JPS6126897B2

JPS6126897B2 -

Info

Publication number: JPS6126897B2
Application number: JP9469978A
Authority: JP
Inventors: Haintsu Borutsue Kaaru
Original assignee: Troponwerke GmbH
Current assignee: Troponwerke GmbH
Priority date: 1977-08-06
Filing date: 1978-08-04
Publication date: 1986-06-23
Also published as: JPS5430130A; DE2735569A1; DE2735569C2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、公知のＮ―（α，α，α―トリフル
オル―ｍ―トリル）アントラニル酸―２―（２―
ヒドロキシエトキシ）エチルエステル() の製造に対する改良方法に関するものである。

化合物は、局所的に使用することができる抗
炎症剤および抗リウマチ剤としてINN（rec.）エ
トフエナマツトの名称下に公知であり、従来は西
ドイツ特許明細書1939112（実施例１）××××に
従つて、Ｎ―（α，α，α―トリフルオル―ｍ―
トリル）アントラニル酸のカリウム塩()と２―
（２―クロルエトキシ）エタノール()から、下
記の反応式によつて表わすことのできる反応によ
り製造されている：この際、当モル量のとをジメチルホルムア
ミド中に溶解し、２時間の間、沸とうさせ、沈殿
した塩化カリウムを別し、濃縮したのち、シク
ロヘキサン：氷酢酸（１：１）混合物を溶離剤と
して用いて、シリカゲルカラムによつて精製す
る。結晶化しない黄色油状物が得られる。

このような製造方法は著しい欠点を有してい
る。たとえば、シリカゲルによる精製物は、下記
のような副生物を含有していることが追試によつ
て確かめられた：分析と合成によつて確認されたこれらの副生物
は、技術的な尺度では確かに実施可能であるけれ
ども経済的にはきわめて費用のかかる方法である
分子蒸留を何回も繰返すことによつてきわめて困
難ながらようやく主生成物()から分離しうるの
みである。

別の欠点は、一方では転化率により、他方では
後処理により生ずる、比較的低い収率である。

約80％の転化率に達するためには、出発化合物
()およ()を140〜155℃に加熱しなければなら
ない。しかしながら、このような温度において
は、更に他の副反応として、14―ジオキサンへの
()の分子内閉環が生ずる。

公知の抗炎症剤Ｎ―（α，α，α―トリフルオ
ル―ｍ―トリフル）アントラニル酸―２―（２―
ヒドロキシエトキシ）エチルエステルは、Ｎ―
（α，α，α―トリフルオ―ｍ―トリル）アント
ラニル酸のアルカリ塩、特にカリウム塩()を、
一般式式中Ｒは水素または基Cl―CH₂―CH₂―Ｏ―
CH₂―CH₂―Ｏ―を表わす、の化合物と反応させ、次いで公知の方法による水
素添加分解によつてベンジル基を分解するとき
に、より良い収率で且つより高い純度で、取得し
うることが見出された。

本発明による反応は、たとえば、下記の反応経
過によつて表わすことができる：出発化合物として使用する化合物()は文献に
公知であるが、一般式()の出発物質は、未だ本
献には記されていない。これらは下記の方法によ
つて容易に製造することができる：ａ公知の２―（２―ベンゾイルオキシエトキ
シ）エタノールを、塩基性の酸結合剤、好まし
くはピリジンの存在において、加熱下に塩化チ
オニルと反応させることによつて、２―（２―
ベンジロキシエトキシ）エチルクロリド（、
Ｒ＝Ｈ）を生成せしめる；ｂベンズアルデヒドを、希釈剤および触媒、好
ましくはｐ―トルエンスルホン酸、の存在にお
いて、２―（２―ヒドロキシエトキシ）エチル
クロリドと共に、沸とう温度において連続的な
水の分離下に加熱し、それによつてビス〔２―
（クロロエトキシ）エトキシ〕トルエン（、
Ｒ＝Ｏ―CH₂―CH₂―Ｏ―CH₂―CH₂―Cl）を
生成せしめる。

カリウム塩()と一般式()の化合物との反応
は、希釈剤の存在において、行なうことが好まし
い。希釈剤としては、すべての不活性有機溶剤を
考慮することができる。好適なものとしては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素、
グリコールジメチルエーテル、ジオキサンのよう
な高級エーテル、特にジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドおよびヘキサメチル燐酸トリ
アミドのような非プロトン性溶剤を挙げることが
できる。

反応温度は広い範囲で変えることができる。通
常は約50℃乃至約200℃、好ましくは90℃乃至150
℃において行なう。

反応は常圧において、あるいは加圧下に行なう
ことができる。通常は常圧において行なう。

本発明の方法の遂行において、化合物（Ｒ＝
Ｈ）を用いる場合には、１モルのカリウム塩に
対して少なくとも１モルを使用する。しかし、僅
かに過剰の（Ｒ＝Ｈ）を使用することが好都合
である。

化合物（Ｒ＝Ｏ―CH₂―CH₂―Ｏ―CH₂―
CH₂―Cl）の使用下の本発明の方法の遂行におい
ては、１モルの()に対して少なくとも1/2モル
の()を使用するが、この場合にも、()を僅か
に過剰に使用することが好ましい。

反応溶液の後処理は、溶剤を蒸発させ、塩化ア
ルカリを溶解しない適当な溶剤中に残渣を取り、
塩化アルカリを別し、溶剤を蒸発させたのち、
真空蒸留するかまたは適当な吸着剤により精製す
ることによつて、行なう。

このようにして製造した一般式上式中でｍは１または２の数を表わし且つＸ
は、ｍ＝２の場合は、１個の水素原子を意味し、
あるいはＸは、ｍ＝１の場合は、２個の水素原子
を表わす、の中間生成物を、次いで水素添加分解による開裂
反応に服せしめる。

この反応は、希釈剤中で行なうことが好まし
い。希釈剤としては、反応物を溶解し且つそれ自
体は水素化を受けることとがない、あらゆる溶剤
を使用することができる。たとえば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールのようなアル
コール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロ
ピル、好ましくは酢酸エチルのような低分子有機
エステルを挙げることができる。

水素添加分解は、触媒の存在における水素の導
入によつて行なう。触媒としては、周期表の８族
の金属。、好ましくはパラジウム、を考慮するこ
とができる。

温度は、一定の範囲内で変えることができる。
一般に約15〜40℃、好ましくは20〜30℃において
行なう。

水素添加分解は、常圧において、あるいはまた
加圧下に、行なうことができる。一般には、常圧
において行なう。

本発明による合成は文献に公知の方法に比して
一連の利点を有している：エステル化に際して遊
離OH基をエーテル化によりブロツクすることに
よつて、エステル化が副反応なしで、より良い収
率で進行する。かくして、経済的に且つ設備的に
やつかいな何回もの分子蒸留によつて分離しなけ
ればならない副生物は、生成しない。

中間生成物の水素添加分解は、ほとんど定量的
に進んで、たとえば分子蒸留のような費用のかか
る精製手段をもはや必要としない、純粋な最終生
成物を与える。

実施例；Ｎ―（α，α，α―トリフルオル―ｍ―トリ
ル）アントラニル酸―２―（２―ヒドロキシエ
トキシ）エチルエステル１ａ２―（２―ベンジロキシエトキシ）エチ
ルクロリド 294g（1.5モル）の２―（２―ベンジロキシエ
トキシ）エタノールと119g（1.5モル）のピリジ
ンを、−20℃に冷却したのち、178g（1.5モル）の
塩化チオニルを撹拌下に滴下して反応させる。低
温において更に1/2時間撹拌したのち、反応溶液
を更に２時間80℃に加温し、次いで、氷と2n塩
酸の混合物中に入れる。次いで、水相をジクロル
メタンによつて抽出し、抽出物を数回水洗し、硫
酸ナトリウム上で乾燥したのち、蒸発させる。分
別蒸留によつて、270g（＝83.8％）の２―（２―
ベンジロキシエトキシ）エチルクロリドを取得す
る。

沸点84〜86℃／0.05mmHg；ｎ^２０ _Ｄ1.5100。

ｂ２―（２―ベンジロキシエトキシ）エチル―
Ｎ―（α，α，α―トリフルオル―ｍ―トリ
ル）アントラニラート 1.4のジメチルホルムアミド中に溶解した
319g（１モル）のＮ―（α，α，α―トリフル
オル―ｍ―トリル）アントラニル酸のカリウム塩
()中に、247g（1.15モル）の２―（２―ベンジ
ロキシエトキシ）エチルクロリドを滴下し、10時
間煮沸する。溶剤の蒸発除去後に、残渣を３の
トルエン中に取り、沈殿した塩化カリウムを別
し、有機相を数回800mlの2n炭酸ナトリウム溶液
により洗浄し、次いで水により洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥したのち、濃縮する。真空蒸留後
に、沸点190〜200℃／0.0001の331g（＝72％）の
２―（２―ベンジロキシエトキシ）エチル―Ｎ―
（α，α，α―トリフルオル―ｍ―トリル）アン
トラニラートを取得する。

C₂₅H₂₄F₃NO₄（459.48）計算値：C65.35％、H5.27％、F12.41％、N3.05
％；分析値：C65.64％、H5.33％、F12.30％、N3.14
％。

ｃ 230g（0.5モル）の前記ｂの化合物を、15
のメタノール／酢酸エチルの１：１混合物中に
溶解し、5gの炭素上パラジウム触媒（10％）
を加えたのち、20℃、750トルにおいて、水素
添加する。水素の吸収の終了後に、触媒を別
し、液を50gの活性炭と共に50℃に加温し、
過し、濃縮したのち、ネルケスマイヤー
（No″lkesmeyer）の薄層装置中で脱気する。
174.5g（＝94.5％）のＮ―（α，α，α―トリ
フルオル―ｍ―トリル）アントラニル酸―２―
（２―ヒドロキシエトキシ）エチルエステルを
取得する。

２ａビス〔２―（２―クロルエトキシ）エト
キシ〕トルエン１のトルエン中に溶解した106g（１モル）
のベンズアルデヒドと298g（４モル）の２―
（２―ヒドロキシエトキシ）エタノールを、1gの
ｐ―トルエンスルホン酸の存在において、生成す
る水を連続的に除去しながら、14時間煮沸する。
冷却後に、反応溶液をナトリウムメチラートによ
つて中和し、溶液を濃縮し、残渣を高真空で蒸留
する。沸点125〜135℃／0.0001の208g（61.7％）
のビス〔２―（２―クロルエトキシ）エトキシ〕
トルエンを取得する。

C₁₅H₂₂Cl₂O₄（337.27）計算値：C53.42％、H6.58％、Cl21.03％；分析値：C53.65％、H6.86％、Cl20.73％。

ｂ α，α―ビス―｛２―〔２―（Ｎ―（α，
α，α―トリフルオルル―ｍ―トリル）アント
ラニロイルオキシ）エトキシ〕エトキシ｝トル
エン上記ａにおいて製造した化合物185g（0.55モ
ル）を、50℃においてヘキサメチル燐酸トリアミ
ド中に溶解し、319g（１モル）のＮ―（α，
α，α―トリフルオル―ｍ―トリル）アントラニ
ル酸カリウムを加えたのち、撹拌下に20時間95℃
で加温する。溶剤の留去後に、残渣を１のアセ
トン中に溶解し、300gの酸化アルミニウム上で
過し、濃縮したのち、ネルケスヤイヤーの薄層
装置中で脱気する。341g（＝82.5％）のα，α―
ビス―｛２―〔２―（Ｎ―（α，α，α―トリフ
ルオル―ｍ―トリル）アントラニロイロキシ）エ
トキシ〕エトキシ｝トルエンを取得する。

C₄₃H₄₀F₆N₂O₈（826.81）計算値：C62.46％、H4.88％、N3.39％：分析値：C62.75％、H5.48％、N3.26％。

ｃ上記ｂの化合物165g（0.2モル）を、精製さ
れたた粗生成物として500mlのメタノール中に
溶解し、25℃において15gの10％炭素上パラジ
ウム触媒を添加したのち、756トルにおいて水
素吸収の終了に至るまで、水素添加する。次い
で触媒を別し、溶剤を留去し、残渣を薄層装
置中で脱気する。136g（＝92％）のＮ―
（α，α，α―トリフルオル―ｍ―トリル）ア
ントラニル酸―２―（２―ヒドロキシエトキ
シ）エチルエステルを取得する。

Claims

【特許請求の範囲】１Ｎ―（α，α，α―トリフルオル―ｍ―トリ
ル）アントラニル酸のアルカリ塩を、一般式式中Ｒは水素または基―Ｏ―CH₂―CH₂―Ｏ―
CH₂―CH₂―Clを表わす、の化合物と反応させて、一般式式中ｍは１およ２の数を表わし且つＸは、ｍ＝
２の場合には、１個の水素原子を表わし、または
ｍ＝１の場合には、２個の水素原子を表わす、の化合物を生成せしめ、これを水素添加分解する
ことを特徴とする、Ｎ―（α，α，α―トリフル
オル―ｍ―トリル）アントラニル酸―２―（２―
ヒドロキシエトキシ）エチルエステルの製造方
法。２ 90〜150℃の温度において行なう、特許請求
の範囲第１項記載の方法。