JPS61280449A - 置換ナフトエ酸化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−アルコキシ−５−トリフルオルメチル−１
−ナフトエ酸および特にこれらの化合物の製造方法に関
する。

セスタンジ（５ｅｓｔａｎｊ　）他によるジャーナルオ
デメディカル　ケミカルス（Ｊ　、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅ
ｍ、　）、１９８４年、２７巻、２５５〜２５６頁（セ
スタンジ他　Ｉ）並びに米国特許第４，４０８，０７７
号（セスタンジ他　■）および同第４，４３９，６１７
号（セスタンジ他　■）に記載されて−るように、６−
アルコキシ−５−トリフルオルメチル−１−ナフトエ酸
が医薬中間体として有用であることおよびこれらの化合
物が種々の技法によシ製造できることは知られている。

セスタンジ他■および■の合成方法がマツイ他によシケ
ミストリイ　レター　ス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ　）、１９８１年、１７１９〜１７２０頁に記
載されているようにトリフルオルメチル化工程を行なう
ことによシ改善できることおよびこの工程の溶媒として
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミｒを使用する場合に特に良
好な結果が得られることがまた知られている。

これらの医薬中間体の既知の合成技法はそれらの関連す
る利点および欠点を有するが、商業的方法としてさらに
魅力的な合成方法が求められてい本発明の目的は６−ア
ルコキシ−５−トリフルオルメチル−１−ナフトエ酸の
新規な合成方法を提供することにある。

本発明のもう一つの目的はこれらのナフトエ酸化合物の
既知の製造方法に優る商業的利点を有する方法を提供す
ることにある。

本発明のさらにもう一つの目的は６−アルコキシ−５−
）！Ｊフルオルメチルー１−ナフトエ酸の製造に有用な
新規化合物を提供することにある。

これらのおよびその他の目的が（１）６−アルコキシテ
トラロンをシアン化して、６−アルコキシ−１−シアノ
−３，４−ジヒドロナフタレンを生成させ、（２）６−
アルコキシ−１−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレン
を６−アルコキシ−１−シアノナフタレンおよびヒドロ
カルピル　６−アルコキシ−１−ナフトエートから選ば
れるナフトエ酸先駆化合物に変換し、（３）このナフト
エ酸先駆化合物を相当する５−ハロ誘導体にへロｒン化
し、（４）この５−ハロ誘導体をトリフルオルメチル化
して、５−ハロ置換基を５−トリフルオルメチル基と置
き換え、次いで（５）生成する生成物を加水分解して６
−アルコキシ−５−）　ＩＪフルオルメチル−１−ナフ
トエ酸を生成させることによシ達成される。

シアン化 本発明の実施に使用できる６−アルコキジチトラロ・ン
化合物は本発明の方法によジローアルコキシ−５−トリ
フルオルメチル−１−ナフトエ酸に変換できる全ての６
−アルコキシテトラロン化合物を含み、この６−置換基
は１〜２０個の炭素原子を有するアルコキシ基あるいは
フェニル、アルキルフェニルまたはアルコキシフェニル
基等のような不活性置換基を有するアルコキシ基な包含
する。しかしながら、好適な６−アルコキシテトラロン
化合物はアルコキシ基がメトキシ、エトキシ、１−メチ
ルエトキシ、ブトキシ、ヘキソキシ等のような低級アル
コキシ基（すなわち、１〜６個のＲ素原子を有するアル
コキシ基）、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有
する直鎖状アルコキシ基“または３あるいは４個の炭素
原子を有する分枝鎖状アルコキシ基である化合物である
。特に好ましい６−アルコキシテトラロンは６−メトキ
シテトラロンである。

６−アルコキシテトラロン化合物は、市販されていない
場合に、既知の技法、たとえばストーク（５ｔｏｒｋ　
）によシジャーナル　オシ　デ　アメリカン　ケミカル
　ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍｅｒ
ｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　）、６
９巻、５７６〜５７９頁（１９４７年）にニド−マス（
Ｔｂ、ｏｍａｓ　）他にようジャーナル　オシ　デ　ア
メリカン　ケミカル　ソサエティ、７０巻、６６１〜６
６４頁（１９４８年）に；およびパパ（Ｐａｐａ　）に
↓９ジ・ヤーナ化　オシ　デ　アメリカン　ケミカル　
ソサエティ、７１巻、６２４６〜６２４７頁（１９４９
年）に；並びにこれらの文献に引用されている文献に記
載の技法から直接的にあるいは類似方法として見い出す
ことができる技法により製造できる。

前言己したように、６−アルコキシテトラロンはシアン
化反応により６−アルフキシー１−シアノ−・３，４−
ジヒｒロナ７タレンに変換する。この種の反ろには、知
られているように、原料化合物にシアニド基を付加し、
次いで生成する中間体の脱ヒｒロキシまたは脱水を行な
うことを包含する。

本発明の実施において、このシアニド化は一工程よシ多
い工程を必要とする既知の技法、たとえばナガタ他の方
法〔オルガニック　シンテセス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙ
ｎｔｈｅｓｅｓ　）、１９７２年、５２巻、９６〜９９
頁〕およびジャコブス（Ｊａｃｏｂｓ　）他の方法〔ジ
ャーナル　オシ　オルガニック　ヶミス　ト　リ　イ　
（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉ、ｃ　　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　　）　　、１９８６年、４８巻、５
１６４〜５１６５頁〕によシ実施できる。しかしながら
、本発明の利点を充分に実現するためには、一工程技法
で行なうと好ましい。

この６−アルコキシ−１−シアノ−３，４−ジヒｒロナ
フタレンの好ましい製造方法は慣用の方法ではないが、
６−アルコキシテトラロンをシアニド　イオンおよびル
イス酸、たとえば７ツ化水素、トリアルキルアルミニウ
ム、あるいはさらに好ましくはホウ素またはアルミニウ
ム　トリフルオライド、トリヨーダイＰ、トリクロリド
またはトリプロミド、四塩化スズ、二塩化７エン、三塩
化ガリウム、四塩化チタン、ジエチルアルミニウム　ク
ロリド、エチルアルミニウム　シクロリド、エトキシア
ルミニウム　ジクロリド、ジェトキシ７　／Ｉ／　ミニ
クム　クロリｌ、＋１　ヒドロキシ　アルミニウム　ジ
クロリド、ジヒドロキシアルミニウムクロリドおよびそ
の他の少なくとも１個のハロゲンが金属原子に結合して
おシ、残りの原子価が通常、ヒドロキシ、ヒドロカルビ
ルまたはヒドロカルビルオキシ基、一般にヒドロキシま
たは１〜１０個の炭素原子を有するアルキルあるいはア
ルコキシ基である化合物と反応させることにより実に単
純に実施できる。好適なルイス酸は三フッ化ホウ素およ
び塩化アルミニウム、特に塩化アルミニウムである。反
応混合物中のこの成分は通常、６−アルコキジチトラロ
／１モル当す０．５〜１゜５好ましくは１〜１．１モル
の量で使用するが、所望にようさらに少量もまたは大量
も使用できる。

この好適なシアン化反応において、シアニｙイオンは反
応中に初期に生成されると見做されるシアノヒドリンを
安定化する基を含有していないいずれか既知のシアニド
　イオンによυ提供できる。

しかしながら、最も一般的には、シアン化水素、トリ−
またはテトラアルキルアンモニウム　シアー４’（一般
に約５０個までの炭素を有する化合物）、たとえばトリ
メチルアンモニウム　シアニド、トリブチルメチルアン
モニウム　シアニｒ、テトラブチルアンモニウム　シア
ニド等、あるいは金属シアニド、たとえばシアン化鋼あ
るいはアルカリまたはアルカリ土類金属シアニド、たと
えばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セ
シウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、スト
ロンチウムまたはバリウム　シアニＶにより提供される
。シアン化ナトリウム、カリウムまたは水素が一般に好
適なシアニド　イオン源である。

使用するシアニｙ　　イオンの量に限界はないが、通常
良好な生成物収率を得るために、６−アルコキシテトラ
スフ１モル当シシアニｒ　イオン１〜５、好ましくは１
〜２モルを使用すると好ましい。

この好ましいシアン化反応において、反応混合物に適当
に包含されるその他の成分は溶媒および相転移触媒であ
る。使用できる溶媒としては反応剤が可溶である全ての
溶媒を包含し、たとえば脂肪族および芳香族炭化水素（
たとえばトルエン、Φシレン、ヘゾタン等）、クロルベ
ンゼン、ニトロベンゼン等であるが、好適な溶媒は一般
にニトロベンゼンである。特に有用な相転移触媒はテト
ラアルキルアンモニウム　ハライｒ（一般にこれらのハ
ライドは約５０個までの炭素を有する）、好ましくはゾ
ロミドおよびクロリド、たとえばテトラブチルアンモ三
つム　ゾロミド、トリブチルメチルアンモニウム　クロ
リド等である。使用する場合に、触媒は触媒量、たとえ
ば６−アルコキシテトラロンの２〜６重量％の量で使用
し、この　　−使用は時には使用しない場合に得ること
ができる収率よりも高い収率の達成を可能にするものと
見做される。

好ましいシアノ化反応を実施する場合に、反応混合物の
成分はいずれか適当な方法で、好ましくは細かく粉砕し
た形の固体形で一緒に混和し、適当な温度、たとえば６
０〜１２０℃、好ましくは約９０℃に加熱して、所望の
生成物を生成させることができる。さらに低い温度も使
用できるが、反応速度を遅くすることからあまシ望まし
くはない：さらに高い温度は高温で副生成物が生成され
る傾向があることから望ましくないものと見做される。

良好な収率を得るために要する時間は温度によシ変わる
が、多くの場合に、４〜１０時間の範囲である。

６−アルコキシテトラロンを混和する前に、シアニド　
イオン源、ルイス酸および溶媒を予め攪拌しておくこと
によシ反応成分を混和すると時には好ましく、これらの
成分の温度は６−アルコキシテトラロンの添加が完了す
るまで６０°Ｃ以下の温度、たとえば１０〜５０℃、部
会長くは２０〜３０℃の温度に維持すると望ましいよう
に見做される。

時には、シアノ化は少量の水および（または）濃ＨＣＩ
の存在下に行なうと好ましい：これらの添加物は反応剤
の一種または二種以上を活性化し、収率を増加するもの
と見做される。使用する水および（または）Ｈ（Ｊの特
定量は活性化量、すなわちルイス酸を完全に加水分解す
るには不充分な量であシ、反応混合物の前記成分の一種
または二種以上中に示然に存在する水によシ簡単に供給
できる。水および（または）ＨＣＪを追加して加えるこ
とが望まれる場合に、この添加量は一般に６−アルコキ
シテトラロン１モル当！Ｄ　０．１〜１．０モルの範囲
である。

６−アルコキシ−１−シアノ−３，４−ジヒドロナフタ
レンの変換 前記したように、６−アルコキシテトラロンをシアノ化
すると、６−アルコキシ−１−シア／−３，４−ジヒド
ロナフタレンが生成される。この生成物は次いで６−ア
ルコキシ−１−シアノナフタレンおよびヒドロカルビル
６−アルコキシ−１−ナフトニートから選ばれるナフト
エ酸先駆化合物に変換する。シアノ化工程で生成された
６−アルコキシ−１−シアノ−３，４−Ｐヒドロナフタ
レンはこの変換を行なう前に慣用の手段によシ再変換で
きるが、このような再変換は不必要であシ、不都合であ
シ、従って好ましくない。

所望のナフトエ酸先駆化合物が６−アルコキシ−１−シ
アノナフタレンである場合に、この変換は単゛純な芳香
族化であシ、これは当技術で既知の技法によシ、たとえ
ば６−アルコキシ−１−シアノ−３，４−ジヒドロナフ
タレンを含有する反応混合物を、好ましくは還流温度で
、炭素上パラジウム、白金、ニッケルまたはその他の脱
水素触媒の存在下に加熱することによシ、または化合物
をイオウによシ芳香族化することによる等によシ実施で
きる。当該化合物を炭素上パラジウム触媒の存在下に脱
水素することによシ芳香族化を行なうと通常好ましい。

所望のナフトエ酸先駆化合物がヒｒロカルビル６−アル
コキシ−１−ナフトエートである場合には、６−アルコ
キシ−１−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレンを先ず
前記したようにして６−アルコキシ−１−シアノナフタ
レンに変換し、次いで相当する６−アルコキシ−１−ナ
フトエ酸に加水分解し、次いで既知の技法によジエステ
ル化する；たとえばマーチ（Ｍａｒｃｈ　）によりアＶ
パンスト　オルガニック　ケミストリイ（Ａｄｖａｎｃ
ｅｄＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　、第２
版、マツフグロー−ヒル出版社にューヨーク）、８０９
〜８１０頁および３６３〜６６５頁に教示されている加
水分解およびエステル化技法を使用できる。本発明の好
適態様では、６−アルコキシ−１−シアノナフタレンを
水酸化ナトリウムのような塩基の存在下に加水分解し、
次いで適当なアルコール、一般に式ＲＯＨ（式中Ｒは飽
和ヒドロカルビル基、す・なわち脂肪族不飽和を含有し
ないヒドロカルビル基、たとえば１〜１０個の炭素を含
有するアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリ
ルまたはアラルキル基である）に相当するアルコールを
用いてＨＣｅ、硫酸等のような酸の存在下にエステル化
する。通常、このエステル化反応に使用するアルコール
はメタノールである。

ハロゲン化 前記変換工程で生成される所望のナフトエ酸先駆化合物
が６−アルコキシ−１−シアノナフタレンであるか、ま
たはヒドロカルビル　６−アルコキシ−１−ナフトニー
トであるかに関係なく、この先駆化合物は一般に、都合
の良い技法によシその合成混合物から単離した後に、相
当する５−７１０誘導体、すなわち６−アルコキシ−５
−ハロ−１−シアノナフタレンまたはヒドロカルビル　
６−アルコキシ−５−ハロ−１−ナフトエートニハロゲ
ン化する。このハロゲン化はフッ素化、塩素化、臭素化
またはヨー素化であることができ、前記マーチの文献の
４８２〜４８４頁およびそこに引用されている文献に記
載されている技法のような既知の技法によシ実施できる
。しかしながら、５−八ツ化合物は５１！７フルオルメ
チル化合物の先駆化合物として製造するのであシ、少な
くとモ好ましいトリフルオルメチル化技法はヨードおよ
びブロモ化合物に対して最も充分に行なわれることから
、好ましいハロゲン化技法は芳香族化合物のヨー素化ま
たは臭素化のための技法である。

５−ヨード化合物が望まれる場合に、この化合物は通常
、６−アルコキシ−１−シアノナフタレｙｔｉはヒドロ
カルビル　６−アルコキシ−１−ナ７トエートをヨー素
／ヨー素酸と、マーチの文献、セスタンジ他Ｉおよびセ
スタンジ他■（特に例１ｆ）に記載されているようにし
て反応させることにより製造すると好ましい。しかしな
がら、過酸化水素他のようなその他の酸化剤をヨー素酸
の代シに使用でき、あるいはヨー素酸はそれ自体を混入
する代りにその場で生成させることもできる。

５−ブロモ化合物が望まれる場合には、触媒を使用する
必要もないように容易に製造できるが、慣用の臭素化触
媒を反応に有害な作用を及ぼすことなく使用することも
できる。従って、通常、５−ブロモ化合物は６−アルコ
キシ−１−シアノナフタレンまたはヒドロカルビル　６
−アルコキシ−１−ナフトエートを臭素と適当な溶媒、
たとえば塩化メチレン、臭化エチレン、四塩化炭素等の
ようなハロゲン化アルカン中で、いづれか適当な温度、
たとえば−５°Ｃ〜２０℃の温度で反応させることによ
シ単純に製造すると好ましい。さらに低い温度も使用で
きるが、いづれか特別の利点は与えないように見做され
、またさらに高い温度も使用できるが、臭素の損失を導
く。

このハロゲン化反応に６−アルコキシ−１−シアノナフ
タレンを使用すると特に有利であシ、アルコキシ置換基
が原料６−アルコキシテトラロン中のアルコキシ置換基
に相当するアルコキシ基であシ、前記したように一般に
１〜２０個、好ましくは１〜６個の炭素を有するアルコ
キシ基、最も好ましくはメトキシであシ、そしてハロ置
換基がフッ素、塩素、臭素またはヨー素、好ましくは臭
素またはヨー素である６−アルコキシ−５−ハロ−１−
シアノナフタレンである新規化合物が生成される。これ
らの新規化合物は、これらの化合物が相当するエステル
化合物よシも高い融点および低い溶解度を有する点で有
利である。

トリフルオルメチル化 ハロゲン化工程で製造された５−ハロ訪導体は、一般に
慣用の技法により採取した後に、相当する５　−）　１
ｊ　フルオルメチル化合物に、既知のトリフルオルメチ
ル化技法、たとえばセスタンジ他Ｉ、セスタンゾ他■、
セスタンジ他■（特に例１ｈ）、マツイ他およびこれら
の文献に引用されている文献に教示されている技法によ
り変換できる。本発明の好適態様では、５−ハロ訪導体
をマツイ他の文献におけるように、三７ツ化酢酸塩、好
ましくは三７ノ化酢酸ナトリウムと、適箔な温度、好ま
しくは還流温度で、ヨー化鋼および双極性アプロチック
溶剤、たとえばＮ−メチルピロリドン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミげ％Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド他、最も好ましく
はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミｒの存在下に反応させる
ことＫよシトリフルオルメチル化する。

ハロゲン化反応の場合と同様に、このニトリル反応剤の
使用はエステル反応剤の使用ようも好ましく、この使用
は相当するエステル化合物ようも高い融点および低い溶
解度を有する新規化合物の生成を導く。この場合に、こ
の新規化合物は前記したように、６−アルコキシ−５−
ハロ−１−シアノナフタレンに相応する６−アルコキシ
−５−トリフルオルメチル−１−シアノナフタレンであ
る。

加水分解 ６−アルコキシ−５−トリフルオルメチル−１−シアノ
ナフタレンまたはとドロカルビル　６−アルコキシ−５
−トリフルオルメチル−１−ナフトニートの相当する酸
化合物への加水分解は６−アルコキシ−１−シアノナフ
タレンの加水分解について前記した技法のような慣用の
技法により、一般に水酸化ナトリウムまたはカリウムの
ような塩基の存在下に水と反応させることによ少実施で
きる。

加水分解工程の完了後に、生成する６−アルコキシ−５
−１！／フルオルメチル−１−ナフトエ酸は慣用の手段
により採取でき、および（または）セスタンジ他の文献
に教示されている医薬物質のような所望の誘導体に変換
できる。

本発明はトルレステート（ｔ、ｏｌｒｅｓｔ、ａｔｅ　
）および類似の医薬化合物のような別の生成物に次いで
変換できる６−アルコキシ−５−トリフルオルメチル−
１−ナフトエ酸、特に６−メトキシ−５−トリフルオル
メチル−１−ナフトエ酸の商業的に魅力のある製造方法
として特に有利である。シアノ化工程で生成されるニト
リル化合物を、トリフルオルメチル基が環に結合される
まで酸に変換しない本発明の特徴はハロゲン化工程およ
びトリフルオルメチル化工程におけるこのニトリル中間
体がよシ大きい反応性を有することから、および中間体
をさらに容易に採取できることから好ましい。

しかしながら、両特徴が６−アルコキシ−５−トリフル
オルメチル−１−ナフトエ酸の既昶の製造技法に優る経
済的利点を有する。

次例は本発明を説明するために示すものであって、本発
明を制限しようとするものではない。

Ａ、シアン化反応 例１ 乾燥Ａｌｃ／ｌ３Ｌ３１−乾燥ＮａＣＮ　Ｏ，６４１１
オよびテトラブチルアンモニウム　プロミド（ＴＢＡＢ
）８７ダの乾燥ニトロベンゼン（Ｎ　Ｅ　）　８．７ｍ
ｔＦノ混合物を窒素雰囲気下に２時間攪拌する。次いで
、６−メトキシテトラロン（６−ＭＴ）１．５３．Ｆを
加えて、６−　Ｍ　Ｔ、　ＮａＯＨオよびＡｅｃｅ３を
１　／１．５／１．１のモル比で含有し、および６−Ｍ
Ｔの重量に基づき５．６％の’Ｉ’ＢＡＢを含有する反
応混合物を生成させる。反応混合物は９０℃で１０時間
攪拌し、６−メトキシ−１−シアノ−３，４−ジヒドロ
ナフタレン（６−ＭＣＤＮ）ｉ生成させる。

仕上げ処理後＋７）６−ＭＴ／６−ＭＣＤＮのｖｐｃ比
は８／９２であることが見い出された。この方法は６−
ＭＣＤＮの８５％単離収率をもたらした。

例２ ＡｇＣｇ３　／　Ｎａ−ＣＮ　／　ＴＢＡＢ　／　ＮＢ
混合物を６−Ｍ’ｌ’の添加前に２時間攪拌する処理を
行なわないことを除いて例１を基本的に繰返す。仕上げ
処理後の６−ＭＴ、／６−ＭＣＤＮのｖｐｃ比は４１１
５９であることが見い出された。

例６ ＮＢＩＱｍ／中の三フッ化ホウ素エーテレート１．５６
ｇ、ＮａＣＮ　Ｏ，９８，９および’ｒＢＡＢ　１００
ｍ９の混合物を２時間攪拌する。次いで６−ＭＴｌ、７
６ｇを加え、（５−Ｍ　’ｒ、　ＮａＣＮおよびＢＦ３
を１／２／１．１のモル比で含有する反応混合物を得る
。混合物を９０°Ｃで２時間、次いで１２０°Ｃで６時
間加熱して、６−ＭＣＤＮを生成させる。分析は６−Ｍ
Ｔ／６−ＭＣＤＮ比が５／４であることを示した。

例４ 乾燥箱中の適当な反応容器に窒素雰囲気下にＡＦＩＩｓ
　８−４７１１　部ｔ　加ｊ＜−１次イテ乾ｆｉＮ　Ｂ
　５　［３ｄ部を加える。生成する混合物を１５分間攪
拌し、次いで粉末状ＮａＣＮ　５．５７　ｊ！および乾
燥Ｔ　ＢＡＢｏ、５０　ｇを順次加える。生成する黄色
スラリーを２時間攪拌する。次いで蒸留した６−ＭＴｌ
ｏｇを加、ｔて、６−　Ｍ　Ｔ　、　Ｎ’ａＣＮ　、　
ｋｌｌｃｅ３　オヨびＴＢＡＢを１　／２／１．１１０
．０３のモル比で含有する緑色スラリーを生放し、反応
混合物を９０℃に加熱し、この温度で６時間保持する。

反応完了後のスラリーの分析はＧ　Ｃ域％により（５−
ＭＴ７８．８％および６−ＭＣＤＮ１９゜５％を含有す
ること含水した。

例５ ＴＢＡＢの添加が完了した後に、反応混合物にａ　ＨＣ
ｅ　Ｏ，２５、ｉ’を加え、反応混合物を９０°Ｏテ４
時間だけ保持することを除いて、例４を基本的に繰返す
。最終反応混合物の分析は６−ＭＴ７域％および６−　
Ｍ　ＣＤ　Ｎ　８９．４域％を含有することを示した。

例６ ＴＢＡＢの添加が完了した後Ｋ、反応混合物に水３滴を
加えることを除いて、例４′？：基本的に繰返す。最終
反応混合物の分析は６−ＭＴ４．４域％お、！：び６−
ｕｃｏＮ９０．５域％全含有することを示した。

例７ Ｎ’　Ｂ　１００ゴ中の無水ｈｔｌｃ４３２２−７９の
溶液を水浴中で１０°Ｃに冷却し、次いで液状ＨＣＮ　
６．９Ｉを加える。混合物を激しく攪拌し、６−Ｍ’ｌ
’６０！！を加えて、６−ＭＴ、、ＨＣＮおよびＡＪＣ
６。

ｋ１／１．５／１のモル比で含有する反応混合物を生成
する。６＝ＭＴが完全に溶解した時点で、混合物をオー
トクレーブに移し、７０’Ｃで１ｏ時間加熱する。冷却
後に、オートクレーブの内容物を取シ出し、稀Ｈ（Ｊｌ
ＱＱａｇおよび塩化メチレン１００ｍ１で処理する。混
合物を分離ロート中で振りまぜ、次いで放置して相を分
離させる。下方の有機層を採取し、回転蒸発器上で濃縮
して、塩化メチレンを除去する。このニトロベンゼン溶
液のＣ）Ｃ分析（内部標準法）は６−ＭＣＤＮの８８％
の収率を示した。

ロナフタレンの変換 例８ 基本的に例１におけるとおシに生成させたＮＢ中の粗製
６−ＭＣＤＮを５％Ｐｄ／Ｃ５％（原料（Ｓ−ＭＴの重
量にもとづく）にょシ、１５０〜２２０℃で１０時間処
理する。この方法により、＜５−ＭＣＤＮの６−メトキ
シ−１−シアノナフタレン（６−ＭａＮ）への９７％の
変換が得られた。

例？ Ａ） ６−ＭＣＮ５ｇ、５０％ＮａＯＨ１０、！ｉ’および’
ｒｓＡＢ５０ダｏ混合物を１２０〜１３０’Ｃで２〜６
・時間攪拌する。（ＨＰＬＣは反応が２時間で完了した
ことを示した。）仕上げ処理後のＨＰＬＣ分析はこの方
法で６−メドキシナフトエ酸の９６％の収率が得られた
ことを示した。

Ｂ） アセトン４５ｍ１中の６−メドキシナ７トエ酸９．１１
および無水炭酸カリウム７．２ｙの混合物を５０〜５５
℃に１５分間加熱し、硫酸ゾメチル４．５ｄを次いで１
５分間にわたりゆつく９滴下して加える。混合物を次い
で１時間加熱還流させ、次いで室温に冷却させる。次い
でアセトンを減圧下にストリツぎング除去する。仕上げ
処理後に、この方法で８３．３％のＨＰＬＣ純度を有す
るメチル６−メドキシナ７トエート８．８５　Ｎが生成
されたことが見い出された。

Ｃ，ハロゲン化 例１０・ メチル６−メトキシ−１−ナフトエートはセスタンジ他
■の例１ｆにおけるようにヨー素およびヨー素酸を酢酸
および硫酸の存在下に用いて処理することによジメチル
５−ヨード−６−メトキシ−１−ナフトエートにヨー素
化できる。

例１１ 塩化メチレン中の６−ＭＣＮ５ｇの溶液を１．１モル当
量の臭素によシー５℃で臭素化して、粗製５−プロモー
６−メトキシ−１−シアノナフタレンを８９％の収率で
得る。

例１２ 塩化メチレン中の６−ＭＣＮ５ｇの溶液を１．１モル当
量の臭素により２０’Ｃで臭素化して粗＄１５−プロモ
ー６−メトキシ−１−シアノナフタレンを９５％の収率
で得る。

例１３ 粗製６−ＭｃＮ１８．７ｆｊ、ヨー素１０．３ｇ、ヨー
素ｆｉ　４．０６　ｇおよび無水酢酸１７２４の攪拌し
た混合物中に製置ｔｌｌｃ２．６９＞をゆつくシ滴下し
て１０分間の間にわたって加える。混合物を次いで１時
間の間に７０〜７５℃にゆつくシ温め、この温度でさら
に１時間保持する。冷却後に、混合物を仕上げ処理し、
５−ヨード−６−メトキシ−１−シアノナフタレンを９
６％の単離収率で得る。

Ｄ、トリフルオルメチル化 例１４ メチル５−ヨード−６−メトキシ−１−ナフトニートは
セスタンジ他■の例１ｈにおけるように、銅粉末および
ぎリジンの存在下にトリフルオルメチルヨーダイｒによ
シトリフルオルメチル化して、メチル５−トリフルオル
メチル−６−メトキシ−１−ナフトエートを生成させる
ことができる。

例１５ ヨー化銅６．１５ｇ部および三７ツ化酢酸ナトリウム５
．５ｇをトルエン２５ｄ中の９８％純度の５−テロモー
６−メトキシ−１−シアツナ７タレ７４．２ｇの攪拌し
た溶液に加える。生成するスラリーを加熱還流し、トル
エン１ＱｍＪをゆっくり留去する。次いでジメチルアセ
トアミド（ＤＭＡＣり１００ｄを加え、生成するスラリ
ーをポット温度が１５４°ＯＫ上昇するまで蒸留しなが
ら加熱還流する。混合物を６時間還流させ、この時点の
ＨＰＬＣ分析は原料物質の完全変換を示した。仕上げ処
理後に、６−メトキシ−５−トリフルオルメチル−１−
シアノナフタレン生成物ＣＨＰＬＣによる純度：　９８
．５％）が８２％の収率で単離された。

例１６ ５−ヨード−６−メトキシ−１−シアノナフタレン５１
三７ツ化酢酸ナトリウム９．６５　ｇおよびヨー化鋼６
．１！Ｍの混合物をトルエン４０−中に攪拌しながら加
え、次いでトルエン約３Ｑｍ／を大気圧下に蒸留する。

次いで乾燥Ｎ−メチルぎロリドン（ＮＭＰ）１００Ｗ７
？を加え、混合物を１５０〜１５５℃で４時間加熱する
。反応の終了時点で、ＮＭＰの大部分を８０〜１００℃
で減圧下に留去する。仕上げ処理後に、６−メトキシ−
５−トリフルオルメチル−１−シアノナフタレン生成物
が７６％の収率で単離された。

例１７ ５−ヨーｙ−６−メトキシ−１−シアノナフタレン１ｏ
ＩＩ、三７ツ化酢酸ナトリウム１１ｇおよびヨー化鋼１
２．３３　ｇの混−金物をトルエン５３ｍ／中に゛攪拌
しながら加え、次いでトルエン約２０ゴを１２０℃およ
び７６０ｍｍの圧力下に留去する。

次いで乾燥ＤＭＡＣ２００１４！を加え、混合物を温度
が１５２℃に達するまでさらに１０〜１５ｄを留去しな
がら加熱する。スラリーを１５０〜１５５０Ｃでおだや
かに４時間還流させ、次いで１２０°Ｃに冷却させる。

さらに１．１ｇの三７ツ化酢酸ナトリウムを加え、反応
混合物を１５２℃まで再加熱し、次いで１５０〜１５５
℃で２時間攪拌する。

反応の終了時点で、ＤＭＡＣの大部分を８０℃以下の温
度で減圧下にストリッピング除去する。仕上げ処理後に
、６−メトキシ−５−トリフルオルメチル−１−シアノ
ナフタレンが９０％の収率で単離された。

Ｅ、加水分解 例１８ メチル５−トリフルオルメチル−６−メトキシ−１−ナ
フトニートはセスタンジ他■の例１ｈにおけるようにメ
タノールの存在で水酸化ナトリウム水溶液によシ加水分
解することによ！り５−）’ｊフルオルメチルー６−メ
トキシ−ナ７トエ酸に変換できる。

例１９ メタノールと水との２０１５混合物２５ゴ中の６−メト
キシ−５−トリフルオルメチル−１−シアノナフタレン
ｏ、ｓ　！ｙおよび水酸化カリウム０．６ｙの溶液をオ
ートクレーブ中に装入し、１３０℃に加熱し、９０〜１
００　ｐｓｉの内部圧で５〜６時間攪拌する。反応混合
物を次いで冷却させ、１００％純度の６−メトキシ−５
−　トリフルオルメチル−１−ナフトエ酸を９８％の回
収収率で得た。

本発明の精神および範囲から逸脱することなく、前記の
生成物および方法についてかなシの変更を行なうことが
できることは明白である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）６−アルコキシ−５−トリフルオルメチル−１−
   ナフトエ酸の製造方法であつて、（イ）６−アルコキシ
   テトラロンをシアノ化して６−アルコキシ−１−シアノ
   −３，４−ジヒドロナフタレンを生成させ、（ロ）６−
   アルコキシ−１−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレン
   を６−アルコキシ−１−シアノナフタレンおよびヒドロ
   カルビル　６−アルコキシ−１−ナフトエートから選ば
   れるナフトエ酸先駆化合物に変換し、（ハ）このナフト
   エ酸先駆化合物を相当する５−ハロ誘導体にハロゲン化
   し、（ニ）この５−ハロ誘導体をトリフルオルメチル化
   して５−ハロ置換基を５−トリフルオルメチル基と置き
   換え、次いで（ホ）生成する生成物を加水分解して６−
   アルコキシ−５−トリフルオルメチル−１−ナフトエ酸
   を生成させることを特徴とする方法。
2. （２）６−アルコキシテトラロンを６−アルコキシ−１
   −シアノ−３，４−ジヒドロナフタレンが生成されるよ
   うにシアニドイオンおよびルイス酸と反応させることに
   より６−アルコキシテトラロンをシアノ化する特許請求
   の範囲第１項に記載の方法。
3. （３）シアニドイオンをシアン化水素、トリ−またはテ
   トラアルキルアンモニウムシアニドあるいは金属シアニ
   ドにより供給する特許請求の範囲第２項に記載の方法。
4. （４）シアノ化を活性化量の水および（または）濃塩酸
   の存在下に行なう特許請求の範囲第２項に記載の方法。
5. （５）５−ハロ誘導体が６−アルコキシ−５−ハロ−１
   −シアノナフタレンである特許請求の範囲第１項に記載
   の方法。
6. （６）６−アルコキシ−５−ハロ−１−シアノナフタレ
   ンが６−メトキシ−５−ブロモ−１−シアノナフタレン
   である特許請求の範囲第５項に記載の方法。
7. （７）６−アルコキシ−５−ハロ−１−シアノナフタレ
   ン。
8. （８）５−ハロ誘導体をトリフルオルメチル化すること
   により生成される化合物が６−アルコキシ−５−トリフ
   ルオルメチル−１−シアノナフタレンである特許請求の
   範囲第１項に記載の方法。
9. （９）６−アルコキシ−５−トリフルオルメチル−１−
   シアノ−ナフタレン。
10. （１０）（イ）６−メトキシテトラロンをシアニドイオ
    ンおよびルイス酸と反応させて、６−メトキシ−１−シ
    アノ−３，４−ジヒドロナフタレンを生成させ、（ロ）
    ６−メトキシ−１−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレ
    ンを脱水素して、６−メトキシ−１−シアノナフタレン
    を生成させ、（ハ）６−メトキシ−１−シアノナフタレ
    ンをハロゲン化して、６−メトキシ−５−ハロ−１−シ
    アノナフタレンを生成させ、次いでトリフルオルメチル
    化してハロ置換基をトリフルオルメチル基と置き換え、
    次いで（ニ）生成する６−メトキシ−５−トリフルオル
    メチル−１−シアノナフタレンを加水分解して、６−メ
    トキシ−５−トリフルオルメチル−１−ナフトエ酸を生
    成させる特許請求の範囲第１項に記載の方法。