JPH06505698A

JPH06505698A - 新規化合物

Info

Publication number: JPH06505698A
Application number: JP3508510A
Authority: JP
Inventors: デイビス，デビッド　トーマス; フォーブス，イアン　トムソン; トンプソン，マービン
Original assignee: ビーチャム　グループ　ピーエルシー
Priority date: 1990-05-08
Filing date: 1991-05-01
Publication date: 1994-06-30
Also published as: AU7772191A; WO1991017165A1; IE911532A1; CA2082392A1; PT97570A; NZ238055A; GB9010296D0; EP0527964A1; AU641504B2; ZA913394B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規化合物本発明は、薬理活性を存する化合物、その製造方法、それを含む組成物および哺乳動物の治療におけるその使用に関する。

ＥＰ−Ａ−０３２７２２３（ビーチャム　グループ　ビーエルシー）は不安解消および／または抗抑うつ活性を有するテトラヒドロベンゾチェノビリジン類を開示している。

この度、一群の化合物が開発され、これらの化合物はＣＮＳ活性、特に不安解消および／または抗抑うつ活性を有することが見いだされた。

従って、本発明は、式（１）：〔式中、Ｒ，は水素、ＣＩ−Ｓアルキル、フェニルまたはフェニルｃ、−４アルキルであり、ここでフェニル部分は１個またはそれ以上のＣＩ−Ｓアルキル、ＣＩ−ｖアルコキシ、Ｃ０−、アルキルチす、ヒドロキシ、ＣＩ−７アルカノイル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、（１個または２個のＣＩ−アルキル基で置換されていてもよい）アミノで、あるいはＣｓ−ｔアルカノイル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシ基で置換されていてもよく：Ｒ３およびＲ３は独立して水素、０国アルキル、Ｃ８−７シクロアルキル、Ｃ５ −Ｖシクロアルキル−０１−４アルキル、Ｃ３−、アルケニル％Ｃ１−’Ｆアルカノイル、ｃ目アルキルスルホニル、ジー（Ｃ，、アルキル）アミノＣ１−、アルキル、３−オキツブチル、３−ヒドロキシブチル、フェニル、フェニルＣ１− 、アルキル、ベンゾイル、フェニルＣ２−ｔアルカノイルまたはベンゼンスルホニルから選ばれ、ここでフェニル部分はとれも１個または２個のハロゲン、Ｃ１ −、アルキル、Ｃｌ−１アルコキシ、ＣＲｓ　、アミノまたはカルボキシで置換されていてもよく、あるいはＲ３とＲ３は一緒になって、酸素またはＮＲｓが場合により介在するＣ１−１ポリメチレンを形成し、ここでＲ１は水素またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ０−、アルキルであり：Ｒｓは水素またはＣＩ −Ｓアルキルであり、かつＲｓは水素であるか、またはＲ５とＲ８は一緒になって、８−位でＣｌ−１アルキリデン基を形成し、そして−ＣＯｔＲ４は薬学的に許容しうるエステル基である〕で表される化合物またはその薬学的に許容しつる塩を提供する。

記号Ｒ，ないしＲ６に含まれるアルキル部分は好ましくはメチル、エチル、ｎ− およびイソ−プロピルのようなＣｌ−５アルキルである。

Ｒ＋の例には水素、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、フェニルおよびベンジルが含まれる。好ましくは、Ｒ１はメチルである。

Ｒ１およびＲ１の選択においては、窒素原子が不飽和脂肪族炭素に直接結合されないことが理解されよう。

Ｒ７およびＲ，の例には水素、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ロー、５ｅｃ−、イソ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ロー、５ｅｃ−、イソ−およびネオ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、シクロペンチルーＣ３−４アルキル、シクロへキシル−〇、−４アルキルおよびシクロへブチル−〇、−，アルキル（ここでＣ６−４アルキルの例はメチレンおよびエチレンである）、ブト２−エニル、ブドー３−エニル、Ｉ−メチルプロブ−２−エニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、メチルスルホニル、３−ジメチルアミノブチル、３−オキソブチル、３−ヒドロキシブチル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルおよびベンゼンスルホニルが含まれ、またＲ１とＲ１は一緒になって−（ＣＨ，）、−Ｘ−（ＣＨ，）、−を形成し、ここでｒおよびＳは独立して１．２または３であり、Ｘは結合手、０またはＮＲ。

であり、例えばＣ４マタハＣＩポリメチレン、−（ＣＨＪｔ　−０−（ＣＨ２）ｔ　−、−（ＣＨｚ）ｔ　−ＮＲ＝−（ＣＨ−）ｔ−（ここでＲ６はメチルが好ましい）である。

好ましくは、Ｒ１は水素で、Ｒ１は水素またはＣ１−、アルキル、例えばメチルである。

最も好ましくは、Ｒ１とＲ３は水素である。

式（Ｄの化合物の薬学的に許容しつるエステルの適当な例としては、Ｃ３−、アルキルエステル（ここでアルキル部分はクロロ、フルオロおよびブロモから選ばれる３個までのハロ原子で置換されていてもよい）、例えばメチル、エチル、ｎ −およびイソ−プロピル、ｎ−１ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、および２．２．２−　）リフルオロエチルエステル：　Ｃ１−＠アルケニルエステル、例えばビニル、プロブ−１−エニル、プロブ−２−エニル、ｌ−メチルビニル、ブトｌ−エニル、ブドー３−エニル、ｌ−メチレンプロピルおよびｌ−メチルプロブ −２−エニル（立体異性体が存在する場合は、Ｅ体と２体の両方）：　Ｃｓ−＊アルキニルエステル、例えばプロブ−２−イニル、ブドー２−イニルおよびブドー３−イニル：　Ｃｓ−＊シクロアルキルエステルおよびＣ，−、シクロアルキル−ＣＩ−４アルキルエステル、例えばシクロプロピルメチルがある。好ましくは、薬学的に許容しつるエステルはメチル、エチル、２．２．２−　）リフルオロエチル、プロピル、プロブ−２−エニル、プロブ−２−イニル、ブドー３−エニル、ブドー２−イニル、ブドー３−イニルまたはシクロプロピルメチルエステルであり、つまりＲ４がメチル、エチル、２．２．２−トリフルオロエチル、プロピル、プロブ−２−エニル、プロブ−２−イニル、ブドー３−エニル、ブドー２−イニル、ブドー３−イニルまたはシクロプロピルメチルである。

適当なＲ，には水素、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピルが含まれ、水素が好ましい。また、Ｒ＄とＲ１は一緒になって８−（１−メチルエチリデン）基を表すこ式（１）に含まれる化合物の好適な群は式（ＩＩ）：〔式中、Ｒ，ｌは水素またはＣ１−、アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は式（＋）で定義した通りである〕で表される化合物またはその薬学的に許容しつる塩である。

Ｒ３およびＲｍ’の好適な例は式（１）において対応する記号に関して記載した通りである。

式ＣＤの化合物は、通常の薬学的に許容しうる酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸のような酸と酸付加塩を形成することができる。

Ｒ３またはＲ８が水素である式（１）の化合物は互変異性体として１より多い形態で存在し得ることが理解されよう。本発明は各異性体とそれらの混合物に及ぶものである。

式（Ｄの化合物はまた水和物のような溶媒和物を形成することができ、本発明はこれらの形態にも及ぶものである。本明細書中で言及するとき、用語［式（Ｄの化合物」はその溶媒和物をも包含する。

Ｒ１が水素で、Ｒｓが水素以外のものである式（りの化合物はＲ，部分に隣接する炭素原子上にキラル中心をもつことを理解すべきである。さらに、Ｒ６とＲｓがアルキリデン基を形成する化合物はＥおよび２体で存在することができ、一方、置換基Ｒ１、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４およびＲ，は不斉炭素原子を含んでいてもよい。本発明は式（１）の化合物の単一の立体異性体（例えば鏡像体）またはそれらの混合物（例えばラセミ体）に及ぶものである。

本発明はまた、式（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法を提供し、その方法は、式（ＩＩＩ）：〔式中、Ｒ３゛　は式（Ｄで定義した通りのＰ、またはそれに変換できる基であり、Ｒ４゛　は式（１）で定義した通りの−ＣＯＪ＜または−ＣＯ，Ｒ，に変換できる電子求引基であり、Ｒ，およびＲ８は式（Ｄで定義した通りであり、Ｒ７は水素またはＮ−保護基であり、ＪおよびＫは一緒になってケト基またはそれに変換できる基を表し、Ｙは基ＣＮまたはＣ０ＬＩ　（ここでＬｌは離脱基である）で、Ｍが水素であるか、またはＹは水素で、Ｍが基ＣＮまたはＣ０Ｌｚ　（ここでＬ！は離脱基である）である〕で表される化合物またはそのイミン互変異性体を環化し；その後、場合によりまたは必要に応じて、任意の適当な順序で、水素であるときのＲ１をＮ−保護基に変換し、ＹまたはＭが基ＣＯＬ　ｌまたはＣ０Ｌｔである場合は、生成するヒドロキシ基を離脱基に変換して、後者を化合物ＨＮＲ，’　Ｒｓ’　（ここてＲｔ’　およびＲａ’　はＲ１およびＲ３またはＮ−保護基である）と反応させ、Ｒ，Ｎ−保護基を除去し、電子求引基Ｒ４′を −ＣＯ，Ｒ，に変換し、Ｒ＋以外のＲ＋’　をＲ＋に変換し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ１を相互変換し、Ｊおよびにをケト基に変換し、鏡像体のような立体異性体を分離しモして／また式（１）の化合物の薬学的に許容しつる塩を形成することから成っている。

式（ＩＩＤのエナミンまたはそのイミン互変異性体の環化は、通常の条件下で、メタノールのような適当な溶媒中でアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）のような強塩基の存在下に昇温で、または酢酸ｎ−ブチルのような適当な溶媒中でルイス酸（例えばＺｎＣ１ｔ　、　５ｎＣ１ａまたはＣｕ０ＣＯＣＨｓ）の存在下に昇温で実施される。

酢酸銅（１）または塩化スズ（ＩＶ）を用いるルイス酸触媒による環化は、特に環化により直接、っまりＲ４’　がＣＯ，Ｒ，である、式（Ｄの化合物を得る場合に好適である。

好ましくは、ＪおよびＫは一緒になって保護ヒドロキシ基または保護ケト基のようなケト基に変換できる基を表す。トリメチルシリルやテトラヒドロピラニルのような保護ヒドロキシは有利に脱保護されてヒドロキシ基を生成し、ヒドロキシ基は例えば塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドを使って都合よ（酸化されてケトンを生成する。

保護ケト基ＪおよびＫは、式（［ＩＤ　＋：おいてＪ　カＸＲｕテ、Ｋ　７！１（ＺＲＩ４テアリ、Ｘおよび２が独立して酸素または硫黄であり、ＲＩ３およびＲＩ４が独立してＣＩ−ｓアルキルであるか、または−緒になって１個またはそれ以上のＣＩ−＠アルキル基で置換されていてもよいＣｌ−４ポリメチレンである化合物によって例示される。

ＸおよびＺが両方とも酸素である場合、基−Ｘ−Ｒ１ｓおよび−Ｚ−Ｒ、、は、例えば水性塩酸で処理することにより、ケト基に慣例的に変換できる。

ＸまたはＺの一方が酸素原子で、他方が硫黄原子である場合は、例えば水性塩酸で処理するかまたは硫黄原子の四級化とその後の加水分解（例えばアルキルハライド、次に水を使用）により、基−Ｘ−ＲＩｓおよび−Ｚ−Ｒ，，をケト基に慣例的に変換できる。

ＸおよびＺが両方とも硫黄である場合、基−Ｘ−Ｒ、、および−Ｚ−Ｒ＋　ａは、硫黄原子の一方を次の試薬：（ｉ）重金属カチオン、例えば銀（ｉ　ｉ）四級化剤、例えばアルキルハライド、または（ｉｉｉ）酸化剤、例えば過酢酸と反応させ、その後、例えば水性アセトンまたは水性アセトニトリルを使って、保護基を加水分解により除去することにより、慣例的にケト基に変換できる。

好ましくは、ＸおよびＺは酸素である。

Ｒ，およびＲ１水素は適当なアルデヒドまたはケトン（例えばアセトン）とのアルドール縮合により８−位においてアルキリデン基に変換し得る。アルキリデン基はその後、例えばパラジウム／炭素触媒を使って、慣例的に対応するＲ、アルキル基に水素化される。

Ｒ，Ｎ−保護基の例としてはトリメチルシリルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルがあり、これらは、例えばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを使って、慣例的に除去することができる。

好ましくは、Ｒ１は水素である。

基Ｒ４°の適当な例には−ＣＯ，Ｒ，について先に記載した基、ＣＯＲ，（ここでＲ１は水素、ＣＩ−＠アルキル、Ｃ５−ｔシクロアルキルｃ１−４アルキルまたはｃ、−７シクロアルキルである）　、ＣＨ＝ＮＯＨＳＣＯｔＨＳＣｏ！Ｑ　（ここでＱはベンジルのような保護基であり、ベンジル部分はフェニル環において１個または２個のハロゲン、ＣＦ、　、Ｃ，−、アルコキシ、Ｃｌ−６アルキルまたはニトロで置換されていてもよい）、シアノおよび−Ｃ０ＮＲＪ＋。（ここでＲ１およびＲ１゜は独立して水素、ＣＩ−ＩＩアルキル、Ｃ３−、アルコキシ、フェニルおよびフェニルＣｌ−４アルキルから選ばれ、ここでフェニル部分はベンジルエステルのフェニル環の任意置換基について先に記載したように置換されていてもよく、あるいはＲ１およびＲ３゜は−緒になって酸素またはＮＲ，、が場合により介在するＣｌ−、ポリメチレン鎖を形成し、ここでＲ１＋は水素またはＣ０−、アルキルであり、例えばモルホリノまたはピペラジノを形成する）が含まれる。

保護基Ｑは通常の加水分解または水素化分解により除去されて遊離酸を生成し、これはその後適当なアルコールＲ，ＯＨと反応させる（場合により塩化チオニルのような適当な塩素化剤と反応させて酸を酸塩化物に前もって変換しておく）か、またはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で炭酸カリウムのような適当な塩基の存在下にアルキル化剤Ｒ，Ｘ　（ここでＸはクロロ、ブロモ、ヨードのような離脱基である）と反応させることにより、通常の条件下でエステル化することができる。

中間体アミドは遊離酸に加水分解した後で上記のようにエステル化することができる。

Ｒ４゛　シアノ基は無水酸性条件下で適当なアルコールＲ４０Ｈと反応させることによリイミジエステルに変換され、その後基−Ｃｏ！Ｒ４に加水分解される。

Ｒ，’　ＣＨ＝ＮＯＨ基は昇温でギ酸のような適当な脱水剤により脱水されてシアノに変換され、生成したシアノ基は上記のようにＣＯ，Ｒ，に変換される。別法として、ＣＨ＝ＮＯＨ基は加水分解によりホルミルに変換し、Ｃｒｙｓのような適当な酸化剤を使って遊離酸に酸化することができる。

Ｒ，’　ＣＯＲ，基はハロホルム反応とエステル化により酸を経由してＣＯ，Ｒ，に変換される。

ＹまたはＭがＣＯＬ＋またはＣＯＣｌである場合の離脱基Ｌ１およびし、の適当な例にはヒドロキシ、より好ましくは、Ｃ１−、アルコキシのようなアルコキシ（例えばエトキシ、メトキシ）か含まれる。式（［１１）の化合物またはそのイミン互変異性体の環化はピリジン環の４−位にヒドロキシ基を有する生成物をもたらす。このヒドロキシ基はオキシ塩化リンやオキシ臭化リンのようなハロゲン化剤との反応により、Ｌについて以下で定義するような離脱基、好ましくはクロロのようなハロ、に変換することができる。離脱基は核芳香族置換のための通常の条件下にトルエン、メタノール、エタノール、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンのような不活性溶媒中昇温で化合物ＨＮＲ１’　Ｒ，’　により置換される。また、この反応は溶媒として作用する１（ＮＲ１’Ｒ１°（他の溶媒を含まない）中で行うこともできる。

ｐ−メトキシベンジルのようなＲ１゛　またはＲ８゛保護基は慣用法により除去することができる。

Ｒ１およびＲ３水素の他のＲ，／Ｒ，への変換は第一アミンのアルキル化またはアシル化のための慣用法に従って実施される。アシル化は適当なハロゲン化アシルとの反応により行うことができる。しかしながら、水素またはアシル基以外のＲ＊／Ｒ＊は、式（１１１）の化合物においてＹまたはＭがＣＯＬ　、またはＣＯＬ、である経路を経て、上で論じたように離脱基を化合物ＨＮＲｚ’　Ｒ−’ 　で置換することにより導入することが好ましい。

薬学的に許容しつる塩は適当な酸または誘導体との反応により慣用法で製造することができる。

式（ＩＩＤの化合物は、式（ＩＶ）：（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）・〔各式中、Ｒ＋’　、Ｒ−’　、Ｒａ、Ｒ７、Ｒ１、Ｙ、ＪおよびＫは式（ＩＩＩ）で定義した通りであり、Ｌは離脱基で、Ｍは式（ＩＩＤで定義した通りであるか、またはＬとＭは一緒になって結合を表す〕の化合物との反応により製造される。

式（Ｉｌｌ）および（１ｖ）の中間体は新規であり、本発明の別の面を構成する。

離脱基しの適当な例にはクロロやブロモといったハロゲン、アセトキシのようなＣ＋−ａアシルオキシ、メトキシやエトキシといったＣ＋−ａアルコキシ（好ましくはメトキシ）、またはＮＲ，Ｒ，（ここでＲ１およびＲ１は独立して水素またはＣ１−。

アルキルであるか、または−緒になって酸素またはＮＲ，が場合により介在するＣ２、、、ポリメチレン鎖を形成し、ここでＲｃは水素またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ＋−ｇアルキルである）が含まれる。Ｌがヒドロキシである場合、式（Ｖ）の化合物はｌより多い互変異性体として存在することが理解されよう。

式（１■）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、縮合反応のための通常の条件下で、トルエン、ベンゼン、エタノール、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンのような不活性溶媒中昇温で、場合によりｐ−トルエンスルホン酸またはｌ叶ショウノウスルホン酸のような触媒の存在下に、適宜に水を分離しながら、実施される。

Ｒ１が水素である式（１）の化合物の製造には、次の式（Ｖ）の化合物が使用される：（１）ＬとＭが一緒になって結合を表すか、またはＬがヒドロキシで、Ｕが水素であり、ＲｌｏがＣ１−、アルコキシカルボニル基である。式（［Ｖ）の化合物との反応に続いて脱カルボキシル化工程を行い、Ｒ＋水素を得る：（ｉｉ）Ｌが離脱基で、Ｒ１゛　がヒドロキシである。生成した化合物のＲ１゛　ヒドロキシは、初めにオキシ塩化リンのような塩素化剤による通常の塩素化によりクロロで置換し、次いで慣用の条件（例えば酢酸中の亜鉛）下で還元的脱ハロゲン化を行うことにより、水素に変換される。Ｒ＋水素への変換は式（ＩＩＩ）の化合物の環化の前に、あるいは、より好ましくは環化の後に行われる；（ｉｉｉ）Ｌが離脱基で、ＭおよびＲ４゛が両方ともＣ３−、アルコキシカルボニルで、Ｒ＋’が水素である。

式（ＩＶ）の化合物は、Ｋ、　Ｇｅｗａｌｄ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　９４　（１９６６）に記載される方法と同様にして、式（Ｖｌ）：〔式中、Ｒ５、Ｒ１、ＪおよびＫは式ＣＩ　Ｉ　Ｄで定義した通りである〕の化合物を、メタノールやエタノールのような不活性溶媒中でジエチルアミンのような塩基の存在下に、ＮＣＣＨ，Ｙおよび硫黄と反応させることにより製造される。

式（ｖｌ）の化合物は既知化合物であるか、または既知化合物と同様に製造することができる。

式（Ｖ）の化合物は既知化合物であるか、または既知化合物と同様に製造することができる。例えば、Ｍが水素で、ＬがＯＨで、Ｒ１がＣＨ，である式（Ｖ）の化合物は、Ｒ，Ｊ、　Ｃｌｅｍｅｎｓ　ａｎｄ　Ｊ、Ａ、　Ｈｙａｔｔ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　１９８５５０２４３１に記載の方法と類似した方法を使って、ジケテンと適当なアルコールＲ，ＯＨとの反応により製造される。Ｒ３゛かフェニルで、Ｍが水素で、Ｌがエトキシで、Ｒ４゛がエトキシカルボニルである式（Ｖ）の化合物は、Ｖ、Ｌ、　Ｌｅｉｇｈｔｏｎ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　（１８９８）。

一群の中間体は式（ＶＩ　Ｉ）　：（Ｖｌｌ１〔式中、Ｒ４“は式（Ｉｌｌ）で定義した通りのＲ４゛　またはＣＯ，Ｒ，に変換できる基であり、Ｘ　ハＮＲ，’Ｒ１’　、ＯＨまたはクロロチあり、Ｒ１’ 　、Ｒｔ’　、　Ｒ＊’　、ＪおよびＫＩＬＬ式（ＩＩＩ）で定義した通りであり、Ｒ４、ＲｓおよびＲ１は式（１）で定義した通りである、ただしＸがＮＲ１Ｒ＄であり、ＪとＫが一緒になってケト基を表し、そしてＲ１゛　がＲ３であるとき、Ｒ４”はＣ０２Ｒ，以外のものである〕で表される化合物またはその塩、エステルもしくはアミドから成っている。式（Ｖｌｌ）の新規化合物も本発明の一部を構成する。

ＣＯ，Ｒ，以外のＲ４゛の例としてはＣ０ＩＨがある。

他の面において、本発明は、ＸがＮＲ，Ｒ，で、Ｒ４゛がＣ０ＩＲ，で、ＲｌｏがＲ８で、ＪとＫが一緒になってケト基に変換できる基を表す式（■■Ｉ）の化合物を脱保護し、その後、場合により鏡像体のような立体異性体を分離し、モして／また式（１）の化合物の薬学的に許容しつる塩を形成することから成る、式（Ｄの化合物またはその薬学的に許容しつる塩の製造方法を提供する。

本発明はさらに、式（Ｄの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および製剤学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物は、適当には周囲温度および大気圧で、混合することによって調合され、一般には経口または非経口投与に適合するようになっており、それ自体が錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、用時調製粉剤、または注射用もしくは注入用の溶液剤または懸濁剤であり得る。通常、経口的に投与できる組成物が好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与形態をしており、結合剤、充填剤、錠剤用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤といった慣用の賦形剤を含有する。錠剤は製剤の分野でよく知られた方法によりコーティングすることができる。

経口液体製剤は例えば水性または油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形をしているか、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで用時調製される乾燥製品の形をしていてもよい。このような液体製剤は懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤、所望により香味剤または着色剤といった慣用の添加剤を含有する。

非経口投与のために、液体の単位投与形態が本発明化合物またはその薬学的に許容しつる塩と無菌ビヒクルを使って調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度により、ビヒクルに懸濁もしくは溶解される。溶液剤を調製する際には、化合物を溶解し、適当なバイアルやアンプルに充填・密封する前に濾過滅菌する。有利には、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤といった補助剤もビヒクルに溶解する。安定性を高めるためには、バイアルに充填後組成物を凍結し、真空下で水を除去する。非経口懸濁剤は実質的に同じ方法で調製されるが、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁し、かつ濾過滅菌を行うことができない。化合物は無菌ビヒクルに懸濁する前に酸化エチレンにさらして滅菌する。有利には、化合物の均質分布を促進するために、組成物中に界面活性剤や湿潤剤を配合する。

本組成物は０．１−９９重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性物質を、投与方法に応じて含有する。

不安や抑うつのようなＣＮＳ疾患の治療に使用される本化合物の用量は、通常その疾患の重症度、患者の体重、他の同様の要因により変化するだろう。しかしながら、一般的な指針として、適切な単位用量は０．０５−１０００　ｍｇ、より適切には０、０５−２０．０　ｍｇ、例えば０．２−５ｍｇであり得る。かかる単位用量は１日に１回より多（、例えば１日に２または３回投与して、１日の総用量が約０．０１−１００　ｍｇ／ｋｇの範囲となるようにする。この種の治療は長期にわたって続けることができる。

本発明はさらに、無毒性有効量の式（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および製剤学的に許容しうる担体を含有して成る、ＣＮＳ疾患（特に不安または抑うつ）の治療に使用するための医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、患者に無毒性有効量の式ＣＤの化合物またはその薬学的に許容しつる塩を投与することから成る、哺乳動物（ヒトを含む）におけるＣＮＳ疾患（特に不安または抑うつ）の治療および／または予防方法を提供する。

本発明はまた、ＣＮＳ疾患（特に不安または抑うつ）の治療および／または予防に使用するための式（］）の化合物またはその薬学的に許容しつる塩を提供する。

本発明はさらに、ＣＮＳ疾患（特に不安または抑うつ）の治療および／または予防に使用する医薬の製造における、式（１）の化合物またはその薬学的に許容しつる塩の使用を提供する。

以下の実施例は本発明化合物の製造を例示するものである。

製造例ＩＫ、　Ｇｅｗａｌｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　１９６６、９４に記載の方法と類似した方法を使って、１．４−シクロヘキサンジオン　モノ− エチレンケタールから表題化合物を製造した（収率４９％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：１．９５　（２Ｈ，ｔ）、２．７２　（４Ｈ，ｍ）、４．０２　（４Ｈ，ｓ）、４．７２　（２Ｈ，ｂｓ）。

製造例２Ｎ〜３−（２−（３−シアノ−６，６−エチレンジオキシー４．５．６．７−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチメシチレン（４００ｍｌ）中のアミノニトリル（旧）　（１３，１６ｇ：　５５．７ｎｖｎｏｌ）とβ−エトキシクロトン酸エチル（２６ｇ：　１６４ｉｕｎｏｌ）の混合物を還流下に１．５時間加熱し、その後蒸発乾固させた。残留物をＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０でクロマトグラフィーにか広ジクロロメタン中の叶２％メタノールの勾配で溶離した。生成物をベトロール（沸点：４０−６０°Ｃ）でこすり、濾過して表題化合物を黄色の固体（１１，９ｇ、　６１％）として得た。

融点１１５−１１８°ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：１．３０　（３Ｈ，ｔ）、　１．９５　（２Ｈ，ｔ）、　２．１０　（３Ｈ，ｓ）、　２．８５　（４Ｈ，ｍ）、　４．０２　（４Ｈ，ｓ）B ４．２０　（２Ｈ，ｑ）、　４．９０　（ＩＨ，ｓ）。

トルエン（４００ｍｌ）中のエナミジエステルＤ２　（１１，７ｇ、　３３．６ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（４０ｍｌ）中のナトリウムエトキシドの１Ｍ溶液で処理し、還流下で２．５時間加熱した。反応混合物を冷やし、酢酸エチルと半飽和塩化アンモニウム水溶液に加えた。この混合物を濾過し、有機相を分離し、乾燥しくＮａＪ（Ｌ）、真空下で蒸発させて褐色の油を得た。ＴＬＣアルミナでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の０−２％メタノールの勾配で溶離して、表題化合物を黄色のガム（７ｇ、　６０％）として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）δ：１．４ｏ　（３）１．　ｔ）、　２．０５　（２Ｈ，ｔ）、　２．７０　（３）１．　ｓ）、　３．ｏＯ（２Ｈ，ｓ）、　３．２３　（２ＨCｔ）。

４．０５　（４Ｈ，ｓ）、４．３８　（２Ｈ，ｑ）、６．６０　（２Ｈ，ｂｓ）。

４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂｌ　ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｅｌ、　Ｒａ＝ＣｔＨｓ）アセトン（２００ｍｌ）中のケタールＤ３　（４，６２ｇ、　１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を水（１０ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）で処理し、窒素下で２４時間還流加熱した。追加の濃塩酸（２ｍｌ）を加え、この混合物を８時間還流加熱し、その後約５°Ｃで１２時間貯蔵した。濾過により白色の結晶質固体（３，５ｇ）を得、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を分離し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、真空濃縮したら、結晶化が起こった。約５°Ｃで１２時間貯蔵後濾過して、表題化合物を白色の結晶質固体（２，３７ｇ。

５９％）として得た。

融点１５９−１６１″Ｃ実測値：　Ｃ，５９，３２；　Ｈ，５，１９；　Ｎ、　９．１７Ｃ＋　ａＨ＋　＊Ｎ＊Ｏ＊Ｓとしての計算値；　Ｃ，５９，１９：比５．３０：　Ｎ、　９．２ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：１．４２　（３Ｈ，ｔ）、　２．７１　（３Ｈ，ｓ）、　２．８０　（２Ｈ，ｔ）、　３．４５　（２Ｈ，ｔ）、　３．７８　（２Ｈ，ｓ）B ４．４０　（２Ｈ，ｑ）、　６．５５　（２Ｌｂｓ）。

実施例２４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌ　ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル（Ｅ２．　Ｒ４”ＣＨ２−Ｃ−Ｃ５Ｈｓ）製造例２、製造例３および実施例１に記載した方法と類似した方法を使って、Ｄｌおよび３−オキソ−酪酸シクロプロピルメチルエステルから、中間体４−アミノ−７゜７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂｌ　ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルを経て表題化合物を製造した。

融点１６８°Ｃ（酢酸エチルから）実測値：　Ｃ，６１，８９：　Ｈ，５，５１，Ｎ、　８．５３Ｃ＋ｉ）Ｉ＋ｓＮ＊ＯｓＳとしての計算値：　Ｃ，６１，８０；　Ｈ，５，４９；　Ｎ、　８．４８％ｂ］　ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルＣＥ３．　Ｒａ＝ＣＨ５）実施例２の方法と同様の方法を用いて、ＤＩおよびアセト酢酸メチルから、中間体４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを経て表題化合物を製造した。

融点２０２−６℃（酢酸エチルから）実測値：　Ｃ，５７，９５：　Ｈ，４，８６；　Ｎ、　９．６５Ｃ＋　４ＨＩ　４Ｎ！ＯＩＳとしての計算値：　Ｃ，５７，９２：　Ｈ，４，８６，Ｎ、　９．６５％実施例２の方法と同様の方法を用いて、ＤＩおよび３−オキソー酪酸プロピルエステルから、中間体４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル −５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂｌ　ピリジン −３−カルボン酸プロピルエステルを経て表題化合物を総数率１１％で製造した。

融点１４１−２°Ｃ（酢酸エチル／６０　：８０石油エーテルから）ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳのδ：　０．９５　（３８，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．７５　（２Ｈ，ｓｘ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．５５　（３Ｈ，ｓj。

２．７０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．４０　（２）１．　ｔ、Ｊ＝６ｆ（ｚ）、　３．７０　（２Ｈ，ｓ）。

４．２５　（２８，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．７５　（２Ｈ，ｂｓ）。

実施例５４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プロブ−２−エニルエステル（Ｅ５．　Ｒ４＝ＣＨｌＣＨ＝ＣＨり実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、ＤＩおよび３−オキソ−醋酸プロブ−２−エニルエステルから、中間体４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｔｌ］チェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸プロブ− ２−エニルエステルを経て表題化合物を総数率８％で製造した。

融点１４８−１５０℃（酢酸エチルから）ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　２．７４　（３Ｈ，ｓ）、　２．８０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　３．４５　（２Ｈ，ｍ）。

３．７０　（２Ｈ，ｓ）、　４．８５　（２Ｈ，ｌ１１）、　５．３０−５．５０　（２Ｈ，Ｉｎ）、　５．９５−６．１８（ＩＨ，ｂｍ）、　６．６０　（２Ｈ，幅広）。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、ＤＩおよび３−オキソ−酪酸２ −ブドー２−イニルエステルから、中間体４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３− ｂｌピリジン−３−カルボン酸ブドー２−イニルエステルを経て表題化合物を総数率５％で製造した。

融点１９０−２℃（酢酸エチルから）ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．９０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　２．７４　（３Ｈ，ｓ）、　２．８０　（２Ｈ，ｔＪ＝８Ｈｚ）。

３．４５　（２Ｈ，ｍ）、　３．７０　（２Ｈ，Ｓ）、　４．９０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　６．５５　（２１（、幅広ｓ）。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、アセト酢酸２．２．２−　）リフルオロエチルおよびＤＩから、中間体４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ −２−メチル−５，６゜７．８−テトラヒドロベンゾ［ｔｉ１チェノ［２，３− ｂｌ　ピリジン−３−カルボン酸２．２．２−トリフルオロエチルエステルを経て表題化合物を総数率１％で製造した。

融点１４０−６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊）δ：　２．５５　（３Ｈ，ｓ）、　２．８０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．４０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚj。

３．６５　（２Ｈ，ｓ）、　４．７０　（２Ｈ，ｑｊ□８Ｈｚ）、　６．７０　（２Ｈ，幅広Ｓ）。

Ｉ１１／ｚ　＝　３５８　（Ｍ”）。

実施例２の方法と同様の方法により酢酸鋼（りを用いて、ＤＩおよび３−オキソ −酪酸ブドー３−エニルエステルから、中間体４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェノ［２，３−ｂｌピリジン−３−カルボン酸ブドー３−エニルエステルを経て表題化合物を製造した。

融点１３０−２℃（酢酸エチルから）ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）δ：　２．５５　（２Ｈ，ｍ）、　２．７０　（３Ｈ，ｓ）、　２．８５　（２８，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

３．４５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．７０　（２Ｈ，ｓ）、４．４５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．１０−５．２５　（２Ｈ，ｂｒ、ｍ）、　５．８０−５．９５　（１８，ｂｒ、ｍ）、　６．６０　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）。

実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、ＤＩおよび３−オキソ−酪酸ブドー３−イニルエステルから、中間体４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ＝２−メチル−５゜６、７．８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェノ［２，３−ｂｌ　ピリジン−３−カルボン酸ブドー３−イニルエステルを経て表題化合物を製造した。ただし、環化工程は酢酸ｎ−ブチル中て５ｎＣ１＜を用いて行った。

融点１６７−８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ：　２．０５　（１）（、ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、　２．７０　（２Ｈ，ｄｔｊ＝２．８．８．５）１ｚ）。

２．７５　（３Ｈ，ｓ）、　２．８０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　３．４５　（２Ｈ，ｍ）、　３．７０　（２Ｈ，ｓ）。

４．４５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｆｌｚ）、　６．６０　（２Ｈ，幅広Ｓ）。

実施例ｉ。

４−アミノ−２−メチル−８−（１−メチル−１−エチリデン）−７−オキソ− ５，６，７，８−テトラ製造例２および製造例３の方法により酢酸鋼（１）を用いて、アミンＤ１および３−オキソ酪酸ブドー３−エニルエステルを環化生成物に３９％の収率で変換した。実施例１の方法と同様に、水性塩酸／アセトンで還流下に４８時間処理して、９３％の収率て粗生成物を得た。シリカでクロマトグラフィーにかけ、３０％酢酸エチル／ｎ−ペンタンで溶離して表題化合物の純粋なサンプルを回収し、酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶を得た。

融点１３６−８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　２．２５　（３Ｈ，ｓ）、　２．２７　（３Ｈ，ｓ）、　２．２５　（２Ｈ，ａ＋）、　２．７４　（３Ｈ，ｓj。

２、８０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　３．４０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　４．４２　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．５Ｈｚj。

５、１０−５．２５　（２Ｈ，幅広ｍ）、　５．７５−５．９８　（ＩＨ，幅広０１）、　６．７０　（２Ｈ，幅広Ｓ）。

Ｇｅ１ｌｅｒ　ａｎｄ　５ｅｉｆｔｅｒ、　（１９６０）　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ、　１．４８２−４９２に最初に記載された方法に基づいて、ゲラーーセイター法により潜在的な不安解消作用を評価した。この方法は不安解消作用を有する薬物を選択しうることが判明した（Ｃｏｏｋａｎｄ　Ｓｅｐｉｎｗａｌｌ、　（１９７５）　”Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ　（xン゛ゾジアゼビン類の作用機序）ｅｄ、　Ｃｏ５ｔａ、　Ｅ、　ａｎｄ　Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ、　Ｐ、、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、ｐｐ、１−２８）　。

ラットは餌を得るためにレバーを押すように可変的間隔の３０秒計画（Ｖｔ３０）で訓練する。５分間のＶＩ３０計画を、２−５分の計画（ＦＲ５）　（この計画では、レバーを５回押すごとに、０．５秒の穏やかなフットショックと共に餌ペレットが供給される）と交互に行う。全実験は約３０分間続く。ラットは一般的にＶＩ３０計画の下ではレバーを押す比率が高く、ＦＲ５“葛藤”期間では応答比率が低い。不安解消薬は“葛藤”期間でのラットの抑制された応答比率を上昇させる。

試験前に、１群３−８匹のラットに薬物を腹腔内にまたは経口的に投与する。

結果はＦＲ５“葛藤”期間におけるレバーを押す合計回数の平方根の増加百分率として表される。平方根変換はパラメトリック法（ＡＮＯＶＡ）を使って統計学的分析のデータを正規化するために必要である。

２、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのラット大脳皮質膜への［”　’Ｓ］−ＴＢＰＳ結合集めたラットの大脳皮質を２０倍容量の０．３２Ｍショ糖中でホモジナイズし、１０００ｇで２０分間（４°Ｃ）遠心する。上清を取り出し、５０．０００ｇ　（４℃、２０分）で再度遠心する。その後、Ｐ、ベレットを２０倍容量のトリスクエン酸緩衝液（ｐＨ７，１）に懸濁し、５０．０００ｇ　（４℃、２０分）で遠心する。この洗浄工程を３回繰り返し、最後にペレットを２０倍容量の緩衝液に再懸濁し、使用前に一７０°Ｃで貯蔵する。

組織懸濁液（５０μｌ）は０．２Ｍ　ＮａＣ１と５ｘｌＯ−８Ｍ　ＧＡＢ＾を含むトリスクエン酸緩衝液（ｐＨ７，１）中で［”Ｓ］−ＴＢＰＳ　（２ｎＭ）と共にインキュベートする（２５℃、　１２０分）。非特異的結合を１０−’Ｍのビクロトキシンの存在下で測定する。いろいろな濃度の被検薬物（１０−’、１０−＠、ｌＯ−″および１０−’Ｍの最終濃度）を５０μｌの容量で加える。

全検定容量は５００μｌである。５ｋａｔｒｏｎセルハーベスタ−を使用する迅速濾過によりインキュベーションを停止させ、液体シンチレーションスペクトロメトリーで放射活性を測定する。ＩＣｓ。は特異的結合を５０％阻止する被検薬物の濃度として計算する。

試験結果化合物　用量　“葛藤”期間中の応答の増加（ｍｇ／ｋｇ）実施例１　２０ｐ、ｏ、　＋５２％化合物Ｅ２も２０ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、の用量で“葛藤”期間中に応答の有意な増加を示した。

化合物　ＩＣ８゜実施例１　１３μＭ、　１７　、ｃｚＭ　（２ツノ測定値）実施例２．６．７および１０の化合物は２０μＵ未満のＩＣ，、を示した。

国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（７２）発明者　フォーブス、イアン　トムソンイギリス国　シーエム１９５エイデイ　エセックス　バーロー　ザ　ピナクルズ　コールドハーバ−ロード、スミスクラインビーチャム　ファーマシューチカルズ内（７２）発明者　トンプソン、マービンイギリス国　シーエム１９５エイデイ　エセックス　バーロー　ザ　ピナクルズ　コールドハーバ−ロード、スミスクラインビーチャム　ファーマシュチカルズ内

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルであり、ここでフェニル部分は１個またはそれ以上のＣ−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ２−７アルカノイル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、（１個または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）アミノで、あるいはＣ２−７アルカノイル、シアノ、カルバモイルまたはカルボキシ基で置換されていてもよく；Ｒ２およびＲ２は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、３−オキソブチル、３−ヒドロキシブチル、フェニル、フェニルＣ１−４アルキル、ベンゾイル、フェニルＣ２−７アルカノイルまたはベンゼンスルホニルから選ばれ、ここでフェニル部分はどれも１個または２個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ２、アミノまたはカルボキシで置換されていてもよく、あるいはＲ２とＲ２は−緒になって、酸素またはＮＲ６が場合により介在するＣ２−６ポリメチレンを形成し、ここでＲ６は水素またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり：Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ６は水素であるか、またはＲ■とＲ■は一緒になって８−位でＣ１−６アルキリデン基を形成し：そして−ＣＯ２Ｒ４は薬学的に許容しうるエステル基である〕で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
２．Ｒ４が３個までのハロ原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２ −６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである、請求項１記載の化合物。
３．Ｒ１が水素、Ｃ１−２アルキル、フェニルまたはベンジルである、請求項１または２記載の化合物。
４．Ｒ２およびＲ３が独立して水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１− ３のいずれか１つに記載の化合物。
５．Ｒ３が水素である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物。
６．Ｒ■およびＲ■が両方とも水素である、請求項５記載の化合物。
７．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］　ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル。
８．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル。
９．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル。
１０．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プロピルエステル。
１１．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プロプ−２−エニルエステル。
１２．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プト−２−イニルエステル。
１３．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル。
１４．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ブト−３−エニルエステル。
１５．４−アミノ−２−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ブト−３−イニルエステル。
１６．４−アミノ−２−メチル−８−（１−メチル−１−エチリデン）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プト−３−エニルエステル。
１７．請求項７−１６のいずれか１つに記載の化合物の薬学的に許容しうる塩。
１８．実施例１−１０のいずれか１つに記載した通りの請求項１記載の化合物。
１９．請求項１で定義した化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、Ｒ１′は式（Ｉ）で定義した通りのＲ１またはそれに変換できる基であり、Ｒ４′は式（Ｉ）で定義した通りの−ＣＯ２Ｒ４または−ＣＯ２Ｒ４に変換できる電子求引基であり、Ｒ５およびＲ５　は式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ７は水素またはＮ−保護基であり、ＪおよびＫは−緒になってケト基またはそれに変換できる基を表し、Ｙは基ＣＮまたはＣＯＬ１（ここでＬ１は離脱基である）で、Ｍが水素であるか、またはＹは水素で、Ｍが基ＣＮまたはＣＯＬ２（ここでＬ２は離脱基である）である〕で表される化合物またはそのイミン互変異性体を環化し；その後、場合によりまたは必要に応じて、任意の適当な順序で、水素であるときのＲ７をＮ−保護基に変換し、ＹまたはＭが基ＣＯＬ１またはＣＯＬ２である場合は、生成するヒドロキシ基を離脱基に変換して、後者を化合物ＨＮＲ２′Ｒ３′（ここでＲ２′およびＲ３′はＲ２およびＲ３またはＮ−保護基である）と反応させ、Ｒ７Ｎ−保護基を除去し、電子求引基Ｒ４′を−ＣＯ２Ｒ４に変換し、Ｒ１以外のＲ１′をＲ１に変換し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ■を相互変換し、ＪおよびＫをケト基に変換し、鏡像体のような立体異性体を分離しそして／また式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を形成することから成る上記方法。
２０．式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、Ｒ４′′は請求項１９で定義した通りのＲ４′またはＣＯ２Ｒ４に変換できる基であり、ＸはＮＲ２′Ｒ３′、ＯＨまたはクロロであり、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′、ＪおよびＫは請求項１９で定義した通りであり、そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義した通りである、ただしＸがＮＲ２Ｒ３であり、ＪとＫが一緒になってケト基を表しかつＲ１′がＲ１であるとき、Ｒ４′′はＣＯ２Ｒ４以外のものである〕で表される化合物またはその塩、エステルもしくはアミド。
２１．４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル。
２２．４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル。
２３．４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル。
２４．４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プロピルエステル。
２５．４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プロプ−２−エニルエステル。
２６．４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ブト −２−イニルエステル。
２７．４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル。
２８．４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プト −３−エニルエステル。
２９．４−アミノ−７，７−エチレンジオキシ−２−メチル−５，６，７，８− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸プト −３−イニルエステル。
３０．請求項２１−２９のいずれか１つに記載の化合物の塩。
３１．請求項２０で定義した式（ＶＩＩ）の化合物［ただし、ＸはＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ４′′はＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ１′はＲ１であり、そしてＪとＫは−緒になってケト基に変換できる基を表す］を脱保護し、その後場合により鏡像体のような立体異性体を分離しそして／また式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を形成することから成る、請求項１で定義した化合物の製造方法。
３２．請求項１記載の化合物および製剤学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
３３．活性治療物質として使用するための請求項１記載の化合物。
３４．ＣＮＳ疾患の治療および／または予防に使用するための請求項１記載の化合物。
３５．ＣＮＳ疾患の治療用または予防用医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
３６．患者に、無毒性有効量の請求項１記載の化合物を投与することから成る、ヒトを含む哺乳動物におけるＣＮＳ疾患の治療および／または予防方法。