JPS61275277A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は有用な薬理学上の活性を有するピラゾロピリジ
ン、その製法及び医薬品としてのその用途に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許公開才１’　１９７７４号は抗炎症剤と
して使用される可能性があると記述される一群のピラゾ
ロピリジン誘導体を開示している。

〔発明の概要〕 構造止具る群のピラゾロピリジン誘導体が見い出されそ
れらの化合物は抗炎症（例えば局所抗炎症及び抗リウマ
チ）及び／又は抗アレルギー活性を有する。

従って本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩又は溶媒和
物を提供する。

〔式中Ｒは水素又はＣ１〜、アルキルであり；Ｒ１及び
Ｒｔはともに水素であるか； びＣ１〜４アルキルから選ばれセしてＹは水素、０馬又
はＳＲ，Ｃ式中Ｒ１は水素Ｉ　Ｃ，〜４アルキル又は０
２〜４アルカノイルである）及びＮ　ＲａＲｏ　Ｃ式中
山及び馬は独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、０２〜４
アルケニル又はＣＯＲｔ。（式中島・はＯＨ又はＣ１〜
４アルキルであるか又はＣＯＲＢＩは製薬上許容しうる
エステル又はアミドである）であるか； 又は 鳥は水素、Ｃ１〜６アルキルであるか又はハロゲン。

ＯＦ３．Ｃ，〜４アルコキシ又は０１〜４アルキルによ
り置換されていてもよいフェニルであり；そしてＲ１は
前記の馬について規定したｃＮ、ＣＲｓＲａＹ又はＣＯ
Ｒ，。であるか； 又は Ｒ１及び烏は一緒になってＣ１〜Ｃ４アルキルにより置
換されていてもよいＣ〜Ｃ，ポリメチレンを形成し：Ｒ
８は単数又は複数の芳香族環ＶＣ１０個以内の原子を有
する一環式又は融合した二環式へテロアリール基であっ
てその原子の２個以下は塩−基柱窒素を含むもの以外の
窒素、酸素又は硫黄から選ばれそして任意にハロゲン、
ＣＦｓ　、Ｃ１〜４アルコキシ。

Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ。

Ｃ２）。アシルオキシ、　Ｎ　Ｒ１１Ｒ１言式中Ｒ１１
及びＲＩ２は独立して水素、Ｃエル６アルキル、Ｃ５，
アルカノイル又た１個又は２個の置換基により置換され
ていてもよく；そして ＆は水素又はＣ０〜４アルキルであるか又はフェニル環
において１個以上のノ・ロゲン、ＣＦ、、Ｃ，〜４アル
キルにより置換されていてもよいベンジルであって窒素
原子ｌ又は２に結合している〕 Ｒの適当な基は水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソプ
ロピル、好ましくは水素を含む。

ＣＯＲ，、のときＲ８及びＲ１の適当な基はＣＯＲ：。

〔式中Ｒ１０はヒドロキシＩ　Ｃ１〜、アルコキ、シ、
Ｃ９，アルケニルオキシ、フェノキシ又はベンジルオキ
シ（式中フェニル／ベンジル部分は任意に１個又は２個
のハロゲン、ＣＦ、、Ｃ，，４アルコキシ及びＣＩ−に
より置換されていてもよい）であるか；又は川。

はＮ　ＲｔｓＲｔｙ　（式中Ｒ８６及びＲｌｉま独立し
て水素、Ｃ９，アｋ　キｋ　、自嘲≠φ→透ヵＣ２〜、
アルケニル又は前記二。

の如く、置換されていてもよいベンジル又は）にニルで
ある）である〕を含む。

Ｒｉｏの例はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−又
はイソ−プロポキシ、アミノ、メチルアミノ。

ジメチルアミノ、アニリノ及びアリルアミノを含む。

ＣＯＲ，、以外のときのＲＩ及びＲ１の適当な基は水素
。

メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピルそしてフェニ
ル、Ｎ＆換されていてもよいアミノメチル及びアセトア
ミドメチルを含むか又はＲｏ及び馬は一緒になってＣ１
〜４ポリメチレンであってよい。

しばしばＲ３は水素又はＣＯＲ，。でありセして馬は水
素又はメチルである。

馬の適当な基はフリル、チェニル、ピリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチェニル及びインドリルを含みそして任意
に１個又は２個の塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、ｎ
−及びイソ−プロボキシ、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ソ−プロピル、ｎ−。

イソ−２二級−及び三級−メチル、ヒドロキシ。

ニトロ、シアノ、アセトキシ、グロビオニルオキシ、ベ
ンジルオキシ、Ｎ　Ｒｉ＋Ｒｔｔ　Ｃ式中Ｒ１□及びＲ
Ｉ！は独立して水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−
プロピル、アセチル及びグロビオニルである）；ＣＯｎ
’ｒｓ　Ｃ式中Ｒ１ｓはヒドロキシ、メトキシ、エトキ
シ又はＮ　Ｒ１４Ｒ：！　Ｃ式中Ｒｊ４及びＲｈは独立
して水素、メチル、ｎ−及びイソ−プロピルから選ばれ
る）である〕により置換されていてもよい。

好ましくはＲ３は前記の如く置換されていてもよい２−
又は３−チェニルである。

＆の適当な基は水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−
プロピル及びベンジルを含む。一層好ましくは瓜は水素
又は２−メチルである。好ましくは也は水素である。

瓜が水素のとき式（Ｉｌの化合物は互変異性体として存
在し即ち瓜水素原子が不安定であることは理解されよう
。瓜が水素である化合物はそれ数式（ＩＩａ）及び（ｎ
ｂ）の化合物である。

（Ｉｌａ）　　　　　　　　　　　　（ｎｂ）式（Ｉ）
の化合物は酸例えば従来の製薬上許容しうる酸例えば塩
酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フマール酸、サリチル酸
、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、メタンスルホ
ン酸との酸付加塩を形成しうる。このような化合物は本
発明の一部を形成し、そして式（Ｉ）の化合物又はその
塩の溶媒和物例えば水和物もそうである。

式（Ｉ）内に式（［［ｌ） の化合物の群がある。

さらに式（Ｉｌ内に式（５） の化合物の群がある。

式（１）内の化合物の他の群は式Ｍ （式中ｎは３〜５でありＲ７，は水素又はＣ，−Ｃ４ア
ルキルである） の化合物である。

式（ホ）、（５）及び（ト）においてＲ、Ｒ１７Ｒｔ−
Ｒｓ−Ｒｓ及びこれらの置換基について適当且好ましい
基は式（Ｉ）について記載した通りである。

本発明は文武（ロ） （式中Ｑは脱離基でありそしてＲ′１１Ｒ′を及び現は
Ｒ，、Ｒ，及び現又はそれに転換しう石基又は原子であ
る） の化合物と式（■） Ｈ’ＮＲ’Ｒ’、　　　　　　　（■）（式中Ｒ′は式
（１）　Ｋついて規定したＲ又はそれに転換しうる基又
は原子でありそしてＲ′、は式（Ｉ）について規定した
Ｒａ又はそれに転換しうる基又璃原子である）の化合物
とを反応させて式（Ｉａ）山 の化合物が得られセして次に下記の工程の１種以上： （ａ）　　Ｒ’、　Ｒ；、　Ｒ，田又は現の１個以上が
それぞれＲ、Ｒ１７Ｒ，、Ｒ３又はＲ４でないとき前記
の１個以上の置換基をＲ＝　Ｒｔ、Ｒａ−Ｒ５又は瓜へ
転換して式（Ｉ）の化合物を得る： （ｂ）　　Ｒ’　、　Ｒ′０．Ｒ’ｔ　−Ｒ’ｓ及びＲ
−がＲ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３及び山のとき１個以上のＲｔ
、　Ｒｅ、　Ｒｓ−Ｒ４を他のＲ，＃Ｒ，ＩＲ８又は也
へ転換して式（１）の化合物を得る；（Ｃ）　　得られ
た式（Ｉ）の化合物の塩及び／又は溶媒和物を形成する
。

を行うことよりなる式（Ｉｌの化合物又はその塩又は溶
媒和物を製造する方法を提供する。

式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉ）の他の化合物は適当な
置換基の相互転換により式（Ｚ）の化合物へ転換されよ
う。従って式（１）の成る化合物は本発明の他の化合物
を形成するのに有用な中間体である。

式（ｒｌの化合物の塩又は溶媒和物は好ましくは製薬上
許容しうるものであるが製薬上許容されないものも製薬
上許容しうる塩又は溶媒和物の製造の中間体として有用
であろう。従ってこのような塩又は溶媒和物は又本発明
の一部を形成する。

適当な脱離基Ｑはハロゲン例えば塩素及び臭素好ましく
は塩素を含む。

反応は不活性溶媒例えばトルエン、エタノール。

ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド。

ジオキサン又は水中又は溶媒としての過剰の試薬　　・
を用いて高温度で求核芳香族置換のための従来の条件で
行われよう。

有利には現は弐■の化合物と式（ロ）の化合物とを反応
させるときＲ８へその場で脱カルボキシル化されるカル
ボキシル化複素環Ｒ３である。この場合反応は好ましく
は用いられるすべての不活性溶媒に加えて酢酸の存在下
で生ずる。

Ｒ水素のＲＣ□〜、アルキル基への転換は従来のアミン
アルキル化（もし水素ならばＲ４の保護とともに）又は
もし適切ならばアシル化（例えばホルミル化）次に還元
により行われよう。

Ｒ８又はＲ７中のＲｈｏのヒドロキシ基は従来のエステ
ル化法によりＲ１ｏアルコキシ基へ転換されセしてＲ８
゜ヒドロキシ基は脱水剤例えばジシクロへキシルカルボ
ジイミドの存在下アミンとの縮合によりアミノ基へ転換
されよう。

アミドのときＣＯＲ１１０基はエタノール性ＨＣＩ中の
従来の加水分解／エステル化によりＣＯＲ，。エステル
基へ転換され５る。一つのＣＯＲ，、エステル基は従来
のトランスエステル化法により他のＣＯＲ，。

エステルへ転換されよう。Ｒ７がエステル基のとき式（
１の化合物と式（ｍの化合物との反応は又Ｒ１ｏを置換
しその場合Ｒ１ｏの次の転換が前述の如く必要゛である
ことは理解されよう。

Ｒ１又はＲ−はメチルであってもよくその場合それは酸
化剤例えば過マンガン酸カリウムによる従来の酸化によ
りＣＯ，Ｈ基へ転換されよう。この転換はしかし好まし
くは式（７）の中間体について又は最初の段階で行われ
る。

Ｒ，／Ｒ，がＣ０ＯＨである式（Ｉ）の化合物は従来の
説カルボキシル化法例えば高沸点不活性溶媒例えばダウ
サＡ　（Ｄｏｗｔｂｅｒｍ）中の加熱によりＲ，／Ｒ４
が水素である式（Ｉ）の化合物へ転換されよう。

Ｒ８が水素でありそして式（至）の化合物が比較的非反
応性のアミンである式（Ｉ）の化合物を得るために式（
Ｖ）のＲ′１がアルコキシカルボニル最モ好マしくはエ
トキシカルボニルであるのが有利である。

Ｒ１アルコキシカルボニルは次に従来の加水分解次いで
脱カルボキシル化によりＲ８水素へ転換されよう。

鳥の置換基の転換は一般に芳香族化学の技術において周
知である。これらの転換の例は次の通りである。

（ａ）　　ヒドロキシ基は好ましくは高温度忙おいてト
リフルオロ酢酸中の酸無水物を用いて従来のアシル化法
によりアシルオキシへ転換されよう。

伽）　シアノ基は好ましくはエタノール中の水酸化ナト
リウム次に酸による中和を用いて塩基触媒による加水分
解によりカルボキシへ転換されよう。

（Ｃ）　　アルコキシカルボニル基は適切なアミンとの
加熱くよりアミド又は置換アミドへ転換されよう。

（ｄ）　　ニトロ基は好ましくは木炭上のパラジウムを
用いる接触的還元により還元によってアミン基へ転換さ
れよう。

（ｅ）　　アミノ基は従来のアミンアシル化又はアルキ
ル化によりアルキルアミノ又はアシルアミノ基へ転換さ
れよう。アシル化は好ましく眸酸無水物を用いてアルキ
ル化はハロゲン化アルキルを用いて行われる。

げ）アミノ基は好ましくは不活性溶媒例えばジクロロメ
タン中酸受容体例えばトリエチルアミンを用いて適切な
塩化アルキルスルホニルとの反応によりアルキルスルホ
ニル基へ転換すれよう。

（ｇ）　　カルボキシル基は従来の脱カルボキシル化に
より水素へ転換されよう。

丸木素原子は従来のアルキル化法によりＲ４ｃ２゜アル
キル基に転換されよう。

これらの転換は任意の所望又は必要な順序で生ずること
は理解されよう。アミン置換を含む転換ば又暢アミン保
護基を用いて保護されるのが必要なＲ４水素を置換しよ
う。

式（１）の化合物の＃！薬上許容しうる塩は適切な酸と
の反応により従来性われているようく形成されよ５゜ 式（ｖｌ　ｏ）化合物は周知の化合物であるか又は構造
上同様な周知の化合物を製造する方法によりアナロジ−
１ＩＣより製造されうる。

例えばＱが塩素である式（９）の化合物は式（叫の化合
物のオキシ塩化燐の塩素化忙より製造されよう。

式（匍の化何物はジェ・ケム・ソサ・パーキン・トラｙ
　ス（Ｊ、Ｃｈｅｍ、１１０ｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａ
ｎｓ、）１．１９７６（５）。

５０７に記載された如く又はそれと同様な方法により製
造されよう。

也が水素である式（鴫の化合物は式（ＶＭａ）の主要な
互変異性型で存在することは理解されよう。

他の態様において本発明は式（りの化合物又はその製薬
上許容しうる塩又は溶媒和物及び！ｌＩ！東上許容しう
る担体よりなる製薬組成物を提供する。

組成物は局所、経口、膣内、直腸内又は注射の経路を経
て投与されるよ５にされよう。本発明の組成物は活性成
分と担体そして任意く希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤
、香料、着色剤、滑沢剤、保存剤とを従来のやり方で混
合することｋより製造されよう。これらの従来の添加物
は例えばケトプロフェン、インドメタシン、ナプロキセ
ン、アセチルサルチル酸又は他の抗炎症剤の組成物の製
造における如〈従来のやり方で用いられよう。

本発明の化合物は局所抗炎症活性を有しそれ数式（Ｉ）
の化合物は皮膚又は粘膜への局所投与用のクリーム、ロ
ーション、ケル、ケルスティック、軟膏、圧注液、洗液
、スプレー又はエロゾル媒体に通常分散されよう。

式（Ｉｌの化合物忙ついて用いられるクリーム、ローシ
ョン、ゲル、ゲルスティック、軟膏、圧注液。

洗液、スプレー又はエロゾル処方は当業者に周知の従来
の処方であり例えば医薬品及び化粧品の標準の教科書例
えばレオナード・ヒル・プックス（Ｌｅｏｎａｒｄ　Ｈ
ｉｌｌ　Ｂｏｏｋｓ）ＪＣより発行された「ハリーズ・
コスメチコロジー（Ｈａｒｒｙ’ｓ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ
ｏｌｏｇｙ）Ｊ　ｅマツク・ハブリッシング・カンパニ
ー（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ）より発行さ
れた「レミントンズ・７アーマシユウテイカルもサイエ
ンスズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）Ｊ及び英国及び米国の
薬局方に記載されている。

標準的な乳化軟膏基材又はグリセロール又は無水ポリエ
チレングリコールは適当な媒体の簡単な例である。水性
の溶液又は分散液が例えば層圧注液又は口腔又は咽喉の
洗滌液として用いられよう。

標準的な乳化軟膏基材に含まれるのに適当な油の例は鉱
油、植物油、合成脂肪酸エステル、脂肪［フルコール、
ラノリン及び誘導体を含む。

これらの組成物は通常適当な乳化剤を含むだろう。組成
物はエマルジョンの型及び存在するかも知れない任意の
濃化剤の量に応じて液体から半液体、ゲル型へ及ぶ。乳
化剤の例は多価アルコールエステル例えばソルビタンモ
ノステアレート、脂肪酸エステル例えばグリセリルモノ
ステアレート及び脂肪酸又は脂肪族アルコールのポリエ
ステル誘導体を含む。

組成物は又抗酸化剤及び他の従来の成分例えば保存剤、
香料及びアルコールを含んでもよい。有利には侵透剤例
えばアゾン（ＡＺＯＮＥ）もまた含まれよう。

局所治療用の組成物は又他の治療剤例えば抗感染症及び
／又は抗ウィルス剤を含んでもよい。適当な抗感染症剤
は局所的に適用しうる抗菌、抗イースト、抗かび及び抗
ヘルペス剤を含む。

これらの組成物はアトピー及び接触皮膚炎、乾せん、に
きび、湿疹及び他の炎症性皮膚炎及び炎症性症状例えば
眼、耳、鼻、喉咽、膣及び直腸特忙粘膜の病変の局所の
治療に用いられよう。皮膚及び粘膜の炎症の治療はしか
し又前述した如く本発明の経口組成物を用いて行われよ
う。

用いられる式（Ｉ）の化合物の量は多数のファクター例
えば治療される障害の性質及び程度及び用いられる特定
の化合物に依存することは理解されよう。しかし説明の
ために有効な治療はヒドロコーチシンを用いるのと大体
同じ量の式（Ｉ）の化合物を用いて達成され５るものと
思われる。代表的な処方は適当には式（Ｉ）の化合物の
０．１〜２０％さらに適当には０．５　％　５％を含む
だろう。

本発明の組成物はりウマチ及び関節炎の治療そして痛み
及び他の炎症性症状の治療さらに気管支喘息、鼻炎、枯
草熱及びアレルギー性湿疹の予防又は治療に有用である
。適当には本発明の経口組成物は単位投与例えば錠剤、
カプセル又はパック中の再生しうる粉末の形であろう。

このような単位投与は一般ｔｃ１０１１ｇ〜１０００Ｍ
９そして−１適当には約３０Ｍ９〜５００ｍｇ例えば５
０９〜２５０ηの活性成分を含み例えば約５０　、１０
０　、１５０゜２００．２５０，３００，３５０．４−
００，４５０又はｓｏｏＭ９を含むだろう。これらの組
成物は１日１回以上例えば１日２〜６３又は４回投与さ
れそして７０ｋｇの成人に対する１日当りの全投与量は
通常２０〜３０００９の範囲内にありそして一層普通に
は４０〜１０００■の範囲内忙あるだろう。

又単位投与は２〜２０９の活性成分°を含みそしてもし
所望ならば複数で投与されて前述の１日当りの投与量と
なるだろう。

アレルギー性障害の予防又は治療に用いられるとき前述
の処方のすべて忙おいて適当な投与単位は経口経路によ
る使用について０．Ｏ１〜５００■一層適当には１〜Ｓ
ＯＯ■の活性成分を含みそして吸入（これが好ましい）
では０．０１へ１０９を含むだろう。化合物の有効な投
与量は用いられる特定の化合物、患者の症状及び投与の
頻度及び経路に依存するが一般に患者の体重１にｇ当り
０．００１！ＩＩ９／日〜１００〜／日の範囲内にある
。

すべての前述の投与量範囲において有害な毒性学的効果
は示されない。

適当であれば少量の他の抗喘息及び気管支拡張剤例えば
交感神経作用アミン例えばイソプレナリン、イソエタリ
ン、サルブタモール、フェニルニブリン及びエフェドリ
ン；キサンチン誘導体例えばテオフィリン及びアミノフ
ィリン及びコルチコステロイド例えばプレドニゾロン及
び副腎刺激剤例えばＡＣＴＨが含まれよう。

本発明の経口組成物の好ましい形は活性剤を含む錠剤で
ある。活性剤は滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム
、充填剤例えば微結晶セルロース及び崩壊剤例えばす）
　ＩＪウムでん粉グリコラートとの緊密な混合物の活性
成分の再圧縮された顆粒の形であろう。

炎症性疾患用の本発明の特別な組成物は滑沢剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、充填剤例えば微結晶セルロー
ス、崩壊剤例えばナトリウムでん粉グリコラートとの緊
密な混合物の粉末又は顆粒の形の本発明の化合物を所要
量含む硬質ゼラチンカプセルである。

呼吸器管への投与へ特に適している製品は例えば鼻吸入
用粉末、エロゾル、ネブライザー用溶液又は吸入用微粉
末（これら単独又は不活性担体例えばラクトースとの組
合わせ）を含む。このような場合活性化合物の粒子は適
当には５０ミクロン以下好ましくは１０ミクロン以下の
直径を有する。

非経口投与として液体単位投与の形が式（Ｉｌの化合物
又はその製薬上許容しうる塩及び滅菌媒体を用いて作ら
れる。媒体及び用いられる濃度に応じて化合物は媒体中
に懸濁されるか又は溶解され５る。溶液を製造するのに
化合物は注射用に溶解されそして滅菌濾過され次に適当
なバイアル又はアンプルに充填されそして密封される。

有利には補助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤を
媒体に溶解する。非経口懸濁液も実質的に同じやり方で
製造されるが化合物は溶解される代りに媒体に懸濁され
そして滅菌媒体へ懸濁される前に酸化エチレンに曝すこ
とにより滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤は
組成物に含まれて化合物の均一な分布を助ける。

本発明はさらに式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩又は溶媒和物を患者に投与することよりなるヒト
を含むは乳動物の炎症性及び／又はアレルギー性症状の
予防又は治療法を提供する。

本発明又はは乳動物の障害特に炎症性及び／又はアレル
ギー性症状を治療するのに用いられる活性治療物質とし
て式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶
媒和物を提供する。

本発明は又炎症性及び／又はアレルギー性症状を治療す
るのに用いらねる薬剤の製造における式ＣＩ＞の化合物
又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の用途を提供
する。

治療され５るは乳動物はヒト及び家畜例えばイヌ、ネコ
又はウマを含む。

最も適当には薬剤は前記の投与量で１日当りｌ。

３又は４回経口投与されよう。

〔実施例〕

下記の参考例、実施例及び薬理学上のデータは本発明の
化合物の中間体、本発明の化合物そしてその製法さら忙
それらの薬理学上の活性を示す。

参考例１ エチル７−クロロ−ＩＨ−ピラゾロ−（４，ａ−ｂ〕ビ
リジン−６−カルボキシレート オキシ塩化燐中のエチル４，７−シヒドロー７−オキソ
ーＩＨ−ピラゾロ［４，３−ｂ〕ピリジン−６−カルボ
キシレート〔エッチ・イー・フォスター（Ｈ，Ｅ、Ｆｏ
ｓｔｅｒ）及びジエ−ａ　ノｓ−，ｘ　）　（Ｊ。

Ｈｕｒｓｔ）ｒジエー・ケム・ソサーパーキン・トラン
、；＜　（Ｊ、Ｃｈｅｍ、１１０ｃ、、　Ｐｅｒｋｉｎ
　Ｔｒａｎｓ、）　Ｊ　１　、１９７６　。

５０７〕を４５分間還流下加熱した。減圧下過剰の試薬
を除去した後残渣を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液忙
より塩基性忙した。沈でんした固体を水洗し次に酢酸エ
チルにより抽出して粗製の表題化合物を得た。

’（ＤＭＳＯｄ＠）　　１−４（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）４　、３　（２Ｈ，ｑ　、ＪニアＨ２）８．４（ＩＨ
，ｓ） ８．８（ＩＨ，ｓ） 還流温度よりもむしろ７０〜８０”Ｃに反応混合物を保
つことによりかなり改良された収率（６７％）を得た。

実施例１ エチル７−チエニルアミノ−ＩＨ−ピラゾロ（４，３−
ｂ〕ピリジン−６−カルボキシレート（Ｅｌ　　） エチル７〜クロロ−ｘＨ−６２７口（４，３−ｂ〕ピリ
ジン−６−カルホキシレー）　（４５Ｉｉ。

αｏｚ−ｒ＝ル）及びアミノチオフェン（ｚｏ、ｐ）ら
製造〕を２４時間窒素下でともに撹拌した。

エタノールを減圧下除去した。得られた褐色の油を５％
メタノール／エーテルにより溶離するシリカのカラムク
ロマトグラフィにより精良してベージュ色の固体（０，
６００，１ｉｔ）として表題化合物を得た。融点１８８
〜１９０℃。

’（ＣＤＣＩ３）　１．４５（３Ｈ，ｔ、Ｊ：＝７Ｈｚ
）４．４　　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１−７．６（３）１．オーバーラツプするｍ）ｓ、
１ｓ（ｔＨ，ｓ） ９．０５（ＩＨ，Ｓ） 実測値Ｍ”　２８８．０６８６゜ ＣｘａＨｔｔＮａＯｔＳとして２８８．０６８０゜実施
例２ ７−チエニルアミノ−ＩＨ−ピラゾロ〔４，３−ｂ）ピ
リジン（Ｅ２） エチル７−チエニルアミノ−１旦−ピラゾロ（４，３−
ｂ）ピリジン−６−カルボキシレート（Ｑ、ｓｏｏｇ）
をエタノール（５０Ｒｔ）中の２％水酸化ナトリウム溶
液とともに還流下加熱することにより対応する酸へ転換
した。エタノールを減圧下除去し残渣を水（５１Ｌｔ）
により希釈しそして希塩酸によりＩ）Ｈ５へ酸性にした
。得られた酸を戸去しそして乾燥した。融点２５５〜２
５９℃。

上記の酸をダウナムＡ（２０ｉｕ）中に溶解しそして３
０分間窒素下還流加熱した。反応混合物を冷却しそして
多量の６０〜８０”Ｃ石油エーテルにより希釈した。得
られた固体を炉去した。これを５％メタノール／クロロ
ホルムにより溶離するシリカのクロマトグラフィ忙かけ
て異性体（２−チェニル：３−チェニル）の４対１混合
物としての淡灰色の固体として表題化合物を得た。

融点２１６〜２２０”Ｃ０ ａ（ＣＤＣＩ、）　ｓ、７ｓ（ｉＨ，ｄ、Ｊ＝ｓＨｚ）
６．８−７．２５及び７．４８−７．５５（全３Ｈ，ｍ
）８．１８（ＩＨ，Ｓ） ８．２０−８．３（ＩＨ，２オーバーラツプするダブレ
ット）実測値：　Ｍ＋２１６．０４７１ ＣｔｏＨａＮ４Ｓとして２１６．０４７Ｇ。

実施例３ エチル？−（３−チエニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ〔
４，３−ｂ：ｌピリジン−６−カルホキシレ　−　　）
　　　（Ｅ３　　　） メチル３−アミノチオフェン−２−カルホキシレー）　
（８，０，９、α０５モル）を水（５００中の水酸化ナ
トリウム（２〜６２〜６９，０，０５５モル）の溶液へ
加えそして混合物を３時間還流加熱した。

真空下蒸発させて黄白色の粉末（１０，９）が得られそ
れをエタノール（３０ｔ＞ｃｐの工ｆ　ルア　−／ロロ
ーＩＨ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボ
キシレート（１０ｇ）の溶液を含む乾燥トルエン（１０
０ｍ）に懸濁させた。

氷酢酸（１２ｉｕ）を一度に加えた。反応混合物を４８
時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下除去しそしてｐＨ８
にするのに充分な１０％炭酸ナトリウム溶液をスラリー
に加えた。得られた固体を集め乾燥させそしてエーテル
／酢酸エチルから再結晶して表題化合物（２〜６４＆）
を得た。融点１７４〜１７５℃。

’（ＣＩ）Ｃｋｌ）　１−４５（３Ｈ＊ｔ−Ｊ＝７Ｈｚ
）４−４　（２Ｈ＝　ｑｅ　Ｊ＝＝７Ｈｚ　）６．９５
−７．４５（３Ｈ，ｍ） ８．０５（ＩＨ，Ｓ） ８．９９（ＩＨ，Ｓ） 実施例４ ７−（３−チエニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ（４，３
−ｂ）ピリジン（Ｅ４） 上述の化合物を実施例２の方法と同様なやり方で製造し
て淡灰色の固体として（Ｅ４）を得た。

融点２４５〜２５０℃。

δ（ＣＤＣ５）　　６−７８（ＩＨｅｄＪ＝５−５Ｈｚ
）７．０−７．２５　（，２Ｈ，ｍ） ７．４ｓ、７．５（ｔＨ，ｄｄ、Ｊ＝ｓＨｚ）ａ、ｏｓ
（ｔＨ，ｓ） ８．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）実測値：　Ｃ，
５５，８７；　Ｈ，３，７２；　Ｎ、２６．２０゜Ｃ＋
ｏＨａＮ４ＳとしてＣ，５５，５７；　Ｈ，３，７０；
　Ｎ、２５．９２％。

〔効果〕

薬理学上のデータ マウス・オキサシロン・スクリーン ディートリツヒ（Ｄｉ　ｅ　ｔ　ｒ　ｉ　ｃｈ　）及び
ヘス（Ｈｅｓｓ）〔［インド・アルキ・アレルギー（Ｉ
ｎｔ、Ａｒｃｈ。

Ａｌｌｅｒｇｙ）Ｊ　３８．２４６（１９７Ｇ）　］の
方法を修飾した方法によりオキサシロンに感作したマウ
スを用いるスクリーンにおいて化合物を局所抗炎症活性
についてテストした。

マウスを腹部の手をそった領域でオキサシロン（２Ｏｄ
Ｅ　ｔＯＨ中の２〜）により感作した。５日後動物は右
の耳に１０＃のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１対ＩＶ／Ｖ）を受
けそして左の耳に同じ溶媒中のテスト化合物を受けた。

１時間後動物のそれぞれの耳に１０ｄのアセトン中の１
００４のオキサシロンを塗った。耳の重量を２４時間後
に測った。未処理ネガティブコントロールに対する右耳
（オキサシロンプラスＴＨＦ／Ｍｅａｎ）の重量の増加
の割合に対比して、腫張の阻止％は未処理ネガティブコ
ントロールに比べた左耳（オキサシロンプラスＴＨＦ／
ＭｅＯＨ中の化合物）の重量の増加とする。

このテス）において実施例２の化合物は２００＃／耳の
投与量で４３％の阻止を生じた（スチュ−チント１Ｉｔ
ｕテストテＰ＜０．０１）。

マウス・カンタリジンＯスクリーン スウィングｋ　（Ｓｗｉｎｇｌｅ）、ライター（Ｒｅｉ
ｔｅｒ）　　及びシュバルツミラ−（Ｓｃｈｗａｒｔｚ
ｍｉｌｌｅｒ）［［アルカ・インターファマコダイｙ　
（Ａｒｃｈ、ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、）Ｊヱ
社、１６８〜１７６．１９７６　］を修飾したカンタリ
ジン（ｃａｎｔｈａｒｉｄｉｎ）マウス耳スクリーンに
おいて化合物を局所抗炎症活性についてテストした。

２５μ４のカンタリジン（１０紹のＴＨＦ中）を両方の
耳に塗布した。同一の溶媒中の化合物を同時に左の耳の
みに塗布した。耳の重量を２４時間後に測った。溶媒処
理ネガティブコントロールに対する右耳（カンタリジン
のみ）の重量増加の割合と対比して、急性炎症腫張の阻
止％は溶媒処理ネガティブコントロールに比べた左耳（
カンタリジンプラス化合物）の重量の増加とする。

実施例４の化合物は２００μｇ／耳の投与量で４２％の
阻止を示した（ステユーデン）　１１１１テス（含　　
円）　　　　　　　　　　　　　　　ロ召和６１年　６
月３　日特願昭６１−第９６５９６　　号 ２、発明の名称　新規化合物、その製法及びそれを含む
医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係出願人 イギリス国、ミドルセックス州、ブレンドフォード。

住所（居所）グレートウェストロード、ビーチャム・・
ウス（僚し）氏名（名称）ビーチャム拳グループ・ピー
エルシー４、代　理　人 居　所　東京都中央区日本僑兜町１２番１号大洋ビル補
正命令

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；
   Ｒ＿１及びＲ＿２はともに水素であるか； 又は Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであり；そして
   Ｒ＿２はＣ＿Ｎ；Ｃ＿Ｒ＿５Ｒ＿６Ｙ｛式中Ｒ＿５及び
   Ｒ＿６は独立して水素及びＣ＿１＿〜＿４アルキルから
   選ばれそしてＹは水素、ＯＲ＿７又はＳＲ＿７（式中Ｒ
   ＿７は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル又はＣ＿２＿〜＿
   ４アルカノイルである）及びＮＲ＿８Ｒ＿９（式中Ｒ＿
   ８及びＲ＿９は独立して水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
   、Ｃ＿２＿〜＿４アルケニル又はＣ＿２＿〜＿４アルカ
   ノイルであるか又は一緒になってＣ＿４＿〜＿６ポリメ
   チレンである）から選ばれる｝；又はＣＯＲ＿１＿０（
   式中Ｒ＿１＿０はＯＨ又はＣ＿１＿〜＿４アルキルであ
   るか又はＣＯＲ＿１＿０は製薬上許容しうるエステル又
   はアミドである）であるか、 又は Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであるか又はハ
   ロゲン、Ｃ＿Ｆ３、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ又はＣ＿
   １＿〜＿４アルキルにより置換されていてもよいフェニ
   ルであり；そしてＲ＿１は前記のＲ＿２について規定し
   たＣ＿Ｎ、Ｃ＿Ｒ＿５Ｒ＿６Ｙ又はＣＯＲ＿１＿０であ
   るか；又は Ｒ＿１及びＲ＿２は一緒になってＣ＿１＿〜＿Ｃ＿４ア
   ルキルにより置換されていてもよいＣ＿３＿〜＿Ｃ＿６
   ポリメチレンを形成し； Ｒ＿３は単数又は複数の芳香族環に１０個以内の原子を
   有する一環式又は融合した二環式ヘテロアリール基であ
   ってその原子の２個以下が塩基性窒素を含むもの以外の
   窒素、酸素又は硫黄から選ばれそしてハロゲン、ＣＦ＿
   ３、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
   ル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ＿２＿〜＿１＿０
   アシルオキシ、ＮＲ＿１＿１Ｒ＿１＿２式中Ｒ＾１＿１
   及びＲ＿１＿２は独立して水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、Ｃ＿２＿〜＿７アルカノイル又はＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキルスルホニルである）；又はＣＯＲ＿１＿３｛式中
   Ｒ＿１＿３はヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシで
   あるか又はＮＲ＿１＿４Ｒ＿１＿５（式中Ｒ＿１＿５及
   びＲ＿１＿４は独立して水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ルから選ばれる）である｝から選ばれた１個又は２個の
   置換基により置換されていてもよく；そして Ｒ＿４は水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキルであるか又は
   １個以上のハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿〜＿４アルキ
   ルによりフェニル環において置換されていてもよいベン
   ジルであって窒素原子１又は２に結合している〕の化合
   物又はその塩又は溶媒和物。
2. （２）Ｒが水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロ
   ピルから選ばれる特許請求の範囲第（１）項記載の化合
   物。
3. （３）（ａ）Ｒ＿１又はＲ＿２はＣＯＲ＾１＿１＿０〔
   式中Ｒ＾１＿１＿０はヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   コキシ、Ｃ＿２＿〜＿６アルケニルオキシであるか又は
   フェノキシ又はベンジルオキシ（式中フェニル／ベンジ
   ル部分は１個又は２個のハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿
   〜＿４アルコキシ及びＣ＿１＿〜＿４アルキルにより置
   換されていてもよい）であるか；又はＲ＾１＿１＿０は
   ＮＲ＿１＿６Ｒ＿１＿７（式中Ｒ＿１＿６及びＲ＿１＿
   ７は独立して水素、Ｃ＿２＿〜＿６アルキル、Ｃ＿２＿
   〜＿６アルケニルであるか又は前述の如く置換されてい
   てもよいベンジル又はフェニルである）である〕である
   か； （ｂ）Ｒ＿１及びＲ＿２は独立して水素、メチル、エチ
   ル、ｎ−及びイソ−プロピル及びフェニル、Ｎ−置換さ
   れていてもよいアミノメチル及びアセトアミドメチルか
   ら選ばれるか；又は （ｃ）Ｒ＿１及びＲ＿２は一緒になってＣ＿３＿〜＿４
   ポリメチレンである 特許請求の範囲第（１）又は（２）項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿３はフリル、チエニル、ピリル、ベンゾフラ
   ニル、ベンゾチエニル及びインドリルから選ばれそして
   任意に１個又は２個の塩素、臭素、メトキシ、エトキシ
   、ｎ−及びイソ−プロボキシ、メチル、エチル、ｎ−及
   びイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、二級−及び三級−ブ
   チル，ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アセトキシ、プロ
   ピオニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ＾１＿１＿１、
   Ｒ＾１＿１＿２（式中Ｒ＾１＿１＿１びＲ＾１＿１＿２
   は独立して水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロ
   ピルから選ばれる）；アセチル、プロピオニル、メチル
   スルホニル及びエチルスルホニル：ＣＯＲ＾１＿１＿３
   ｛式中Ｒ＾１＿１＿３はヒドロキシ、メトキシ、エトキ
   シであるか又はＮＲ＾１＿１＿４Ｒ＾１＿１＿５（式中
   Ｒ＾１＿１＿４及びＲ＾１＿１＿５は独立して水素、メ
   チル、ｎ−及びイソ−プロピルから選ばれる）である｝
   により置換されていてもよい特許請求の範囲第（１）〜
   （３）項の何れか一つの項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿４が水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−
   プロピル及びベンジルから選ばれる特許請求の範囲第（
   １）〜（４）項の何れか一つの項記載の化合物。
6. （６）化合物が エチル７−チエニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−
   ｂ〕ピリジン−６−カルボキシレート；７−チエニルア
   ミノ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン； エチル７−（３−チエニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ〔
   ４，３−ｂ〕ピリジン−６−カルボキシレート； ７−（３−チエニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３
   −ｂ〕ピリジン； 及びその製薬上許容しうる塩及び溶媒和物から選ばれる
   特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
7. （７）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｑは脱離基でありＲ＿１′、Ｒ＿２′及びＲ＿４
   ′はＲ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿４であるか又はそれに転換
   しうる基又は原子である） の化合物と式（VIII） ＨＮＲ′Ｒ＿３′（VIII） （式中Ｒは式（ I ）において規定したＲであるか又は
   それに転換しうる基又は原子でありＲ＿３′は式（ I
   ）において規定したＲ＿３であるか又はそれに転換しう
   る基又は原子である） の化合物とを反応させて式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の化合物を得て、次に下記の工程の１種以上：（ａ）Ｒ
   、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′又はＲ＿４′の１個以
   上がそれぞれＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３又はＲ＿４で
   ないとき前記の１個以上の置換基をＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３又はＲ＿４へ転換して式（ I ）の化合物を得
   る工程； （ｂ）Ｒ′、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′及びＲ＿４
   ′がＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４のとき１個
   以上のＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４を他のＲ
   、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３又はＲ＿４ヘ転換して式（
   I ）の化合物を得る工程； （ｃ）得られた式（ I ）の化合物の塩及び／又は溶媒
   和物を形成する工程； を行うことよりなる特許請求の範囲第（１）項記載の化
   合物を製造する方法。
8. （８）特許請求の範囲第（１）〜（６）項の何れか一つ
   の項記載の式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しう
   る塩又は溶媒和物及び製薬上許容しうる担体よりなる製
   薬組成物。
9. （９）活性治療物質として特に炎症及び／又はアレルギ
   ー症状の治療に用いられる特許請求の範囲第（１）〜（
   ６）項の何れか一つの項記載の式（ I ）の化合物又は
   その製薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
10. （１０）炎症及び／又はアレルギー症状を治療するのに
    用いられる薬剤の製造における特許請求の範囲第（１）
    〜（６）項の何れか一つの項記載の化合物又はその製薬
    上許容しうる塩又は溶媒和物の用途。