JPS61275301A - ｒ−シクロデキストリン誘導体 - Google Patents

ｒ−シクロデキストリン誘導体

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JPS61275301A
JPS61275301A JP61046470A JP4647086A JPS61275301A JP S61275301 A JPS61275301 A JP S61275301A JP 61046470 A JP61046470 A JP 61046470A JP 4647086 A JP4647086 A JP 4647086A JP S61275301 A JPS61275301 A JP S61275301A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ーテル類，その製造法およびこれらのものを化成品およ
び薬剤用の錯形成剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）として使
用することに関する。
γーシクロデキストリン（γ一ＣＤ）は、α（１−４）
結合によって共に連結された８個のグルコース単位から
なる，環状少糖類である。
γ−ＣＤは，デンプンの酵素開裂および再環化（ｒ．ｅ
ｌｉｇａｔｉｏｎ）および、こうして得られた，中でも
α−シクロデキストリン（６個のグルコース単位を含有
）、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）（７個のグル
コース単位）およびγーシクロデキストリン（γ−ＣＤ
）を含有する。
シクロデキストリン混合物から引き続いて分離すること
によって製造される。
シクロデキストリン類は，現在の技術において、包接錯
体を形成する能力を有していること、およびそれに付随
する溶解補助特性を有することが知られている．かかる
錯体およびその特性を記述する徹底した総説は，ダブリ
ュー．サンガー（Ｗ．Ｓａｎｇｅｔ）、応用化学誌（Ａ
　ｒｌ　ｇ　ｅ　ｗａｎｄｔｅ　　Ｃｈｅｍｉｅ）、９
２，３４３４３６１　（１９８１）に見ることができる
。
シクロデキストリンの誘導体もまた上記の特性を有する
ことが知られている。該誘導体は、ニー８ピー、りｏ７
ト（Ａ、Ｐ、Ｃｒ０ｆｔ）およびアール６エー、パーツ
（Ｒ，Ａ、Ｂａｒｔ　５ｃｈ）のテトラヘト１１７誌（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ。
ｎ）　、　３９　、１４１７〜１４７４　（１９８３）
　（１）論文中で総説されている。更に特定的には、ド
イツ特許公開ＤＥ３１１８２１８号は、β−ＣＤの２．
６−ジメチル誘導体を開示しており、一方米国特許第３
，４５９．７３１号では、β−ＣＤのヒドロキシエチル
、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシプロピル／ヒ
ドロキシエチルエーテル類が記載されている。更に米国
特許出願通し番号第６−６０３８３９号においては、性
ホルモンの系統的投与を改善するのに、シクロデキスト
リン類の特定的な誘導体を使用することが記載されてい
る。現在の技術で目下公知のシクロデキストリン誘導体
の殆どのものは、β−ＣＤから誘導され、一方、α−Ｃ
Ｄの誘導体および殊にγ−ＣＤの誘導体は比較的知られ
ていないままである。
β−ＣＤの誘導体の使用は次の利点を有する。
β−ＣＤは僅かしか水に可溶性でなく、従って、これを
錯形成剤および融解補助剤として使用するのは有利では
ない、β−ＣＤの誘導体は、他方。
その溶解度が高いため、より好適な錯形成剤および溶解
補助剤となる。これとは対照的に、優秀な水溶性を有す
るα−ＣＤおよびγ−ＣＤは、そのような置換を必要と
しない、従って、未置換のγ−ＣＤ　（およびα−ＣＤ
）を錯形成剤および溶解補助剤として使用することは明
らかである。殊にγ−ＣＤに対しては、種々の有用な化
合物との数々のこうした錯体が、例えば、ステロイドホ
ルモン類では国際薬学雑誌（Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、
）、１０．１〜１５　（１９８２）、７ラトリボ７ｚ７
（ｆｌｕｒｔｒｉｐｏｆｅｎ）では薬学誌（Ａｃｔ　　
Ｐｈａｒｍ、５ｕｅｃ、）　、２０゜１１〜２０　（１
９８３）、　スピ’ｏ５クト７ｃｓｐｉｒｏｌａｃｔｏ
ｎ）では化学薬学誌（Ｃｈ　ｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ　
ｌ　ｌ　、）、３１．２８６〜２９１　（１９８３）お
よびプロシラリジン（ｐｒｏｓｃｉ　ｌ　１ａｒｉｄｉ
ｎ）では薬学誌（ＡｃｔａＰｈａｒｍ、５ｕｅｃ、）、
２０，２８７〜２９４（１９８３）において見ることが
できる。
γ−ＣＤは、如何なる所与の化合物とも、そのような包
接錯体を形成しない、しばしば、かかる錯形成は、より
低い濃度範囲で達成されるのみである。より高いγ−Ｃ
Ｄの濃度では、生成された錯体が沈殿される。
本発明において、通出にアルキル化、ヒドロキシアルキ
ル化、カルボキシアルキル化もしくは（アルキルオキシ
カルボニル）アルキル化された形のγ−ＣＤ、またはそ
の混合されたエーテルが、かかる錯体の結晶化を防止す
ることが見出された。その低級同族体にまさるγ−ＣＤ
の利点。
即ち包接錯体を形成する優秀な性質をもたらす。
より大きいその空洞、その有利な毒物学的特性、および
このものがα−アミラーゼによって（β−ＣＤとは対照
的に）酵素的に開裂され得るという事実が、従って、完
全に利用され得る。
γ−ＣＤは、完全もしくは部分的に誘導され得る。グル
コース単位あたり３個の遊離ヒト、ロキシ官能基を含有
する。この観点から、平均置換度（Ｄ、Ｓ、＝ｄｅｇｒ
ｅｅ　　ｏｆ　　５ｕｂｓｔ　１ｔｕｔｉｏｎ）が導入
されるが、これは、グルコース単位あたりの置換された
ヒドロキシ官能基の平均数である。このり、Ｓ、は、そ
の最小値０゜１２５からその最大値３まで変動し得る。
後者の場合には、全２４個のヒドロキシ基が置換され。
一方、前者の場合には、僅か１個だけが置換される。最
小の０．８．は、γ−ＣＤが非経口的服用に使用するた
めの薬剤の溶解補助剤として使用される時に殊に好まし
く、一方、より高いり、Ｓ。
は１例えば有毒生物防除剤（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ）もし
くは酵素の如き、技術的な応用に使用される時に好まし
い、後者の例では、より高いり。
Ｓ、によって、γ−ＣＤ分子の空洞の中に位置するヒド
ロキシ基が官能化されるということがひき起される。そ
の結果、空洞の直径が減少される。
適当なり、Ｓ、を選択することによって、成る分子がシ
クロデキストリンの空洞の中へうまく適合するのに要求
される、最適の空間を得るべく、空洞の大きさを合せる
ことができる。
ヒドロキシアルキル置換基をγ−ＣＤ上に導入する時は
、こうして得られるヒドロキシアルキルエーテル基のヒ
ドロキシ官能基は、更にヒドロキシアルキル化すること
ができ、１つの特定のＯＨ基りに複数の置換基を生ぜし
めることができる。
こうした場合に、平均モル置換（Ｍ、Ｓ、＝ｍ。
ｆａｒ　　５ｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）なる語句が導入
される。このＭ、Ｓ、は、グルコース単位あたりの置換
試剤の平均のモル数として定義される。この観点から、
Ｍ、Ｓ、は３より大きくなり得て、理論的には上限を有
さないことが明らかである。
本発明は新規なγ−ＣＤ誘導体に関し、該新規γ−ＣＤ
誘導体はＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ０１〜Ｃ６ア
ルキル、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニ
ルＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたγ−ＣＤまたはこれ
らのものの混合エーテル類である。
前記定義において、ｒＣｌ−Ｃ６アルキル」なる語句は
、ｌ乃至６個の炭素原子を有する、メチル、エチル、ｌ
−メチルエチル、１．１−ジメチルエチル、プロピル、
２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
如き、直鎖および分枝状の飽和炭化水素基を含むことを
意味する。
好ましい化合物は、Ｃｔ−ｃ３アルキル、ヒドロキシ０
２〜Ｃ４アルキル、カルボキシ０１〜Ｃ２アルキルもし
くは（Ｃ１〜Ｃ２アルキルオキシカルボニル）Ｃ１〜Ｃ
２アルキル γ−ＣＤまたはこれらのものの混合エーテル類である、
γ−ＣＤ誘導体である。
殊に好ましい新規化合物は，０．１２５乃至３、更に好
ましくは０．３乃至２のり．Ｓ．もしくはＭ．Ｓ．を有
する，メチル、エチル、インプロピル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル、ｔドロキシブチル、カルボキ
シメチルおよびカルボキシエチル置換γーシクロデキス
トリン類および更に（メチル）（ヒドロキシエチル）、
（メチル）（ヒドロキシプロピル）および（メチル）（
ヒドロキシエチル）（カルボキシメチル）置換γーシク
ロデキストリン類である。
本発明の化合物は、一般に，出発のγ−ＣＤを、望みの
り．Ｓ．が得られるように選ばれた濃度の、適当な０−
アルキル化剤もしくはそのような試剤の混合物と反応さ
せることによって製造することができる．この反応は、
好ましくは、適当な塩基の存在下で好適な溶媒中で行な
われる．適当なＯ−アルキル化剤は、例えば、アルキル
、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルもしくは（
アルキルオキシカルボニル）アルキルハロゲン化物もし
くはスルホネート、例えば塩化メチル、臭化エチル、プ
ロピルメチルスルホネート、エチルクロロアセテート、
α−クロロ酢酸、またはオキシラン、例えばオキシラン
、メチルオキシランである．好適な溶媒は、例えば、水
、アルコールもしくはポリアルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、１−プロパツール、２−プロパツール
、ｌ−ブタノール、１，２−エタンジオール、１、２−
プロパンジオール等，ケトン、例えば２−プロバノン、
２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン等、エーテ
ルもしくはポリエーテル、例えばエトキシエタン、２−
（２−プロピルオキシ）プロパン、テトラヒドロフラン
、１．２−ジメトキシエタン等およびＣ１〜Ｃ４アルキ
ルオキシ０２〜Ｃ３アルカノールおよびこのような溶媒
の混合物である．適当な塩基は、例えば、アルカリもし
くはアルカリ土金属水醜化物、例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、またはアルカリもしくはアルカリ土
金属水素化物もしくはアミド、例えば水素化ナトリウム
、水素化カルシウム、ナトリウムアミドおよび同様の塩
基である。
好ましくは、該０−アルキル化反応は、有機溶媒を全く
使用しない場合はγ−ＣＤの重量部あたり０．１乃至３
重量部の水を用い、水を全く使用しない場合はγ−ＣＤ
の重量部あたりｌ乃至４０重量部の有機溶媒を用いて行
なうものとする。
本発明の化合物を製造するための殊に好ましい方式にお
いては、出発のγ−ＣＤ、溶媒、塩基およびＯ−アルキ
ル化剤を含有する反応混合物を、オートクレーブの中で
、３０°乃至２００℃の間の温度に加熱する。０−アル
キル化剤の反応性に依存して、反応混合物をこの温度で
１５分乃至２４時間まで反応させる。引き続いて、混合
物を酸性化させ１例えばカラムクロマトグラフィー。
限外濾過、遠心分離の如き、標準の分離および精製の手
順によって１反応生成物を単離し精製して乾燥させる。
本発明の化合物は、また、互いに転化させることができ
る。例えば、（アルキルオキシカルボニル）アルキル置
換γ−シクロデキストリン類は、現在技術で公知のケン
化手順に従って１例えば出発化合物を酸もしくは塩基水
溶液で処理することによって、相当するカルボキシアル
キル置換γ−シクロデキストリン類に簡便に転化させる
ことができる。
本発明の化合物は、錯化された化合物に安定化効果を有
する包接錯体を形成するこれらのものの能力、およびそ
れに付随するこれらのものの溶解補助活性のため、有用
なものである。上記のγ−ＣＤ誘導体との包接錯体に転
換された後に顕著に改善された水溶性および改善された
安定性を示す化合物は、要求される形および大きさを有
するもの、即ち空洞に適合するものである。空洞の大き
さは、好適なり、Ｓ、を有する適当なγ−ＣＤ誘導体を
選ぶことによって合せることができる。このような化合
物の例は、例えば、非ステロイド抗リューマチ剤（ｎｏ
ｎ−ｓｔｅｒｏｉｄ　　ａｎｔｉ−ｒｈｅｕｍａｔｉｃ
　　ａｇｅｎｔ）、　ステロイド類、強心性配糖体（ｃ
ａｒｄｉａｃ　　ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ）およびペンゾ
ジアゼピン、ベンズイミダゾール、ピペリジン、ピペラ
ジン、イミダゾール、トリアゾール、ピリダジン、ｌ、
２゜４−トリアジンジオンもしくは２，３，５．６−テ
トラヒドロイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類の誘導
体、またはアミド類、ヒドロアトロパ酸誘導体もしくは
トリアルキルアミン類であり、ここで、ペンゾジアゼピ
ン、ベンズイミダゾール。
ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、トリアゾール
、ピリダジン、１，２．４−トリアジンジオンもしくは
２，３，５．６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂｌ
チアゾールの誘導体、またはアミド類、ヒドロアトロパ
酸誘導体またはトリアルキルアミン類が好ましい。
有用なベンズイミダゾール銹導体は、チアベンダゾール
、フベリダゾール、シクロベンダゾール、オキシベンダ
ゾール、パーベンダゾール、キャンベン名ソール、メベ
ンダゾール、フェンベンタゾール、フルベンダゾール、
アルベンダゾール、オキシフェンダゾール、ノコダゾー
ルおよびアステミゾールである。
好適なピペリジン誘導体は、ジフェノキシレート、フェ
ノペリジン、ハロペリドール、ハロペリドールデカノエ
ート、プロムペリドールデカノエート、ブロムペリドー
ル、モペロン、トリフルペリドール、ピパムペロン、ビ
リトルアミド、フェンタニル、ペンペリドール、ドロペ
リドール、ベンジトルアミド、ペンゼトイミド、トムペ
リトン、スフェンタニル、カルフェンタニル、アルフェ
ンタニル、デキセトイミド、ミレンペロン、ジフェノキ
シン、フラスビリレン、ペンフルリドール、ピモジド、
ロルカイニド、ロベルアミド、アステミソール、ケタン
セリン、レポ力バスチン、シサプリド、アルタンセリン
、リタンセリン、３−　［２−［４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，７−ジ
メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−
オン、３−　［２−［４−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチレン］　−１−ピペリジニル］−エチル］−２
−メチル−４旦−ピリド［１，２−ａｌピリミジン−４
−オンおよび３−　［２−［４−［［３−（２−フラニ
ルメチル）−３旦−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン
−２−イルコアミノ１−１−ピペリジニル］エチル］−
２−メチル−４Ｈ−ピリド［ｌ、２−ａｌピリミジン−
４−オンである。好適なピペラジン誘導体には、アザペ
ロン、フルアニンン、リドフラジン、フルナリジン、ミ
アンセリン、オキサトミド、ミオフラジン、クロシニジ
ンおよびシンナリジンがある。
好適なイミダゾール誘導体の例は、メトロニダゾール、
オルニダゾール、イブロニダゾール、チニダゾール、イ
ソコナゾール、ニモラゾール、ミコナゾール、プリムア
ミド、メチアミド、メトミデート、エニルコナゾールも
しくはイマザリル。
エトミデート、エコナゾール、クロトリマゾール、カル
ニダゾール、シメチジン、ドコナゾール、スルコナゾー
ル、パルコナゾール、オルコナゾール、ブトコナゾール
、トリアシミノール、チオコナンール、パルコナゾール
、フルオトリマゾール、ケトコアゾール、オキシコナゾ
ール、ロムバゾール、ビホナゾール、オキシメチシン、
フェンチコナゾール、ツプテゾールおよび（Ｚ）−１−
【２−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチ
ニル］−１Ｈ−イミダゾールである。
好適なトリアゾール誘導体としては、ピラゾール、アザ
コナゾール、エコナゾール、プロピコナゾール、ペンコ
ナゾール、イトラコナゾールおよびチルコナゾールを挙
げることができる。
有用なピリダジン誘導体は１例えば、３−クロロ−６−
［３，６−シヒドロー４−（３−メチルフェニル）−１
（２Ｈ）−ピリジニル］ピリダジン、３〜メトキシ−６
−［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］
ピリダジンおよび欧州特許公告出願番号０，１５６，４
３３号の化合物である。
有用な１，２．４−トリアジンジオン類は１例工Ｊｆ、
　２−クロロ−α−（４−４０ロフエニル）−４−（４
，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−）リ
アジｙ−２（３Ｈ）−イｋ）ベンゼンアセトニトリル、
２，６−ジクロロ−α−（４−クロロフェニル）−４−
（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキン−１，２，４−
）リアジン−２（３Ｈ）−イル）ベンゼンアセトニトリ
ルおよび欧州特許公告出願番号０，１７０，３１６号の
化合物である。
有用なトリアルキルアミン類は、例えば、ジイソプロミ
ン、プロザピンである。
有用な２，３，５．６−テトラヒドロイミダゾ［２，１
−ｂｌチアゾール類は、例えば、ケトラミソールもしく
はレバミソールからなる。
有用なアミド類は、例えば、クロサンチル、アンバセト
アミド、イソプロパミド、プゼピドメチオジン、デキス
トロモルアミドである。
有用なヒドロアトロパ酸誘導体は、例えばスプロフェン
である。
殊に価値のある薬剤組成物は、エトミデート。
ケトコアゾール、ツブラゾール、イトラコナゾール、レ
ポ力バスチンもしくはフルナリジンを１本発明の錯形成
剤を用いて水溶性の形に変化した時に得られる。このよ
うな組成物は、従って、本発明の特別の命題である。
本発明は、更に、僅かに水溶性もしくは水に不安定な化
合物の組成物を製造する方法にして、該方法が、γ−シ
クロデキストリンエーテルを水に溶かし、そこに選ばれ
た化合物を加えること、並びに場合により、生成された
包接化合物の溶液をそれ自体公知の方法を用いて乾燥さ
せることを特徴とすることからなる方法に関する。溶液
の生成は、好ましくは、１５乃至３５℃の間の温度で起
り得る。
医薬は、好適には回分式に添加する。水は、更に、塩化
ナトリウム、硝酸カリウム、グルコース、マンニトール
、ソルビトール、キシリトールもしくはリン酸塩、酢酸
塩もしくはクエン酸塩緩衝液の如き、生理学的に両立し
得る化合物を含有することができる。
本発明に従うγ−シクロデキストリンエーテル類を用い
ると、経口、非経口、局所、直腸もしくは膣の施用のた
めの、通常知られている施用形態の医薬１例えば注入お
よび注射溶液剤、滴下溶液剤（例えば目薬もしくは重用
の点滴剤）、噴霧剤、錠剤、粉剤、カプセル剤、エーロ
ゾル剤、シロップ剤、シェリー剤、軟膏、医用浴用剤　
、直腸薬および膣薬を製造することが可能である。
水溶液は、更に、好適な生理学的に両立し得る、例えば
四級アンモニウム石けん、クロルブタノール、フェノキ
セトール、ブロモポル等の如き保存剤およびまた例えば
アスコルビン酸の如き抗酸化剤を含有し得る。
固体組成物の製造のためには、包接化合物の溶液を通常
の方法を用いて乾燥させるが、即ち水ならばロータリー
エバポレーター中または凍結真空乾燥によって蒸発させ
ることができる。残留物を粉砕して、場合により更に不
活性成分を添加した後に、未被苗もしくは被覆錠剤、座
薬、カプセル剤、クリーム類もしくは軟膏に変える。
衷施１ 以下の実施例は、本発明をその全ての面において例示す
るものであって限定する意味のものではない、他に記述
が無ければ、その中の全ての部は重量基準のものである
。
Ｎよ泉静 火族氾 γ−ＣＤ１部および水１．５部中の水酸ナトリウム１．
５部の溶液をオートクレーブ中で混合した０次に塩化メ
チル３部とメチルオキシラン０゜５部を加えた。混合物
を６５℃で１時間、引き続き１００℃で２時間加熱した
。冷却後、残ったメチルオキシランを追い出し、反応混
合物を塩酸で中和した。揮発性の成分を蒸発させ、残留
したものを濾過した。濾液からイオン交換器上で塩化ナ
トリウムを無くし、引き続き凍結乾燥すると、γ−ＣＤ
の（メチル）（ヒドロキシプロピル）誘導体が生成した
。同じ手順に従い、適当な出発材料を使用すると、γ−
ＣＤの（エチル）（ヒドロキシエチル）誘導体もまた製
造された。
実施例２ オートクレーブの中で、１．２−ジメトキシエタン２．
５部、γ−ＣＤ１部および水１．２部中の水酸化ナトリ
ウム１部の溶液を混合した。この混合物に、オキシラン
２部を加え、全体を１１０℃に５時間加熱した。冷却後
、残存するオキシランを追い出し１反応混合物を塩酸で
中和した。揮発性の成分を蒸発させ、残ったものを濾過
した。
濾液から、引き続き、イオン交換器上で塩化ナトリウム
を無くし、引き続き凍結乾燥すると、０゜７７のＭ、Ｓ
、を有するγ−ＣＤのヒドロキシエチル誘導体が生成し
た。
同じ手順に従い、適当な出発材料を使用すると、０．６
６のＭ、Ｓ、を有するγ−ＣＤの２−ヒドロキシエチル
誘導体もまた製造された。
丈惠剌１ γ−ＣＤ部、１．２−ジメトキシエタン３部および水１
．５部中の水酸化ナトリウム１．５部をオートクレーブ
中で混合した。引き続き、クロロメタン４部を加え、全
体を１２０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を
塩酸で中和し、揮発性成分を蒸発させた。残留物を濾過
し、濾液からイオン交換器上で塩化ナトリウムを無くし
、引き続き凍結乾燥すると、１．４９のり、Ｓ、を有す
るγ−ＣＤのメチル誘導体が生成した。
同じト順に従い、適当な出発材料を使用すると、０．１
３のり、Ｓ、を有するγ−ＣＤのメチル誘導体、０．８
６のり、Ｓ、を有するγ−ＣＤのカルボキシメチル誘導
体、およびγ−ＣＤの（エトキシカルボニル）メチル誘
導体、γ−ＣＤのエチル誘導体、γ−ＣＤのブチル誘導
体、γ−ＣＤのインブチル誘導体、γ−ＣＤのイソプロ
ビル誘導体、γ−ＣＤのカルボキシエチル誘導体、γ−
ＣＤの３−ヒドロキシプロピル誘導体、およびγ−ＣＤ
の４−ヒドロキシブチル誘導体もまた製造された。
Ｂ、γ−ＣＤ誘導体の特性を例示する実施例害適湾Ａ 特定のγ−ＣＤ誘導体のＰＨ７，４のリン酸塩緩衝液中
の５％原料溶液から出発して、０％から５％まで０．５
％キザミで変動する濃度を有する。一つの希釈系列が得
られた。これらの溶液３ｍ文を、適当な量のプロゲステ
ロンを含有する密閉容器の中ヘビベットで入れた。２５
℃で５日間振とうした後、こうして得られた混合物をメ
ンブレンフィルター（孔直径Ｈ０，２２ＪＬｍ）上で濾
過し、プロゲステロンの含有率を高圧液体クロマトグラ
フィーで測定した（５ＩＬｍＯＤＳ−ハイパージル（ｈ
ｙｐｅｒｓｉ　１）（ＲＰ−１８）を充填された。長さ
２５ｃｍ、内直径５ｍｍのカラムを使用：溶出液ニアセ
トニトリル／水、Ｕ、Ｖ。
検出）。本発明の数々のγ−ＣＤ誘導体および未置換γ
−ＣＤの、これらの濃度の測定の結果を、次の表に集約
する。
衷凰例−４ 実施例４記載の手順に従って、３−クロロ−６−［３，
６−シヒドロー４−（３−メチルフェニル）−１（２Ｈ
）−ピリジニル」ピリダジンの含有率を、種々の濃度の
γ−ＣＤ誘導体を含有する溶液中で測定した。該ピリダ
ジン化合物は、有用な抗ウィルス剤として欧州特許公告
出願番号０゜１５６．４３３号に記載されている。
水１００ｍＪｌ中にヒドロキシエチルγ−ＣＤＣＭ、Ｓ
、＝０．７７）７ｇおよびメトロキシプロゲステロンア
セテート０．５ｇを溶かした。水を蒸発させた。残留物
７５ｍｇを粉末とし、３６８ｍｇのＣａＨＰＯａ　、２
Ｈ２０，６０ｍｇの＝＋−ンスターチ、１２０ｍｇのセ
ルロース粉末（＊結晶）、４．２ｍｇの高分散シリカ（
エーロジル（ＡｅｒＯ５ｉｌ・）２００）および４　、
８ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤にプ
レスした。
実施例７ ヒドロキシエチルチーシクロデキストリン（Ｍ、Ｓ、＝
０．７７）５ｇおよびリドカイン０．５ｇを生理食塩水
１００ｍｇ、中に３０℃で溶かし。
メンブレンフィルター（０，４５ミクロン）を通して濾
過した。溶液をアンプルに充たして殺菌した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、エーテル置換基がＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ヒドロ
    キシＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、カルボキシＣ＿１〜Ｃ＿
    ６アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルオキシカ
    ルボニル）Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルであることからなる
    、γ−シクロデキストリンエーテルもしくは混合エーテ
    ル。 ２、エーテル置換基がＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル、ヒドロ
    キシＣ＿２〜Ｃ＿４アルキルもしくはカルボキシＣ＿１
    〜Ｃ＿２アルキルであることからなる、特許請求の範囲
    第１項記載のγ−シクロデキストリンエーテルもしくは
    混合エーテル。 ３、置換基がメチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキ
    シエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カ
    ルボキシメチルおよびカルボキシエチルであることから
    なる、特許請求の範囲第１項記載のγ−シクロデキスト
    リン誘導体。 ４、置換度が０．１２５乃至３の範囲にあり、Ｍ、Ｓ、
    が０．１２５乃至１０の範囲にあることからなる、特許
    請求の範囲第１項もしくは第２項記載のγ−シクロデキ
    ストリン誘導体。 ５、置換度が０．３乃至２の範囲にあり、Ｍ、Ｓ、が０
    ．３乃至３の範囲にあることからなる、特許請求の範囲
    第１項もしくは第２項記載のγ−シクロデキストリン誘
    導体。 ６、γ−シクロデキストリンをＯ−アルキル化剤と反応
    させることを特徴とする、特許請求の範囲第１項乃至第
    ５項のいずれかに記載の化合物を製造する方法。 ７、本方法を反応に不活性の溶媒の中で塩基の存在下で
    行なうことからなる、特許請求の範囲第６項記載の方法
    。 ８、本方法を３０°乃至２００°の範囲の温度で行なう
    ことからなる、特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９、活性成分および特許請求の範囲第１項乃至第５項記
    載のγ−シクロデキストリン誘導体を含有することから
    なる組成物。 １０、活性成分が医薬であることからなる特許請求の範
    囲第９項記載の組成物。 １１、医薬が非ステロイド抗リューマチ剤、ステロイド
    、強心性配糖体、またはペンゾジアゼピン、ベンズイミ
    ダゾール、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、ト
    リアゾール、ピリダジン、１，２，４−トリアジンジオ
    ン、２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２、１−
    ｂ］チアゾールもしくはヒドロアトロパ酸の誘導体、ま
    たはアミドもしくはトリアルキルアミン誘導体であるこ
    とからなる、特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １２、医薬がベンゾジアゼビン、ベンズイミダゾール、
    ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、トリアゾール
    、ピリダジン、１，２，４−トリアジンジオン、２，３
    ，５，６−トラヒドロイミダゾ［２、１−ｂ］チアゾー
    ルもしくはヒドロアトロパ酸の誘導体、またはアミドも
    しくはトリアルキルアミン誘導体であることからなる、
    特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １３、医薬がエトミデートであることからなる、特許請
    求の範囲第１０項記載の組成物。 １４、医薬がケトコアゾールであることからなる、特許
    請求の範囲第１０項記載の組成物。 １５、医薬がイトラコナゾールであることからなる、特
    許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １６、医薬がフラナリジンであることからなる、特許請
    求の範囲第１０項記載の組成物。 １７、特許請求の範囲第９項乃至第１６項記載の組成物
    を製造する方法にして、γ−シクロデキストリンエーテ
    ルを水に溶かすこと、および活性成分を加え、然る後に
    こうして得られた溶液を場合により乾燥させることを特
    徴とする方法。 １８、溶媒の除去後の残留物を粉砕し、場合により、更
    に成分を加えた後に、投与のための固体の形に変換する
    ことからなる、特許請求の範囲第１７項記載の方法。 １９、更に生理学的に受容し得る物質を水に加えること
    からなる、特許請求の範囲第１７項もしくは第１８項記
    載の方法。 ２０、塩化ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソ
    ルビトール、キシリトールまたはリン酸塩もしくはクエ
    ン酸塩緩衝剤を水に加えることからなる、特許請求の範
    囲第１９項記載の方法。
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