JPS61268662A - 有機合成法 - Google Patents
有機合成法Info
- Publication number
- JPS61268662A JPS61268662A JP61059629A JP5962986A JPS61268662A JP S61268662 A JPS61268662 A JP S61268662A JP 61059629 A JP61059629 A JP 61059629A JP 5962986 A JP5962986 A JP 5962986A JP S61268662 A JPS61268662 A JP S61268662A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mixture
- boc
- mol
- statin
- isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
スタチン（４ＥＩ−アミン、３Ｂ−ヒドロキシ、６−メ
チルへブタン酸）は、ペプシンおよびレニンの様なプロ
テアーゼの阻止剤の製造における重要な中間体として薬
学的に重要なものである。
チルへブタン酸）は、ペプシンおよびレニンの様なプロ
テアーゼの阻止剤の製造における重要な中間体として薬
学的に重要なものである。
それは、［Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ工ｎｄｅｃＪ第１０版（
１９８３年）の第１２５８頁に化合物Ａ８６５２として
説明されている。その構造は次の通りである。
１９８３年）の第１２５８頁に化合物Ａ８６５２として
説明されている。その構造は次の通りである。
（ＯＪ）２（ＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＯＨ（ＯＨ）ＯＨ
２００２Ｈ天然にある３８ 、４８異性体から製造され
た対応物と比較した場合、スタチンの非天然の３Ｒ，４
Ｂ異性体を含有するペプシン阻止剤Ｈ１０００分の１に
低減した活性度を示すことが証明されている。例えばリ
ウＷ０、スミスＳ０、グロバーａ、：［：ｒ。
２００２Ｈ天然にある３８ 、４８異性体から製造され
た対応物と比較した場合、スタチンの非天然の３Ｒ，４
Ｂ異性体を含有するペプシン阻止剤Ｈ１０００分の１に
低減した活性度を示すことが証明されている。例えばリ
ウＷ０、スミスＳ０、グロバーａ、：［：ｒ。
Ｍａｄ、 Ｃｈｉｎ、 Ｊ第２２巻４５第５７７〜５７
９頁（１９７９年、ＣＡ ９０：１６１９４３ｈ）、カ
ワイＭ０、ボパライＡ０、ぺＡ／？トヴイツＭ６、リッ
チＤ、 ： ［Ｊ 、 Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、Ｊ第４８巻
Ａ１１第１８７６〜１８７９頁（１９８３年、０Ａ９８
：２１５９９５Ｚ）、およびり７ ｆ Ｄ、Ｈ，，７ｙ
−エリツクＴ、Ｏ＊ ：［Ｊ、Ｍｅｄ、Ｏｈｅｍ、 Ｊ
第２３巻４１第２７〜３３頁（１９８０年、ｃＡ５
２ｉ３Ｆ）を参照されたい。これらの理由から、合成の
目的に対してＢｏｃ −３８，４８スタチンを大なる蓋
で製造することが望ましい。このスタチンの構造は次の
通りである。
９頁（１９７９年、ＣＡ ９０：１６１９４３ｈ）、カ
ワイＭ０、ボパライＡ０、ぺＡ／？トヴイツＭ６、リッ
チＤ、 ： ［Ｊ 、 Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、Ｊ第４８巻
Ａ１１第１８７６〜１８７９頁（１９８３年、０Ａ９８
：２１５９９５Ｚ）、およびり７ ｆ Ｄ、Ｈ，，７ｙ
−エリツクＴ、Ｏ＊ ：［Ｊ、Ｍｅｄ、Ｏｈｅｍ、 Ｊ
第２３巻４１第２７〜３３頁（１９８０年、ｃＡ５
２ｉ３Ｆ）を参照されたい。これらの理由から、合成の
目的に対してＢｏｃ −３８，４８スタチンを大なる蓋
で製造することが望ましい。このスタチンの構造は次の
通りである。
（ＯＨ５）２ＣＩ（ＯＨ２（１！Ｉ（（ＮＨＲ）Ｏｆ（
（ＯＨ）ＣＨ２００２Ｈ式中、ＲはＣ（０）ＱＣ（ＯＨ
５）３である。
（ＯＨ）ＣＨ２００２Ｈ式中、ＲはＣ（０）ＱＣ（ＯＨ
５）３である。
初期には％ ３８，４Ｂ−スタチンは多数のペプスタチ
ンまたはピリドマイシンの加水分解物の精製忙よって得
られた。この方法は天然の異性体を与える。しかしなが
ら、これらの製造操作方法の規模はささやかな程度のも
のであった。
ンまたはピリドマイシンの加水分解物の精製忙よって得
られた。この方法は天然の異性体を与える。しかしなが
ら、これらの製造操作方法の規模はささやかな程度のも
のであった。
キラルおよびジアステレオマースタチンは種種な技術に
よって製造することができる。キラル法は種々な不利点
を有している。該方法はしばしば中程度乃至わずかな収
量を与える多工程からなる外来試薬の使用を必要とする
操作方法であ）、大抵の場合、望ましくない異性体また
は他の不純物を除去するための精製工程を不要とするよ
うな高度な対掌体の過剰または純度が得られない。ジア
ステレオヤー操作方法鉱合成に能率的であるけれども、
キラル操作方法と同様に望ましくない異性体を除去する
精製工程を必要とする。
よって製造することができる。キラル法は種々な不利点
を有している。該方法はしばしば中程度乃至わずかな収
量を与える多工程からなる外来試薬の使用を必要とする
操作方法であ）、大抵の場合、望ましくない異性体また
は他の不純物を除去するための精製工程を不要とするよ
うな高度な対掌体の過剰または純度が得られない。ジア
ステレオヤー操作方法鉱合成に能率的であるけれども、
キラル操作方法と同様に望ましくない異性体を除去する
精製工程を必要とする。
前述したようなこのような精製は保護されたスタチン異
性体のＲｆ値が非常に類似しているという点で有利では
ないクロマトグラフィー処理方法によって行なわれる。
性体のＲｆ値が非常に類似しているという点で有利では
ないクロマトグラフィー処理方法によって行なわれる。
所望の生成物の種々な誘導体または所望の生成物に対す
る保護基の選定によ）この分離の困難性は増大または減
少する。例えば、米国特許第４，３９スフ８６号、リッ
チＤ０、ソンに、、ボパライＡ、：「、ｌＴ、Ｏｒｇ、
Ｃ！ｈｅｍ、 Ｊ第４３巻ｌ６１８第３６２４〜５６２
６貰（１９７８年、０Ａ８９゛：１４７７０４ｒ）、ラ
グ−Ｂ０．７ｘ−レン７’Ｊ、、グエガンＲ６、チャプ
レウアーＹｍ、カスドロＢ、：Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｏｈ
ｅｍ、Ｆｒ、 １０７−８ Ｐｔ、１１ ２３０〜２頁
（１９８３年、Ｃム１００：２１０３７０ｅ ）および
ゲセルヘンＰ：ウイス；ンシン大学の「Ｄｉｓｓ。
る保護基の選定によ）この分離の困難性は増大または減
少する。例えば、米国特許第４，３９スフ８６号、リッ
チＤ０、ソンに、、ボパライＡ、：「、ｌＴ、Ｏｒｇ、
Ｃ！ｈｅｍ、 Ｊ第４３巻ｌ６１８第３６２４〜５６２
６貰（１９７８年、０Ａ８９゛：１４７７０４ｒ）、ラ
グ−Ｂ０．７ｘ−レン７’Ｊ、、グエガンＲ６、チャプ
レウアーＹｍ、カスドロＢ、：Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｏｈ
ｅｍ、Ｆｒ、 １０７−８ Ｐｔ、１１ ２３０〜２頁
（１９８３年、Ｃム１００：２１０３７０ｅ ）および
ゲセルヘンＰ：ウイス；ンシン大学の「Ｄｉｓｓ。
ＡＭｔｒａ工ｎｔ、 Ｊ Ｂ ３８（８）３７０３〜４
頁（１９７８年、０Ａ８８：１５２９５１ａ）を参照さ
れたい。
頁（１９７８年、０Ａ８８：１５２９５１ａ）を参照さ
れたい。
分別結晶によるＢｏｃ−スタチンの異性体の分離は、従
来の文献！／ｃ２回説明されているＫすぎない。一つの
文献１ｃＦｉ、５ＲＢ、４Ｂ −Ｂｏｃ−スタチン混合
物からの５Ｂ、４Ｂ Ｂｏｃ−スタチンの分離が記載さ
れている。しかしながら、生成物がなお異性体の混合物
であるということが、後で他の研究者によって測定され
た。この研究者はり四マドグラフィー処理によって純粋
な異性体を得た。例えば、リッチ等の文献（前述した）
およびステウルマンＲ−％ クロスチルマイヤーＨ６：
Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、Ｏｈｅｍ、 ２２４５〜２２
５０頁（１９７５年、ＯＡ ８４：１０６０２０ｆ）を
参照されたい。
来の文献！／ｃ２回説明されているＫすぎない。一つの
文献１ｃＦｉ、５ＲＢ、４Ｂ −Ｂｏｃ−スタチン混合
物からの５Ｂ、４Ｂ Ｂｏｃ−スタチンの分離が記載さ
れている。しかしながら、生成物がなお異性体の混合物
であるということが、後で他の研究者によって測定され
た。この研究者はり四マドグラフィー処理によって純粋
な異性体を得た。例えば、リッチ等の文献（前述した）
およびステウルマンＲ−％ クロスチルマイヤーＨ６：
Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、Ｏｈｅｍ、 ２２４５〜２２
５０頁（１９７５年、ＯＡ ８４：１０６０２０ｆ）を
参照されたい。
本発明は３Ｓおよび３ＲＢｏｃ−スタチンの混合物を分
離する新規な方法に関するものである。
離する新規な方法に関するものである。
それは分別結晶によって分離して所望の３Ｓ，４Ｓ異性
体を得ることのできる３ｓおよび３ＲＢｏｃ −スタチ
ンの混合物の塩を形成するために使用することができる
アミンの発見に基づくものである。
体を得ることのできる３ｓおよび３ＲＢｏｃ −スタチ
ンの混合物の塩を形成するために使用することができる
アミンの発見に基づくものである。
好適な実施態様においては、５ＲＢ、４Ｂ −Ｂｏｃ
−スタチンの５５／４５混合物（Ｒ−（ホ）−７に７ア
ー７エネチルアミン塩として）を分離して所望の３Ｂ異
性体の９７％の純度を得るのＶＣ４回またはそれ以下の
結晶化が必要である。異性体は遊離のＢｏｃ−スタチン
酸に再生することによって更に精製することができる。
−スタチンの５５／４５混合物（Ｒ−（ホ）−７に７ア
ー７エネチルアミン塩として）を分離して所望の３Ｂ異
性体の９７％の純度を得るのＶＣ４回またはそれ以下の
結晶化が必要である。異性体は遊離のＢｏｃ−スタチン
酸に再生することによって更に精製することができる。
これは、ＨＰＬＯ分析を基にして１００％純度に結晶化
することができる。全体の収率は入手できる３Ｓ異性体
約７０％である。
することができる。全体の収率は入手できる３Ｓ異性体
約７０％である。
アルファーフェネチルアミンはまた、メチルベンジルア
ミンとして知られ、次式を有する。
ミンとして知られ、次式を有する。
０６Ｈ５Ｃ！ＩＩＩ（ＯＨ３）ＮＨ２
本発明の方法はこのアミノ酸を分離する既知方法よシす
ぐれたいくつかの利点を有している。
ぐれたいくつかの利点を有している。
分離を行うためにクロマトグラフィー処理を使用する方
法よシすぐれた本発明の操作方法の利点は、労力、溶剤
およびカラム充填の節約にある。Ｒ−（ト）−アルファ
ー７エネチルアミンは回収しそして再使用することがで
きる。収率は最後の２回の結晶化において適正な５Ｂ、
４Ｂ異性体の富化された量を含有する結晶化Ｐ液の回収
および再循環によって７０％以上に増大させることがで
きる。
法よシすぐれた本発明の操作方法の利点は、労力、溶剤
およびカラム充填の節約にある。Ｒ−（ト）−アルファ
ー７エネチルアミンは回収しそして再使用することがで
きる。収率は最後の２回の結晶化において適正な５Ｂ、
４Ｂ異性体の富化された量を含有する結晶化Ｐ液の回収
および再循環によって７０％以上に増大させることがで
きる。
その他の態様および利点は、本発明の以下の記載から明
らかであろう。
らかであろう。
本発明は、米国特許第４．３９４７８６号の方法を実施
する場合に形成される望ましくない３Ｒ，４８Ｂｏｃ−
スタチンから３１３，４８ Ｂｏｃ−スタチンを分離す
る方法に関するものである。
する場合に形成される望ましくない３Ｒ，４８Ｂｏｃ−
スタチンから３１３，４８ Ｂｏｃ−スタチンを分離す
る方法に関するものである。
５８．４８ Ｂｏｃ−スタチンのＲ−（ト）−アルファ
ー７エネチルアミン塩を調製しついで５Ｂ、４８ Ｂｏ
ｃ−スタチンを再生するための典型的手法位、以下に記
載する通シである。
ー７エネチルアミン塩を調製しついで５Ｂ、４８ Ｂｏ
ｃ−スタチンを再生するための典型的手法位、以下に記
載する通シである。
Ａ、 ５ＲＢ、４８ Ｂｏｃ−スタチンの製造ラグ−
Ｂ・等によって記載された方法と同様な方法でＯ，Ｎ−
ジメチルアミドからｔ −Ｂｏｃロイシンアルデヒドを
製造する。
Ｂ・等によって記載された方法と同様な方法でＯ，Ｎ−
ジメチルアミドからｔ −Ｂｏｃロイシンアルデヒドを
製造する。
粗製のＳＲ８、４８−Ｂｏｃ−スタチンエチルエステル
をこのアルデヒドから製造しそして米国特許第４．３９
乙７８６号に記載されているように加水分解して３Ｒ８
，４８−Ｂｏｃ−スタチンにする。これらの操作方法を
以下に記載する。
をこのアルデヒドから製造しそして米国特許第４．３９
乙７８６号に記載されているように加水分解して３Ｒ８
，４８−Ｂｏｃ−スタチンにする。これらの操作方法を
以下に記載する。
Ｂｏｃ−ロイシン−〇、Ｎ−ジメチルアミド１３ｏｃ
−０イシンＨ２０（ＢａＯｈ８ｍ ％ ２００ Ｗ 、
ａ ８モル）を８０／２０ ＯＭｅＯ６２／ＴＨＦ ２
ｔ Ｋ添加すルコとＫよって溶液を調製する。この溶
液をＭｇＳＯ３上で乾燥しそしてアルゴンパージおよび
機械的攪拌器を具備した５ｔのフラスコに加える。溶液
を一１８℃に冷却しそしてカルボニルジイミダゾール（
Ａ１ｄｒ１ｃｈ１１３６．７ｆ１Ｑ、８４２モル）を排
ガスしながら加える。混合物を一１５℃で１時間攪拌し
そしてＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ ｓ ８７．４ ｆ １１１８９６モル）を
装入し次いでＮ−メチルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ
ｓ ８ Ｓ、 ９６２．０．８６４モル、１０３ｍ）を
加える。−１０℃までの発熱が観察される。混合物を攪
拌しそして一夜放置して室温処する。混合物から溶媒を
除去して油状物を得、酢酸エチル１．５ｔにとり、そし
てＩｌｌ 攪酸１ｔで３回、飽和ＮａＨＣ！０５溶液（
５００ｍ）で１回および飽和Ｎａ０ｔ溶液（３００ｍ）
で１回抽出する。有機相をＭｇＥｔ０４上で乾燥しそし
て溶媒を除去して油状物１９１２１を得る。収率８８％
。
−０イシンＨ２０（ＢａＯｈ８ｍ ％ ２００ Ｗ 、
ａ ８モル）を８０／２０ ＯＭｅＯ６２／ＴＨＦ ２
ｔ Ｋ添加すルコとＫよって溶液を調製する。この溶
液をＭｇＳＯ３上で乾燥しそしてアルゴンパージおよび
機械的攪拌器を具備した５ｔのフラスコに加える。溶液
を一１８℃に冷却しそしてカルボニルジイミダゾール（
Ａ１ｄｒ１ｃｈ１１３６．７ｆ１Ｑ、８４２モル）を排
ガスしながら加える。混合物を一１５℃で１時間攪拌し
そしてＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ ｓ ８７．４ ｆ １１１８９６モル）を
装入し次いでＮ−メチルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ
ｓ ８ Ｓ、 ９６２．０．８６４モル、１０３ｍ）を
加える。−１０℃までの発熱が観察される。混合物を攪
拌しそして一夜放置して室温処する。混合物から溶媒を
除去して油状物を得、酢酸エチル１．５ｔにとり、そし
てＩｌｌ 攪酸１ｔで３回、飽和ＮａＨＣ！０５溶液（
５００ｍ）で１回および飽和Ｎａ０ｔ溶液（３００ｍ）
で１回抽出する。有機相をＭｇＥｔ０４上で乾燥しそし
て溶媒を除去して油状物１９１２１を得る。収率８８％
。
理論値： ０５６．９１ Ｈ９，５５Ｎ １α２１実
測値： ０５６．６８ Ｈ９，２２Ｎ ９．８２旋光
度（ロ）ｊ３＝−２４，７°（メタノール中ｃ ＝ １
．５４％）Ｂｏｏロイシナル Ｂｏｏロイシン−〇、Ｎ−ジメチルアミド（１８Ｑ、９
ｆ ｓ （Ｌ６６％ ル）および乾燥ＴＨＩＦ ８００
−を５ｔのフラスコに装入して溶液を得る。混合物を一
２０℃に冷却する。１５分にわたって、ＴｌｌＩＦ５０
〇−中のＬｉＡｔＨ４（Ｖｅｎｔｒｏｎ ｓ ２ ＆
２４ ｔ、α６９モル、５％過剰）の懸濁液を冷却した
添加漏斗から装入してはげしい排ガスを発生させる。混
合物を攪拌しそして１５分にわたって５℃に加温する。
測値： ０５６．６８ Ｈ９，２２Ｎ ９．８２旋光
度（ロ）ｊ３＝−２４，７°（メタノール中ｃ ＝ １
．５４％）Ｂｏｏロイシナル Ｂｏｏロイシン−〇、Ｎ−ジメチルアミド（１８Ｑ、９
ｆ ｓ （Ｌ６６％ ル）および乾燥ＴＨＩＦ ８００
−を５ｔのフラスコに装入して溶液を得る。混合物を一
２０℃に冷却する。１５分にわたって、ＴｌｌＩＦ５０
〇−中のＬｉＡｔＨ４（Ｖｅｎｔｒｏｎ ｓ ２ ＆
２４ ｔ、α６９モル、５％過剰）の懸濁液を冷却した
添加漏斗から装入してはげしい排ガスを発生させる。混
合物を攪拌しそして１５分にわたって５℃に加温する。
はげしい排ガス下において０℃の３ＮＨＣ１約１．２Ｌ
を小量ずつできる限ル迅速に加える。堅−ストが形成さ
れるがこれは州をＡ（１：調節するとりすくなる。エチ
ルエーテル１ｔを加えそして相を分離する。水性相をエ
チルエーテル１ｔで２回抽出しそして有機相を合する。
を小量ずつできる限ル迅速に加える。堅−ストが形成さ
れるがこれは州をＡ（１：調節するとりすくなる。エチ
ルエーテル１ｔを加えそして相を分離する。水性相をエ
チルエーテル１ｔで２回抽出しそして有機相を合する。
有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液１ｔ、飽和ＮａＣｔ溶液
１ｔで洗滌しそしてＭｇＳＯ４上で乾燥する。混合物を
沢過しそして溶剤を真空下３０℃で除去して油状物１５
０．（ｌを得る。収率１０５％。
１ｔで洗滌しそしてＭｇＳＯ４上で乾燥する。混合物を
沢過しそして溶剤を真空下３０℃で除去して油状物１５
０．（ｌを得る。収率１０５％。
旋光度Ｃａ”Ｊ：’ ＝ −３４，２°（メタノール中
ｃ＝１．１１）（ロ）ｊ３＝＋１５．２°（ｃＨ（！ｔ
５中ｃ ＝ １．１２ ）物質はラセミ化を避けるため
に一３０℃で貯蔵しそしてできる限り速やかに使用しな
ければならない。
ｃ＝１．１１）（ロ）ｊ３＝＋１５．２°（ｃＨ（！ｔ
５中ｃ ＝ １．１２ ）物質はラセミ化を避けるため
に一３０℃で貯蔵しそしてできる限り速やかに使用しな
ければならない。
３Ｒ８，４ＳＢｏｃ−スタチンエチルエステルＴＨＦ（
３５０−）を含有する３ｔのフラスコにジイソプロピル
アミン（１４５，２ｍ、１１２．０５１゜１．１１モル
）を装入する。混合物を一３５℃に冷却しそしてＮ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中２−４Ｍｓ４６２ｍＪ、１．
１１モル）を１５分にわたって装入する。混合物を１５
分にわたって一８５℃に冷却し、その後酢酸エチル（１
０８ｔ７！、９７．６ ｆ ％１．１１モル）を温度が
一８０℃を超えないようＫして１０分にわたって添加す
る。−８５℃で１５分攪拌した後、混合物を一９０℃に
冷却する。コ４０〇−中のＢｏｃロイシンアルデヒド（
１５９１。
３５０−）を含有する３ｔのフラスコにジイソプロピル
アミン（１４５，２ｍ、１１２．０５１゜１．１１モル
）を装入する。混合物を一３５℃に冷却しそしてＮ−ブ
チルリチウム（ヘキサン中２−４Ｍｓ４６２ｍＪ、１．
１１モル）を１５分にわたって装入する。混合物を１５
分にわたって一８５℃に冷却し、その後酢酸エチル（１
０８ｔ７！、９７．６ ｆ ％１．１１モル）を温度が
一８０℃を超えないようＫして１０分にわたって添加す
る。−８５℃で１５分攪拌した後、混合物を一９０℃に
冷却する。コ４０〇−中のＢｏｃロイシンアルデヒド（
１５９１。
０７３８モル）の溶液を一７０℃に冷却しそして温度が
一８０℃を超えないようＫして冷却された添加漏斗から
混合物に１５分にわたって加える。
一８０℃を超えないようＫして冷却された添加漏斗から
混合物に１５分にわたって加える。
混合物を一９０℃で１５分攪拌する。迅速に攪拌しなが
ら、３Ｎ ＨＣｊｔ約６００−を加えてリドマスによる
声を２．０にする。ａＣｔの添加中に温度を一５℃に上
昇させる。次に１混合物を＋１０℃に加温しそしてエチ
ルエーテル２ｔをはげしい攪拌下で混合物に加える。相
を分離しそして水性相を再びエチルエーテル１ｔで洗滌
する。有機相を合し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａ ｏ ｏ−
）および飽和Ｎａ０ｔ溶液で洗滌し、Ｍｇ８０４上で乾
燥し、濾過しそして溶媒を除去して油状物２１１．１ｒ
を得る。
ら、３Ｎ ＨＣｊｔ約６００−を加えてリドマスによる
声を２．０にする。ａＣｔの添加中に温度を一５℃に上
昇させる。次に１混合物を＋１０℃に加温しそしてエチ
ルエーテル２ｔをはげしい攪拌下で混合物に加える。相
を分離しそして水性相を再びエチルエーテル１ｔで洗滌
する。有機相を合し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａ ｏ ｏ−
）および飽和Ｎａ０ｔ溶液で洗滌し、Ｍｇ８０４上で乾
燥し、濾過しそして溶媒を除去して油状物２１１．１ｒ
を得る。
収率９４％。
Ｂｏｃ−スタチンエチルエステルの加水分解Ｂｏｃ−ス
タチンエチルエステル（２２２，９ｒ、０．７５５モル
）をジオキサン１Ｌを含有する５ｔのフラスコｌＣ装入
して溶液を得る。Ｈ２Ｏ１ｔを加えて曇った懸濁液を得
る。
タチンエチルエステル（２２２，９ｒ、０．７５５モル
）をジオキサン１Ｌを含有する５ｔのフラスコｌＣ装入
して溶液を得る。Ｈ２Ｏ１ｔを加えて曇った懸濁液を得
る。
声計を５０１５０のジオキサン／ｐＨ１０緩衝液を使用
して−１０において標準化する。この−計を使用して、
州が１２．０に維持される速度で４５分間にわたって５
０％ＮａＯＨの混合物への添加を監視する。田が１２．
０で安定化した後に、混合物を２５℃で更に４５分攪拌
する。次に−を１２％ＨＯ２で６．５に調節しそしてジ
オキサンを真空除去して全体の容量を約捧まで減少させ
る。混合物を酢酸エチル１００ Ｍで３回抽出して不純
物を除去する。水性相を３℃に冷却しそして１２％Ｈａ
ｔで酸性にして≠２にする。これを酢酸エチル１．５ｔ
で２回抽出し、これを飽和ＮａＣＬ溶液１００−で洗滌
し、Ｍｇ５Ｏｄ上で乾燥し、沢過しそして溶媒を除去し
て固体１６Ｇ、８Ｆを得る。収率７７％。
して−１０において標準化する。この−計を使用して、
州が１２．０に維持される速度で４５分間にわたって５
０％ＮａＯＨの混合物への添加を監視する。田が１２．
０で安定化した後に、混合物を２５℃で更に４５分攪拌
する。次に−を１２％ＨＯ２で６．５に調節しそしてジ
オキサンを真空除去して全体の容量を約捧まで減少させ
る。混合物を酢酸エチル１００ Ｍで３回抽出して不純
物を除去する。水性相を３℃に冷却しそして１２％Ｈａ
ｔで酸性にして≠２にする。これを酢酸エチル１．５ｔ
で２回抽出し、これを飽和ＮａＣＬ溶液１００−で洗滌
し、Ｍｇ５Ｏｄ上で乾燥し、沢過しそして溶媒を除去し
て固体１６Ｇ、８Ｆを得る。収率７７％。
Ｅ！ＰＬＣ！ １５４５３ Ｘ５０１．８４〜五
９８ 未知物 ７．４３１０．９４ ３
Ｒ異性体 ３ａ７５１２．１８ ３Ｂ異性体
４８．６２２１、１５ 未知物 ５．
１９Ｂ、結晶化 第一回の結晶化 前述したようにして製造した３Ｒ８，４８Ｂｏｃ−スタ
チン（１７ｉ３８Ｐ、０．６５モル）を熱酢酸エチル１
１．６７ｔに溶解し、これにメタノール１７０−を加え
る。これに、Ｒ−（ト）−アルファー７エネチルアミン
（７６，３４５’、０．６３モル、ノースケミカルカン
パニー製）を加える。混合物を簡単に攪拌しそして室温
で２４時間放置して結晶性沈殿な得る。４℃で３日間冷
蔵した後、混合物を濾過しそして固体を酢酸エチル１．
５ｔで洗滌する。
９８ 未知物 ７．４３１０．９４ ３
Ｒ異性体 ３ａ７５１２．１８ ３Ｂ異性体
４８．６２２１、１５ 未知物 ５．
１９Ｂ、結晶化 第一回の結晶化 前述したようにして製造した３Ｒ８，４８Ｂｏｃ−スタ
チン（１７ｉ３８Ｐ、０．６５モル）を熱酢酸エチル１
１．６７ｔに溶解し、これにメタノール１７０−を加え
る。これに、Ｒ−（ト）−アルファー７エネチルアミン
（７６，３４５’、０．６３モル、ノースケミカルカン
パニー製）を加える。混合物を簡単に攪拌しそして室温
で２４時間放置して結晶性沈殿な得る。４℃で３日間冷
蔵した後、混合物を濾過しそして固体を酢酸エチル１．
５ｔで洗滌する。
固体を一定の重量になるまで４０℃で６時間真空乾燥し
て白色固体を得る１５４．９ｒ、Ｑ、３９モル、回収率
６２．０％。融点１４９〜１５１℃。
て白色固体を得る１５４．９ｒ、Ｑ、３９モル、回収率
６２．０％。融点１４９〜１５１℃。
旋光度（ｆｆ）、＝２ａ２°（メタノール中ｃ ＝ ｔ
Ｏ６％）元素分析値： 理論値：Ｃ６五６１ Ｈ９，１５Ｎ ７．０６実測値
： Ｃ！ ６３．４１ ＨＣ７７Ｎ ６．９２異性体
比を測定するためＫ 、 「１ＧＫＩＪＫＲＡＴ工０Ｎ
ＯＦ ４ＴＨＲ１！１０ＲＹｓＴＡＬＬ工ＺＡＴＩＯＮ
Ｊ １０頁に記載された操作方法を適当に縮小すること
Ｋよって塩の少量の試料を酸に再生する。この生成物の
ＨＰＬ。
Ｏ６％）元素分析値： 理論値：Ｃ６五６１ Ｈ９，１５Ｎ ７．０６実測値
： Ｃ！ ６３．４１ ＨＣ７７Ｎ ６．９２異性体
比を測定するためＫ 、 「１ＧＫＩＪＫＲＡＴ工０Ｎ
ＯＦ ４ＴＨＲ１！１０ＲＹｓＴＡＬＬ工ＺＡＴＩＯＮ
Ｊ １０頁に記載された操作方法を適当に縮小すること
Ｋよって塩の少量の試料を酸に再生する。この生成物の
ＨＰＬ。
は次の異性体比を与える。
８異性体 Ｒ異性体
７４．９７％ ２５．０３％
融点 １０１〜１０４℃
旋光度＠Ｄ ＝ ３６．４ （メタノール中１．０２
％〕第二回の結晶化 第一回の結晶化からの塩生成物（１５五５ｔ。
％〕第二回の結晶化 第一回の結晶化からの塩生成物（１５五５ｔ。
Ｑ、３８７モル）を、６５℃の酢酸工ｆ ｙ （９ａ
６％）−メタノール（１，３％）１２．６２ｔに溶解す
る。これを５時間にわたってときどき攪拌しながら室温
忙冷却せしめて繊維状の固体の沈殿を得る。
６％）−メタノール（１，３％）１２．６２ｔに溶解す
る。これを５時間にわたってときどき攪拌しながら室温
忙冷却せしめて繊維状の固体の沈殿を得る。
混合物を３℃で一夜冷蔵する。固体を１過し、酢酸エチ
ル１ｔで洗滌しそして一定の１１量になるまで４０℃で
真空乾燥して白色の固体を得も。
ル１ｔで洗滌しそして一定の１１量になるまで４０℃で
真空乾燥して白色の固体を得も。
１２３、！Ｍ、α３１モル、回収率８Ｑ、４％。融点１
５０〜１５３℃。
５０〜１５３℃。
旋光度（ロ）ｊ’＝−２９，８°（メタノール中Ｃ；α
９７％）元素分析値： 理論値： ０６に６１ Ｈ９，１５Ｎ ７０６実測値
： ０６３．５７ Ｈ９，１８Ｎ ７．００前述した
よう忙塩から酸を再生して白色固体を与えること（Ｃよ
って第二回の結晶化による生成物の異性体比を測定する
。
９７％）元素分析値： 理論値： ０６に６１ Ｈ９，１５Ｎ ７０６実測値
： ０６３．５７ Ｈ９，１８Ｎ ７．００前述した
よう忙塩から酸を再生して白色固体を与えること（Ｃよ
って第二回の結晶化による生成物の異性体比を測定する
。
融点 １１２〜１１６℃
旋光Ｉ［＠）ｊ’＝−３ａ６°（ｌｌ’／−ル中ｅ＝ｔ
０２％）元素分析値： 理論値： Ｃ！ ５６．７１ Ｈ９，１５Ｎ ５．０
９実測値： ０５６．６９ Ｈ９，０２Ｎ ４．９５
第三回の結晶化後の異性体比 ３Ｒ７，９１％ ３８ ８９．５４％（ＨＰＩ、Ｏ
による）第三回の結晶化 第二回の結晶化による塩生成物（１２２，２Ｆ、０．３
１モル）を熱酢酸エチル・（９９％）／メタノール（１
％）６ｔに溶解する。ときどき攪拌しながら４時間にわ
たって混合物を室温に冷却し次いで３℃で一夜冷蔵する
。固体の沈殿を濾過し、ｍｔｏａｃ １ ｔで洗滌しそ
して一定の重量になるまで４０℃で真空乾燥して白色の
固体を得る。
０２％）元素分析値： 理論値： Ｃ！ ５６．７１ Ｈ９，１５Ｎ ５．０
９実測値： ０５６．６９ Ｈ９，０２Ｎ ４．９５
第三回の結晶化後の異性体比 ３Ｒ７，９１％ ３８ ８９．５４％（ＨＰＩ、Ｏ
による）第三回の結晶化 第二回の結晶化による塩生成物（１２２，２Ｆ、０．３
１モル）を熱酢酸エチル・（９９％）／メタノール（１
％）６ｔに溶解する。ときどき攪拌しながら４時間にわ
たって混合物を室温に冷却し次いで３℃で一夜冷蔵する
。固体の沈殿を濾過し、ｍｔｏａｃ １ ｔで洗滌しそ
して一定の重量になるまで４０℃で真空乾燥して白色の
固体を得る。
１０７、８ ｆ、（］、２モル、回収率８８％。融点１
５１〜１５３℃。
５１〜１５３℃。
旋光！ｆＣａＪＤ−３１，１°（メタノール中ｃ＝０．
９５％）元素分析値： 理論値：０６五６１ Ｈ９，１５Ｎ ７．０６実測値
：Ｃ６五４２ ＨＣ９８Ｎ ６．９３前述したように
塩から酸を再生して白色固体を与えることによって第三
回の結晶化による生成物の異性体比を測定する。
９５％）元素分析値： 理論値：０６五６１ Ｈ９，１５Ｎ ７．０６実測値
：Ｃ６五４２ ＨＣ９８Ｎ ６．９３前述したように
塩から酸を再生して白色固体を与えることによって第三
回の結晶化による生成物の異性体比を測定する。
融点 １１４〜１１８℃
旋光度＠、）、ｊ’ ＝＝ −４０，２°（メタノール
中ｃ＝１．０２係）元素分析値； 理論値： （！ ５１６．７１ Ｈ９，１５Ｎ ５．
０９実測値： ０５６．４７ Ｈ９，０１Ｎ ４．９
４第三回の結晶化後の異性体比 ３Ｒ五７２％ ３Ｓ ９五６１％（ＨＰＬＯによる
）第四回の結晶化 第三回の結晶化による塩生成物（１０５，９９，０，２
７モル）を熱酢酸エチル（９９５％）／メタノール（１
５％）４．５１ｔＩＣ溶解する。混合物を２時間にわた
って室温に冷却し次いで一夜３℃で冷蔵する。固体なＰ
取し、酢酸エチル１．Ｏｔで洗滌しそして一定の重量に
なるまで４０℃で真空乾燥して白色の固体を得る。９７
．８Ｐ、０．２４６モル、回収率９（Ｌ７％。融点１５
３〜１５４℃。
中ｃ＝１．０２係）元素分析値； 理論値： （！ ５１６．７１ Ｈ９，１５Ｎ ５．
０９実測値： ０５６．４７ Ｈ９，０１Ｎ ４．９
４第三回の結晶化後の異性体比 ３Ｒ五７２％ ３Ｓ ９五６１％（ＨＰＬＯによる
）第四回の結晶化 第三回の結晶化による塩生成物（１０５，９９，０，２
７モル）を熱酢酸エチル（９９５％）／メタノール（１
５％）４．５１ｔＩＣ溶解する。混合物を２時間にわた
って室温に冷却し次いで一夜３℃で冷蔵する。固体なＰ
取し、酢酸エチル１．Ｏｔで洗滌しそして一定の重量に
なるまで４０℃で真空乾燥して白色の固体を得る。９７
．８Ｐ、０．２４６モル、回収率９（Ｌ７％。融点１５
３〜１５４℃。
旋光度匡＋Ｐ＝ ３α５°（メタノール中ｃ ＝ １．
１５％）元素分析値： 理論値：Ｃ６五６１ Ｈ９，１５１Ｊ ７．０６実側
値： ０６３．４９ Ｈ９，０５Ｎ ６．９４前述し
たように塩から酸を再生して白色固体を与えることによ
って第四回の結晶化による生成物の異性体比を測定する
。
１５％）元素分析値： 理論値：Ｃ６五６１ Ｈ９，１５１Ｊ ７．０６実側
値： ０６３．４９ Ｈ９，０５Ｎ ６．９４前述し
たように塩から酸を再生して白色固体を与えることによ
って第四回の結晶化による生成物の異性体比を測定する
。
融点 １１８〜１２０℃
旋光度Ｃｔｘに’ ＝ −３９，７°（メタノール中ｃ
＝１．０１％）元素分析値： 理論値： Ｃ５６，７１Ｈ９，１５Ｎ ５．０９実測値
： （：！ ５６．６９ ＨＣ８１Ｎ ５．０５第四
回の結晶化後の異性体比 ３１２．６３％ ３８ ９ｉ３７％（ＨＰＬＯＫ
よる）第四回の結晶化後の再生 第四回の結晶化による塩生成物（９５，５ｔ、α２４モ
ル）を０℃の酢酸エチル３ｔに懸濁する。混合物を０℃
の１Ｎ塩酸５００−で２回および飽和塩化ナトリウム溶
液５００−で２回抽出するシ有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ｒ過し次に溶剤を真空除去して油状物を得
る。この油状物をジエチルエーテル５００ｄに溶解し、
これにヘキサン２ｔを加えて沈殿を得る。混合物を加熱
還流する。
＝１．０１％）元素分析値： 理論値： Ｃ５６，７１Ｈ９，１５Ｎ ５．０９実測値
： （：！ ５６．６９ ＨＣ８１Ｎ ５．０５第四
回の結晶化後の異性体比 ３１２．６３％ ３８ ９ｉ３７％（ＨＰＬＯＫ
よる）第四回の結晶化後の再生 第四回の結晶化による塩生成物（９５，５ｔ、α２４モ
ル）を０℃の酢酸エチル３ｔに懸濁する。混合物を０℃
の１Ｎ塩酸５００−で２回および飽和塩化ナトリウム溶
液５００−で２回抽出するシ有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ｒ過し次に溶剤を真空除去して油状物を得
る。この油状物をジエチルエーテル５００ｄに溶解し、
これにヘキサン２ｔを加えて沈殿を得る。混合物を加熱
還流する。
得られた溶液な次に徐々に室温に冷却し、次いでジエチ
ルエーテルを真空除去する。混合物を３℃で一夜冷却し
て沈殿を得る。固体をｒ過し、ヘキサン１ｔで洗滌しそ
して一定の重量になるまで４０℃で真空乾燥して白色の
固体を得る。５ａ１？、Ｑ、２１モル、回収率８７．６
％。融点１１８〜１２０℃。入手し得る５ｓ、４Ｂ異
性体の全収率７１．７％。
ルエーテルを真空除去する。混合物を３℃で一夜冷却し
て沈殿を得る。固体をｒ過し、ヘキサン１ｔで洗滌しそ
して一定の重量になるまで４０℃で真空乾燥して白色の
固体を得る。５ａ１？、Ｑ、２１モル、回収率８７．６
％。融点１１８〜１２０℃。入手し得る５ｓ、４Ｂ異
性体の全収率７１．７％。
旋光度＠）Ｄ＝−３９，６°（メタノール中Ｃ士Ｑ、９
８％）元素分析値： 理論値： ０５６．７１ Ｈ９，１５Ｎ ５．０９実
測値： Ｃ５６，９３ＨＣ８９Ｎ ５．００異性体比
３８ １００．００％（ＨＰＬＯＩＣよる）リッチ等は
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、 ４３巻３６２４頁（１９７８
年）において、３８，４１３ Ｂｏｃ−スタチン〔融点
１１７〜１１８℃。＠、ｊ’ ＝−３９，５°（ＯＨ５
０Ｈ中ａ＝０．１２％）を報告している。
８％）元素分析値： 理論値： ０５６．７１ Ｈ９，１５Ｎ ５．０９実
測値： Ｃ５６，９３ＨＣ８９Ｎ ５．００異性体比
３８ １００．００％（ＨＰＬＯＩＣよる）リッチ等は
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、 ４３巻３６２４頁（１９７８
年）において、３８，４１３ Ｂｏｃ−スタチン〔融点
１１７〜１１８℃。＠、ｊ’ ＝−３９，５°（ＯＨ５
０Ｈ中ａ＝０．１２％）を報告している。
合成の目的に対しては、Ｂｏｃ保護基をそのまま残すこ
とが望ましい。しかしながら、保護基を慣用の技術によ
って除去することにより生成物をスタチンに変換するこ
とができる。酸性化例えば稀トリフルオロ酢酸または他
の適当な試薬による除去が好適である。本発明を４回の
結晶化工程を使用するものとして前述したけれども、よ
り少ないまたはより多い数のこのような工程を使用する
ことも企図される。
とが望ましい。しかしながら、保護基を慣用の技術によ
って除去することにより生成物をスタチンに変換するこ
とができる。酸性化例えば稀トリフルオロ酢酸または他
の適当な試薬による除去が好適である。本発明を４回の
結晶化工程を使用するものとして前述したけれども、よ
り少ないまたはより多い数のこのような工程を使用する
ことも企図される。
前述した工程の１つまたはそれ以上と組み合せてまたは
このような工程の１つまたはそれ以上の代りにその他の
慣用の回収技術を使用することができる。
このような工程の１つまたはそれ以上の代りにその他の
慣用の回収技術を使用することができる。
当業者によって想到し得る適正な変形は、本発明の範囲
を逸脱することなしになし得るものである。
を逸脱することなしになし得るものである。
外２名
Claims (1)
- 異性体の混合物のＲ−（＋）−アルファ−フェネチルア
ミン塩の分別結晶によつて３ＲＳ，４Ｓ異性体の混合物
から３Ｓ，４Ｓ異性体を分離することからなる３Ｓ，４
Ｓ−Ｂｏｃ−スタチンの製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US735933 | 1985-05-20 | ||
| US06/735,933 US4650897A (en) | 1985-05-20 | 1985-05-20 | Organic synthesis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61268662A true JPS61268662A (ja) | 1986-11-28 |
Family
ID=24957822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61059629A Pending JPS61268662A (ja) | 1985-05-20 | 1986-03-19 | 有機合成法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650897A (ja) |
| EP (1) | EP0202736B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61268662A (ja) |
| AT (1) | ATE61346T1 (ja) |
| DE (1) | DE3677816D1 (ja) |
| ES (1) | ES8707176A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0772167B2 (ja) * | 1986-09-04 | 1995-08-02 | サントリー株式会社 | ４―アミノ―３―ヒドロキシ酪酸誘導体の製法 |
| US4681972A (en) * | 1986-09-16 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Separation of diastereomers |
| GB9625455D0 (en) * | 1996-12-07 | 1997-01-22 | Glaxo Group Ltd | Process for resolving mixtures of carbocyclic steroisomers |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5069039A (ja) * | 1973-10-23 | 1975-06-09 | ||
| US4397786A (en) * | 1981-11-23 | 1983-08-09 | Merck & Co., Inc. | Method of preparing statine and derivatives |
| US4487963A (en) * | 1983-01-03 | 1984-12-11 | Merck & Co., Inc. | Enantioselective synthesis of 4-amino-3-hydroxy-2,4-(disubstituted)pentanoic acid |
| IT1164319B (it) * | 1983-07-27 | 1987-04-08 | Blaschim Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+-)2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico |
-
1985
- 1985-05-20 US US06/735,933 patent/US4650897A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-03-14 AT AT86301869T patent/ATE61346T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-14 DE DE8686301869T patent/DE3677816D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-14 EP EP86301869A patent/EP0202736B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-19 JP JP61059629A patent/JPS61268662A/ja active Pending
- 1986-05-20 ES ES555144A patent/ES8707176A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0202736A2 (en) | 1986-11-26 |
| ES555144A0 (es) | 1987-07-16 |
| EP0202736B1 (en) | 1991-03-06 |
| EP0202736A3 (en) | 1987-07-29 |
| ES8707176A1 (es) | 1987-07-16 |
| DE3677816D1 (de) | 1991-04-11 |
| ATE61346T1 (de) | 1991-03-15 |
| US4650897A (en) | 1987-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
| JPH0655757B2 (ja) | Ｎ−アルキル化ジペプチドおよびそれらのエステルの製造法 | |
| JPH0547538B2 (ja) | ||
| JPS6055506B2 (ja) | 新規ω−アミノカルボン酸アミドとその製法 | |
| JPS61268662A (ja) | 有機合成法 | |
| JP2872748B2 (ja) | フルオロアミド誘導体 | |
| JPH04275263A (ja) | キラルα−アミノアルデヒドからの、ヒドロキシエステル、ヒドロキシアミド及びラクトン化合物の立体制御された製造法 | |
| JPWO2000044706A1 (ja) | α−アミノケトン類の製造方法 | |
| JPS62277352A (ja) | 新規な６−ケト−プロスタグランジンｅ１誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する細胞障害治療剤 | |
| JPH01172365A (ja) | 光学活性な３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法 | |
| JPH02290830A (ja) | グルタル酸誘導体の製法 | |
| CN1028361C (zh) | 戊二酸衍生物的制备方法 | |
| JPH0737440B2 (ja) | スルホニウム化合物の製造方法 | |
| JP3856850B2 (ja) | 光学活性アミノケトン及びアミノアルコールの製造方法 | |
| PT85722B (pt) | Processo para a separacao de diastereomeros | |
| JPH04500673A (ja) | カプトプリルおよびその類縁体の製法 | |
| JP4258227B2 (ja) | フェニルアラニン誘導体の製法およびその合成中間体 | |
| US5237073A (en) | Derivatives and precursors of captopril and its analogues | |
| CA1338867C (en) | Derivatives and precursors of captopril and its analogues and methods for preparing captopril and its analogues therefrom | |
| JPH035382B2 (ja) | ||
| JP2815438B2 (ja) | １，２―ビス（ニコチンアミド）プロパンの精製方法 | |
| JPS5984850A (ja) | α−アルキルアミノアルデヒドの合成方法 | |
| KR100225459B1 (ko) | 술포닐발린계 펩타이드 화합물의 제조방법 | |
| CN1345310A (zh) | N－酰基－3,4－脱氢脯氨酸和n－酰基－3,4－脱氢哌啶－2－羧酸衍生物的制备工艺 | |
| JPS63227549A (ja) | （ｒ）−２−ヒドロキシフェニル酪酸及びエステル類の調製及び単離法 |