで２２％、４
〜／　ｋｙで１５％阻害した。それ以下の量では活性を
示さなかった。
ま７’ｃｌ−７ザキサントンをねこに静脈内投与（４η
／ｋｗ　）　Ｌ、小腸の腸管腔内に圧トランスデユーサ
−（Ｈ，Ｐ、２７０型）に連結したバルーンを挿入して
測定したところ、生理的ぜん動運動を阻害することがわ
かった。
気管支拡張および抗気管支収縮作用 摘出モルモット気管連鎖標本に対する作用（Ｊ。
Ｃ，カスティ口およびＥ、に、デビール、ジャーナル・
オフトファーマコロジー・アンドやエクスペリメ：／）
ｉ　ル＊　セ−）　ヒュｆイックＸ　（Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ。
Ｅｘｐｔｌ、　’ｌ’ｈｅｒ、　）第９０巻第１０４頁
、１９４７年による）。１−アザキサントンは、栄養液
内に２０μｆ／−投与したとき気管筋の最大弛緩を示し
た。最小有効量は約５μｆ／−であった。
ヒスタミンによるモルモット気管支収縮応答の阻害（Ｈ
，コンゼットおよびＲ，ロスラー、アルチーフ・フユー
ルΦエクスペリメンテレψ）（ソロジー・ラント・ファ
ルマコロジー第１９５巻第７１頁・１９４０年による）
。１−アザキサントン（８峠／吟静脈注射）は、ヒスタ
ミン５μｆの投与に対する応答を、投与の５分後に１０
０％、１０分後に６７％、２０分後に５０％、３０分後
に１５％阻害した。
プラジキニンによるモルモット気管支収縮応答の阻害（
′Ｈ，コンゼットおよびＲ，ロスラーの上記文献による
）。１−アザキサントン（８＃ｖ／ｋｙ静脈注射）は、
ブラジキニン６μｆの投与１０分後および１２μｆの投
与８分前に投与したとき、ブラジキニンに対する応答を
１００％阻害した。
利尿作用 ラット（１０匹群）をメタボリズムケージに入れる直前
に、１−アザキサントンをラット１匹当り５−の容量で
経口投与し、全尿量を６時間後および２４時間後に測定
した。１−アザキサントン１０＃ｌＰ／ｋｆにより、対
照群に比較して全尿量が６時間で９４％、２４時間で４
４％増加した。ナトリウムの排泄量も増加した。
〔毒性試験結果〕
１−アザキサントンの急性毒性を、ラットおよびマウス
を用いて調べた。ＬＤ５ｏ値は１種と性により異なり、
皮下注射で４００〜６００ｗＩｇ／に９゜経口投与で６
００〜２０００ａｔ／ｋＱの間であった。
例えば、雌ラットに対する皮下注射でのＬＤ５ｏが４２
０ａｖ／ｋｆ、酸マウスに対する皮下注射でのＬＤ５ｏ
が６００ＩＩＩｇ、雄ラットに対する経口投与でのしＤ
５ｏがほぼ２ｆ／吟であった。
上記化合物に対する胃粘膜および直腸粘膜の耐性はよく
、肝臓は、　２００１ｍ？／に９／日の連続１４日間投
与後、スルホブロモフタレインをよく排出した。
ラットにおける亜急性毒性実験（軽口投与、４２日連続
）では、１−アザキサントンは最高投与量（２００ｔａ
ｙ／　ｋｗ／日）でも薬に関係した毒性を示さなかった
。実験動物は１組織学的に肝核小体の体積増大を呈する
肝腫脹を示すが、それは代謝上の要求に対する蛋白合成
の活性化による肝実質細胞の反応として説明される。別
の実験では、この肝腫脹は投与の中止により完全に元に
戻ることが認められた。
ラットにおける慢性毒性実験（経口投与、９２日連続）
では、２５ｍ９／＃／日の投与で体重増加および下記パ
ラメータ、すなわち赤血球数、白血球数、白血球分布、
血清ナトリウム、カリウム。
クロライド、全蛋白、全すピツド、コレステリン。
尿酸−尿Ｒ，グルコース、ＧＰＴ（グルタミン酸ピルビ
ン酸トランスアミナーゼ）およびＧＯＰ（グルタミン酸
オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）トランスアミナーゼ
、アルカリホスファターゼ。
ヘモグロビン、ヘマトクリットおよびＥＳＲに対して、
統計的有意の効果を全く示さなかった。主要器官（肝臓
、肺臓、腎臓、性腺、胸腺、腎上体。
甲状腺、肺臓、心臓）の重量は、普通の限界内にあった
。１００η／吟／日を投与した場合のみ。
上記パラメータの値が対照群と異なったが、動物は全部
生存した。
ラットにおける６タ月毒性実験（２５，５０および１０
０ＩＩｙ／ｋｔ／日、経口投与）では、結果は９２日実
験とほとんど同じであった。
ラットにおける催奇形予備実験では、明白な催奇形作用
を全く示さなかった。
水剤は、心臓・循環系に対して全く作用を有しない（ラ
ット、ねこおよびいぬ）。中枢神経系に対する明白な作
用は認められず、マウスおよびラットにおける大量投与
でうつ状態の徴候が僅かに認められた。゛ ｌ−アザキサントンは１人間および動物病の治療に用い
る際の便宜のために、医薬組成物の形に製剤することが
できる。
したがって、この発明は、１−アザキサントンを有効成
分とし、医薬上許容される担体と共に製剤された医薬組
成物を包含するものである。このような組成物としては
１例えば（コーティングまたは非コーテイングの）錠剤
、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤または乳剤
等の経口投与用固体または液体製剤、直腸内投与用の坐
剤、クリーム、軟膏、エアーゾル等の局所投与用製剤、
注射用滅菌液体または懸濁液製剤等が含まれる。これら
組成物およびその製造戻の具体例については後述する。
経口投与用の錠剤、カプセル剤または懸濁剤。
非混合性基剤を用−た坐剤、懸濁／分散系のエアゾール
２局所用の非溶解性医薬半固体（ペースト。
クリーム）のように、１−アザキサントンが固体状態で
含まれる医薬組成物では、１−アザキサントンの物理化
学的性質１例えば低水溶性のために。
有効成分の粒径が吸収および効果の発現に影響を及ぼす
重要な一要因となる。通常、平均粒径１００ミクロン以
下のものが用いられる。
１−アザキサントンの有効量は、主として治療すべき疾
病または症候、および投与方法により異な杉、シたがっ
てかなり広範囲に変化するが、一般に１〜／４／日と５
０ｍｇ／ｈ／日の間にある。
適当な投与単位としては６例えば５０Ｉｌｖないし１ｏ
　ｏ　ｏ＃ｖの範囲内のものが用−られる。希望する１
日投与量は、医師および獣医に周知の標準的方法にした
がって用いられる。各投与単位の分割投与または反復投
与により達成される。
なお、各治療対象（動物または人間）に対する有効量は
１種々の要因、すなわち、所望の活性および投与経路の
みならず年令、性１体重、排泄器官の機能、他め薬剤の
併用または個体の代謝パターンによっても変るものであ
るから、上記用量幅は単なる参考以上の意味を有するも
のではない。
〔ｌ−アザキサントンの製造〕 １−アザキサントンは、２−フェノキシニコチン酸とオ
キシ塩化燐またはポリ燐酸の反応にょる閉環によって得
られる。２−フェノキシニコチン酸＆１２−クロロニコ
チン酸にナトリウムフェノキサイドを反応させて得られ
る。
閉環工程では、オキシ塩化燐の使用（Ｆ、Ｇ、マン等、
ジャーナル・オプ・ザ・ケミカル−フサ４フフ４．１９
５１年、第７６１〜２頁）は不満足な結果しか与えない
ので、後に、脱水剤として通常大過剰のポリ燐酸を用い
る方法に改良された（　Ｆ。
Ｇ、ビラ二環、ジャーナル・オブ・メデイシナル愉ケミ
ス）　！Ｊ　−（Ｊ−Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）第１８
巻第１〜８頁、１９７５年、ケミカル・アブストラクツ
（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔ、　）第８６巻第５−５８１５
欄、同誌第８８巻第５０６８６欄）。この反応は、２−
フェノキシニコチン酸とポリ燐酸の混合物を１００〜１
２０°Ｃから１６０°Ｃにわたる温度範囲で加熱し。
冷却した反応混合物を水で希釈し、得られる強酸性の溶
液または懸濁液を濃水酸化ナトリウムで充分中和するこ
とにより行なわれる。粗製の固体は通常（ベンゼンまた
はエタノールから）再結晶され、ある場合には結晶化と
真空昇華が組合わされる。報告された融点は、１７８〜
１８２℃から１８２〜１８３°Ｃにわたって変動してい
る。
２−フェノキシニコチン酸に対して５０：１にも達する
大量のポリ燐酸を使用すると、それによって生ずる過剰
の無機酸を中和するために大量の水酸化ナトリウム水溶
液を必要とし、その結果大量の水を取扱わねばならなく
なる。また６反応で得られる溶液または懸濁液を完全に
中和すると。
大量の燐酸ナトリウムを生じ、その一部が１−アザキサ
ントンと共沈し除去が困難になる。もしポリ燐酸の使用
割合を減らすと、報告された方法では固化合物が加熱前
に混合されるので、有機酸により極めて粘稠な不均一糊
状物を生ずる。この混合物は、均一化も適当に加熱する
ことも困難であり、しかも閉環反応は発熱反応であるか
ら２反応は通常突如として起り、制御不能になる。
中間体の２−フェノキシニコチン酸を得るには。
２−クロロニコチン酸を当量（カルボン酸およびフェノ
ールに対する化学当量）の金属ナトリウムまたはナトリ
ウムメトキサイドを加えたメタノールまたはエタノール
中で過剰のフェノールと反応させる。アルコールを留去
し、残留物を１７０〜１８０℃に１ないし５時間加熱し
、冷却し、氷または水中に注入し、溶液をエチルエーテ
ルで数回抽出し、酸性にし、析出物を枦取する。これを
水洗、乾燥し、再結晶して生成物を得る。
この反応において、大量のフェノールヲ使用すると、実
際の反応工程ではたとえ高温に加熱してもフェノールが
反応塊から完全に除去されないので、水溶液を数回有機
溶媒で抽出することが必要になる。
一般に、報告された操作条件での上記方法は。
実験室的規模において、中間体として用いる生成物を得
るには適当であるか、多数の複雑な操作を含み、しかも
危険かつ制御不能な閉環工程を含むので、大量仕込みま
たは工業生産には不適当である。特に、上記方法は、医
薬分野で充分使用できる極めて高純度の１−アザキサン
トンを再現可能な収率で得るには、不適当であることが
判明した。
この発明に係る１−アザキサントンの改良製造法は、上
記の欠点を回避し、この発明の用途に使用するに適した
高純度の１−アザキサントンを高収率で製造することを
可能にするものである。また、この新規方法での操作条
件は１発熱閉環反応の制御を容易にし、長く、煩瑣で、
高価につ〈従来方法の操作の回避を確実にするものであ
る。
高純度の１−アザキサントンを製造するための２工程法
は、２−クロロニコチン酸から出発し。
これをナトリウムフ□エノキサイドと１６０〜２００°
Ｃで反応させ、混合物を水に溶かし、酸性にし。
得られる２−フェノキシニコチン酸を脱水剤（通常ポリ
燐酸）と１２０〜２００℃で反応させる。
冷却した混合物を水に溶解し、水酸化アルカリで中和し
、沈殿したｌ−アザキサントンを洗浄し再結晶する。
この発明によると、アルカリ金属塩の形の２−クロロニ
コチン酸を過剰のフェノールヲ含まないアルカリ金属フ
ェノキサイドと１６０〜２００’Ｃで反応させる。溶融
塊をやや冷却し、水を加えて完全に溶解させ、水溶液を
酸性にし、得られる固体を乾燥する。閉環工程では、得
られた２−フェノキシニコチン酸を、その重量の５ない
し１０倍量の予熱したポリ燐酸に少量づつ加え、温度を
１６０〜２００°Ｃに上昇させ１反応混合物を冷却し水
で希釈する。これに濃水酸化アルカリ水溶液を加えてｐ
Ｈを２〜３にし、固体をｐ取、洗浄、乾燥および再結晶
して、高純度の１−アザキサントンを一貫収率５０〜７
０％で・得る。
別の方法として、この発明によると、２−フェノキシニ
コチン酸のアルカリ金属塩を含む粗製の反応混合物が、
２−フェノキシニコチン酸を単離することなく閉環工程
に用いられる。ポリ燐酸としては、Ｐ２Ｏ５含量が少な
いと脱水反応に悪影響を及ぼすので、Ｐ２Ｏ５含量が８
０〜８５％のものを用いる必要がある。
またｌ−アザキサントンは１式（■）の化合物（式中、
ＸはＣ１−Ｂｒまたは炭素数１ないし４のアルコキシ基
、Ｒは好ましくはＦであるハロゲン。
ＯＨまたは炭素数１ないし４のアルコキシ基を意味する
）で示される化合物に、濃塩酸または臭化水素酸を通常
反応混合物の還流温度で反応させ。
過剰の無機酸を留去するかまたはアルカリで中和して生
成物を単離することによっても得られる。
式（ｎ）（７）中間体（Ｘ＝Ｃ／−、Ｂｒ）は−３−（
’２−Ｒ−ベンゾイル）ピリジンを■２０２：酢酸で酸
化し、得られる８−Ｃ２−Ｒ−ベンゾイル）ピリジンに
ＰＯＣｔ３．　ＰＯＢｒ３．　Ｐｃｔ５等のハロゲン化
剤を反応させ、目的とする式（ＩＩ）の化合物（Ｘ＝Ｃ
ｔ。
Ｂｒ）を単離することによって得られる。式（Ｉｔ）の
化合物（ｘ＝ｃ、、アルコキシ）は１式（ＩＩ）の化合
物（Ｘ＝Ｃ１，Ｂｒ　）にアルカリ金属アルコキサイド
を反応させることによシ容易に得られる。また、ＸがＣ
ｔまたは１３ｒであり、ＲがＯＨである式（ＩＩ）の化
合物は、２−クロロニコチン酸フェニルエステルまたは
２−ブロモニコチン酸フェニルエステルのフリース転位
により得られる。
以下に示す実施例は、この発明を説明するものであって
、限定する趣旨のものではない。
実施例１ ａ）ナトリウム５５．２ｆを無水メタノール１５００−
に少量づつ加える。反応終了後、フェノール１２０１と
２−クロロニコチン酸２０　Ｏｆヲ加え、混合物を完全
に溶解するまで加熱する。メタノールを留去し、残留物
を１８０〜２００℃に５分間加熱する。溶融塊を約１０
０℃に冷却し、徐々に水を加える。得られる溶液を塩酸
で酸性にする。約１６時間放置後、得られる固体を炉取
、乾燥シ、白色結晶の２−フェノキシニコチン酸２３７
．４ｆを得る。ｍＰ１７９〜１８１′Ｃ（コフラー・マ
イクロホットステージ法）、中和価２１５．２０（計算
値２１６．５５）。
ｂ）ポリ燐酸（２２０５８５％）１４１０Ｆを開放フラ
スコ中で１５０〜１６０℃に加熱する。これに、２−フ
ェノキシニコチン酸を少量づつ徐々に加える。混合物を
１６０〜１８０℃に３０分間加熱し、１００°Ｃに冷却
し、氷水中に注入する。
得られる懸濁液に、１ＯＮ水酸化ナトリウムを徐々に加
えてｐＨ２＋＜調整する。冷蔵した後、析出する固体を
戸数し、水に懸濁し、希釈する。これに水酸化ナトリウ
ムを加えて中和する。結晶を戸数し、充分水洗し、乾燥
する。粗製物１８１ｆが得られ、これをエタノールから
再結晶・脱色するト、白色針状晶の純１−アザキサント
ン１５７．８ｆを得る。ｍＰ１８４〜１８５°Ｃ（ニア
７ラー６マイクロホツトステージ法）および１８４．５
±０．２”Ｃ（メトラー／ＦＰ−６１毛〆ｊ融点測定装
置を用いて１”Ｃ／分の速度で昇温ヂ、せた場合）。数
回の同様な仕込みで得られたす酸物の融点を上記測定装
置により同じ加熱速度で測定すると、１８４．８ないし
１８５．８°Ｃの値が得られ次。また１分析用標品（エ
タノールから２回再結晶し、真空昇華したもの）の融点
は１８５．４±０．２℃であった。
上記の方法で得た生成物は、溶媒としてクロロホルム（
Ｒｆ：０．１５）、酢酸エチル（Ｒｆ：Ｑ、７６）、ク
ロロホルム／酢酸エチル＝　１０／１　（ＲＥ：０．４
６）ｔたハ酢酸エチル／メタノール＝８／１（Ｒｆ　：
　０．７８　）を用いたシリカゲルクロマトプレート（
メルク６０Ｆ２５４非活性）によるクロマトグラフィー
で純粋であった。また、紫外線分光光度計（溶媒エタノ
ールまたは水）による測定。
または上記分析用１−アザキサントンを゛標準にしり高
速液体クロマトグラフィーによる測定で９９゜４％以上
の含量を示した。なお、標品の極大吸収はエタノール中
で８８５ｎｍ（ε＝６，４２５’）。
２８２ｎｍ（ε＝１０，２１０）、水中で８８５０ｍ（
ｇ＝６，８８０）−２８６ｎｍ（＃＝１１，４８０）で
ある。
１−アザキサントンの溶媒に対する溶解度は、２０〜２
５℃において、平衡（飽和）法を用い。
分光光度法による８　８５　ｎｍの濃度測定または高速
液体クロマトグラフィーと分光光度法の組合わせにより
測定し、下記の値（ｑ／＋＋＋ｊ　）を得た。水：　０
．０８．０．１　ＮＨＣｌ　：　０．０７．０．Ｉ　Ｎ
ＮａαＬＯ００７、、ｐｕ　７．４緩衝液：０．０６．
メタノールニア、６゜エタノール：６．２．プロピレン
グリコール：５．０゜酢酸エチル：２０．クロロホルム
〉５０．ジオキサン＝６５ 実施例２ フェノール５６．４Ｆと２−クロロニコチン酸１００ｆ
をナトリウム２７．６９と無水メタノール８００−から
得た溶液に加える。３０分間攪拌後溶媒を留去する。残
留する固体を溶融（１８０〜１９０°Ｃ）し、溶融塊を
５〜１０分間に充分均一化する。冷却後、固体を８５％
ポリ燐酸７００ｇと混合し、実施例１と同様に処理する
と、１−アザキサントン５８．５ｇを得る。ｍＰ１８４
．６±０．２℃（メトラー／ＦＰ６１．昇温１’Ｃ／分
）実施例３ ａ）（２−メトキシフェニル）　−（８−ヒ！Ｊジル）
メタノン（ｂｐｌ　２　ａ　〜１８５°（Ｅ／　０．５
　ｍ　Ｈｇ　）１７ｆ、氷酢酸６０−および３０％Ｈ２
Ｏ２３０−ヲ６０°Ｃに゛１時間加熱する。ロータリー
エバポレーター中で溶媒を減圧留去し、残留物をクロロ
ホルムで抽出する。溶媒を留去すると黄色油状物を得る
が、これは次第に結晶化し、Ｎ−オキサイド１６Ｆを得
る。ｍｐ１０５〜１１８℃、ｘｐ／−ル、アセトンおよ
びクロロホルムに可溶、水に不溶。
ｂ）　Ｎ−オキサイド１５ｆとオキシ塩化燐１００−を
２時間還流する。過剰のオキシ塩化燐を留去し、粗製油
状物を氷水に加える。水酸化す）　ＩＪウムで酸性を部
分的に中和し、溶液をジクロロメタンで抽出する。有機
層を水洗、乾燥し、粗製物をシリカ・クロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル二石油エーテル（１：１）で溶離
する。最初のフラクションから６−クロロ−３−（２−
メトキシベンゾイル）ピリジン（ｍｐ４６〜４７°Ｃ）
２．８ｆが得うれ１次のフラクションから黄色油状の２
−クロロ−８−（２−メトキシベンゾイル）ピリジン４
．２ｙか得られる。Ｃｔの分析値１４．０２％（理論値
ｉ４．８２％）。
ｃ）得うｈた２−クロロ−５−（２−メトキシベンゾイ
ル）ピリジン５０＃ｖおよび４７％臭化水素酸水溶液１
−を４時間還流する。反応液を水に加え、希水酸化ナト
リウムで中和し、得られる固体を炉取、乾燥すると、実
施例１および２で得た１−アザキサントンと同一の生成
物２０ｊｖを得る。
実施例４ １−アザキサントン含有医薬組成物の製造。
ａ）　　１−アザキサントンの圧縮性がよいので。
添加剤の少ない錠剤を得ることができる。代表的な組成
は次の通りである。
１−アザキサントン　　　　　　２００＃ｖアビセル　
ＰＨ−１０２２０〜 Ａｃ−Ｄｉ−シル　　　　　　　　　　２〜ステアリン
酸マグネシウム　　　　　２ｑエアロシル　２００　　
　　　　　１〜アビセルＰＩ（−１０２は、平均粒径９
０μｍの微細結晶セルロースの商標である。ＡＣ−Ｄｉ
　−７ｎ１は、（架橋）カルボキシメチル書ルロースの
登録商標である。エアロシル２００は、比表面積２００
ｍ２／ｇのコロイドシリカの商標である。
上記組成の錠剤６０００錠を製造するには、ＡＣ−Ｄｉ
−ツル１２１ステアリン酸マグネシウム１２ｆおヨヒエ
アロシル２００（４０メツシユの米国標準ふるいを通し
たもの）６Ｆを乳鉢で予備混合し、立方体型エルウエカ
混合機で１分間混合する。次に、アビセルＰＨ−１０２
を１２ｏｆと１−アザキサントン（９０〜９５％が平均
粒［１５〜３０μ覗）を１２００９加えて８００分間混
し。
得られた粉末を直径１０簡の杵を備えた偏心錠剤機−ｔ
’打錠する。錠剤をフレウィツト発振装置で乾式造粒し
、１８メツシユの米国標準ふるいを通す。
得られる顆粒を直径８■の杵を用いて打錠し、それぞれ
０．２２５９の重量をもち崩壊時間の良好な錠剤を得る
。
ｂ）　　１−アザキサントン４００■を含む肛門坐剤約
５０００個を製造するには、トウイーン８０を２５Ｏｆ
と、エアロシル２００を１２−５Ｌ！を。
スポールＩＡ−１５の溶融塊１０，６２５ｆに充分な攪
拌下５０°Ｃ以下で加える。（トウィーンおよびスポー
ルはそれぞれポリオキシエチレンソルビタンエステルお
よびモノ、ジ、トリグリセライド混合物の登録商標であ
る。）エアロシルが充分分散したとき、１−アザキサン
トン２０００ｇを加え、懸濁液を僅かに冷却して４０°
Ｃとし、平均重量２．６Ｆの坐剤を作るのに適した寸法
の型を備えた自動回転式クレスビー機で成形する。使用
する固体材料はすべて予じめ４０メツシユの米国標準ふ
るいに通しておく。
Ｃ）経口用の懸濁液を下記処方で製造する。
１−アザキサントン　　　　　　　２０１微細結晶セル
ロース （アビセルＰＨ−１００）　　　　１０Ｆ１．２−プロ
ピレングリコール　　１００ｇ芳香剤および色素　　　
　　　　　適量サッカリンナトリウム　　　　　　　０
．５Ｆ蒸留水　　　適量加えて１０００−とする。
ステンレス容器中でアビセルを蒸留水およびｌ。
２−プロピレングリコールに加え、つＩレトラ・トウラ
ックス混合機を用いて均一な懸濁液が得られるまで攪拌
する。次いで、甘味剤と芳香剤と色素とを加え、最後に
１−アザキサントン（平均粒径１０〜８０μｌ１１）を
徐々に混合物に混和する。
特許出願人　ラセー／Ｉ／ｅソシエダ・アノニマ代理人
弁理士青山葆（ほか１名） 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
ＣＣ０７Ｄ　４９１１０５２ ２１１００ ３１１１００　） ０発　明　者　リカルド・マタス・ドカンポスペイン国
バルセロナ３４デュケ サ・デ・オルレアシス４８番 ０発　明　者　ホセ・エメ・ピグマルテイ・コディーナ ′スペイン国バルセロナ２７ボフア ルーリユ４６番 ０発　明　者　ホセ・レポリュス・モリネールスペイン
国バルセロナ２９　４／３ エスク・デー・パリス４６−４８番 ＠発　明　者　ホルム・セーラ・ソラ スペイン国バルセロナ２９コンデ ・ボレーリュ２０９　２３

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）１−７２ザキサントンの有効量と医薬」二許容さ
    れる担体からなる。解熱・鎮痛・抗炎症・抗けいれん・
    気管支拡張・抗気管支収縮・利尿剤。
  2. （２）１−アザキサ７トンを５０ないし１０００ダ含有
    する単位投与形態である、特許請求の範囲第１項記載の
    解熱・鎮痛・抗炎症・抗けいれん・気管支拡張・抗気管
    支収縮・利尿剤。
  3. （３）２−フェノキシニコチン酸を、その重量の５ない
    し１０倍量の予熱した８０ないし８５％（Ｐ２Ｏ３とし
    ての濃度）ポリ燐酸に徐々に添加し。 反応混合物を加熱し、水で希釈し、ｐ■値を２ないし３
    に調整できる量の水酸化アルカリ金属を加えることから
    なる。ｌ−アザキサントンの製造法。
  4. （４）式 （式中、Ｘは塩素、臭素、または炭素数１ないし４のア
    ルコキシ基、Ｒはハロゲン、ヒドロキシ基または炭素数
    １ないし４のアルコキシ基を意味する） で示される化合物を、塩酸または臭化水素酸と加熱還流
    することからなる。１−アザキサントンの製造法。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567516B1 (fr) * 1984-07-12 1988-09-16 Sandoz Sa Procede de preparation de xanthones et de thioxanthones et utilisation de ces composes comme initiateurs de photopolymerisation
US5565413A (en) * 1994-12-06 1996-10-15 Zeneca Limited Substituted pyridyl phenyl ketone herbicides
ES2242273T3 (es) * 1997-03-03 2005-11-01 Sanofi-Aventis Formulaciones farmaceuticas que contienen sustancias farmaceuticas deficientemente solubles.
AU2002322720B2 (en) 2001-07-25 2008-11-13 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
CN102379684B (zh) 2005-04-28 2014-11-19 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
EP2398500B1 (en) 2009-02-20 2019-03-13 2-BBB Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4931698A (ja) * 1972-07-21 1974-03-22
JPS5188998A (en) * 1975-02-03 1976-08-04 Shinkinabenzopiranopirijinjudotainoseiho
JPS5195097A (ja) * 1975-02-08 1976-08-20 Benzopiranopirijinjudotainoseizoho

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803153A (en) 1970-11-16 1974-04-09 Schering Corp Benzopyrano pyridines

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4931698A (ja) * 1972-07-21 1974-03-22
JPS5188998A (en) * 1975-02-03 1976-08-04 Shinkinabenzopiranopirijinjudotainoseiho
JPS5195097A (ja) * 1975-02-08 1976-08-20 Benzopiranopirijinjudotainoseizoho

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PT75582A (fr) 1982-10-01
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