JPS61280493A - 新規なトリアゾ−ル誘導体およびその製剤組成物 - Google Patents
新規なトリアゾ−ル誘導体およびその製剤組成物Info
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- JPS61280493A JPS61280493A JP61087263A JP8726386A JPS61280493A JP S61280493 A JPS61280493 A JP S61280493A JP 61087263 A JP61087263 A JP 61087263A JP 8726386 A JP8726386 A JP 8726386A JP S61280493 A JPS61280493 A JP S61280493A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なトリアゾール誘導体、その製造法及びこ
のトリアゾール誘導体上官Ｍする製剤組成物に関する。
のトリアゾール誘導体上官Ｍする製剤組成物に関する。
本発明は特に一般式Ｉ
（式中、ＸおよびＸ′は同一まｆｃは異なる原子または
基であって、それぞれ水素原子、ハロダン原子、トリフ
ルオロメチル基、炭素原子数１〜５個のアルキル基ま几
は炭素原子数１〜５個のアルコキシ基全表わ丁か、又と
Ｘ′が一緒になってメチレンジオキシ基全表わし；ｎは
１〜乙の整数全表わし：ａは０．１または２の値を表わ
し；ｂは０．１．２ｆたは乙の値を表わし；Ｃは和は４
．５．６または７に等しい。〕 のトリアゾール誘導体に関する。
基であって、それぞれ水素原子、ハロダン原子、トリフ
ルオロメチル基、炭素原子数１〜５個のアルキル基ま几
は炭素原子数１〜５個のアルコキシ基全表わ丁か、又と
Ｘ′が一緒になってメチレンジオキシ基全表わし；ｎは
１〜乙の整数全表わし：ａは０．１または２の値を表わ
し；ｂは０．１．２ｆたは乙の値を表わし；Ｃは和は４
．５．６または７に等しい。〕 のトリアゾール誘導体に関する。
この分野の技術水準は特にドイツ特許第２．９１５，３
１８号およびベルギー特許第８７７．１６１号が示すも
ので、この両特許は一般式 （式中、ａｌｋは炭素原子数１〜１０個の二価の脂肪族
鎖を表わし、ａｌに′は炭素原子数１〜５個の線状又は
分校鎖状の脂肪族鎖ｆｃ衣わし、そしてＲおよびブは水
素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチルまたはメチルチオであることができる
。） のシクロアルキルトリアゾール誘導体に関する。
１８号およびベルギー特許第８７７．１６１号が示すも
ので、この両特許は一般式 （式中、ａｌｋは炭素原子数１〜１０個の二価の脂肪族
鎖を表わし、ａｌに′は炭素原子数１〜５個の線状又は
分校鎖状の脂肪族鎖ｆｃ衣わし、そしてＲおよびブは水
素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチルまたはメチルチオであることができる
。） のシクロアルキルトリアゾール誘導体に関する。
これらの化合物は抗緑内障薬および抗精神病薬として述
べられている。
べられている。
ごれら化合物のモノ−窒素含有環に縮合脂環式部分音導
入すると前記一般式Ｉの誘導体が生成し、そしてこれら
の誘導体（１１は従来技術の類縁化合物について全く述
べられていない顕著な鎮痛活性と抗不安活性全肩するこ
とが明らかにされた。
入すると前記一般式Ｉの誘導体が生成し、そしてこれら
の誘導体（１１は従来技術の類縁化合物について全く述
べられていない顕著な鎮痛活性と抗不安活性全肩するこ
とが明らかにされた。
本発明はまた一般式…の化合物
（式中、ｘ、、Ｘ′およびｎは前記一般式■につい℃定
義し几意味全有する。） 會ヒドラジンＨ２Ｎ−ＮＨ２と反応させて一般式■の化
合物 Ｘ′ に （式中、ｘ、ｘ’およびｎは上記で定義する通りである
。） 全得、次にこの化合物■全一般式■ （式中、ｅｂＸｂ、Ｃおよびｄは前記一般式Ｉについて
定義し元通υであり、セしてＲは炭素原子数１〜５個の
アルキル基、好ましくはメチル基全表わす。） のラフチムニ−チルと反応させること全特徴とする８１
］記一般式Ｉの化合物の製造法に関する。
義し几意味全有する。） 會ヒドラジンＨ２Ｎ−ＮＨ２と反応させて一般式■の化
合物 Ｘ′ に （式中、ｘ、ｘ’およびｎは上記で定義する通りである
。） 全得、次にこの化合物■全一般式■ （式中、ｅｂＸｂ、Ｃおよびｄは前記一般式Ｉについて
定義し元通υであり、セしてＲは炭素原子数１〜５個の
アルキル基、好ましくはメチル基全表わす。） のラフチムニ−チルと反応させること全特徴とする８１
］記一般式Ｉの化合物の製造法に関する。
化合物■の製造は、例えばアルコールのような適当に選
択され九溶媒中で化合物■をヒドラジン水和物と反５さ
セることによって行うのが有利である。
択され九溶媒中で化合物■をヒドラジン水和物と反５さ
セることによって行うのが有利である。
化合物■とラフチムニ−チル■との反応は、例えは任意
にハロゲン化された芳香族炭化水素から選択される適当
な溶媒中で、生成物（アルコール、水・・・・・・）？
所望によって蒸留しながら行うのが特に有利である。
にハロゲン化された芳香族炭化水素から選択される適当
な溶媒中で、生成物（アルコール、水・・・・・・）？
所望によって蒸留しながら行うのが特に有利である。
一般式■のラフチムニ−チルは対応する一般式■ａ
Ｏ（ｌＶ＆）
（式中、ａＸｂ、Ｃおよびｄは前記定義の通りである。
）
のラクタム（これは文献記載の化合物である）に対する
、例えはメチル硫酸のようなアルキル化剤の作用によっ
て製造される。
、例えはメチル硫酸のようなアルキル化剤の作用によっ
て製造される。
一般式■で表わされる出発物質は一般１１ａＸ′
（式中、ＸおよびＸ′に前記定義の通りである。）のＮ
−モノ置換ピペラジン（ごれは文献記載の公知の化合物
である）から製造される。すなわち、このピペラジン全
一般式■ｂ Ｈａｌ−Ａ ＣＯＯＣ２Ｈ５（１１））（式中、Ｈａ
ｌは、例えば塩素または臭素原子のようなハロゲン原子
上表わし、セしてＡはｎ（固の炭素原子１［しくｎは前
記定義の通りである）、かつｎが１より太ぎい場合に所
望によってエトキシカルピル官能基に対してα位に二重
結合を弔する炭化水素鎖′に表わす。） のハロゲン化誘導体と反応させる。
−モノ置換ピペラジン（ごれは文献記載の公知の化合物
である）から製造される。すなわち、このピペラジン全
一般式■ｂ Ｈａｌ−Ａ ＣＯＯＣ２Ｈ５（１１））（式中、Ｈａ
ｌは、例えば塩素または臭素原子のようなハロゲン原子
上表わし、セしてＡはｎ（固の炭素原子１［しくｎは前
記定義の通りである）、かつｎが１より太ぎい場合に所
望によってエトキシカルピル官能基に対してα位に二重
結合を弔する炭化水素鎖′に表わす。） のハロゲン化誘導体と反応させる。
化合物１ａとｌｂの縮合反応は、例えばベンゼン、アセ
トン、ジメチルホルムアミドｔｙｃはジオキサンのよう
な適当な箔媒中、任意に塩基の存在下で行うのが有利で
ある。塩基はアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アル
コレートｆｆｃは炭酸アルカリ金属であることができ、
ごれは反応中に生成する水素酸の受容体として作用する
。
トン、ジメチルホルムアミドｔｙｃはジオキサンのよう
な適当な箔媒中、任意に塩基の存在下で行うのが有利で
ある。塩基はアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アル
コレートｆｆｃは炭酸アルカリ金属であることができ、
ごれは反応中に生成する水素酸の受容体として作用する
。
Ａが二重結合を含Ｍする場合、上記縮合に続いてかくし
て得られた不飽和エステルの触謀接触水素化反応が行わ
れる。
て得られた不飽和エステルの触謀接触水素化反応が行わ
れる。
Ｄが１より太ぎい整数であり、従って一般式■′Ｘ′
（式中、ＸおよびＸ′は別記定義の通シであり、そして
ｎ′は２〜６の整数を表わす０） に相当する前記一般式■の出発物質も前記定義の一般式
１ａのＮ−モノ置換ピペラジン？一般式１／ｂＨ２Ｃ＝
ＣＨ−（ＣＨ２） ｎｌ−２−ＣＯＯＣ２Ｈ５（ｕ’
ｂ）（式中 ｎ／は２〜６の整数を表わす。）の誘導体
と反応させることによって製造することができる。
ｎ′は２〜６の整数を表わす０） に相当する前記一般式■の出発物質も前記定義の一般式
１ａのＮ−モノ置換ピペラジン？一般式１／ｂＨ２Ｃ＝
ＣＨ−（ＣＨ２） ｎｌ−２−ＣＯＯＣ２Ｈ５（ｕ’
ｂ）（式中 ｎ／は２〜６の整数を表わす。）の誘導体
と反応させることによって製造することができる。
この縮合反応は、例えはアルコールおよび芳香族炭化水
素から選択される適当な俗媒中で行うのが有利である。
素から選択される適当な俗媒中で行うのが有利である。
後者の方法はｎが２である一般式■の誘導体の製造に特
に適している。
に適している。
かくして得られる誘導体（Ｉｌは酸との付加塩に転化す
ることができ、従って本発明はこれらの塩にも関する。
ることができ、従って本発明はこれらの塩にも関する。
これら塩の形成に用いることができる酸として、塩酸、
臭酸、硫酸およびリン酸の鉱酸系統並びに酢酸、ブロー
オン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、くえん酸、修
酸、安息香酸およびメタンスルホン酸の有機酸系統のも
のが挙げられる。
臭酸、硫酸およびリン酸の鉱酸系統並びに酢酸、ブロー
オン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、くえん酸、修
酸、安息香酸およびメタンスルホン酸の有機酸系統のも
のが挙げられる。
一般式Ｉの誘導体およびその生理的に許容できる塩は興
味ある薬理性および治療性、抗不安性または鎮痛性？有
し、従ってそれらは薬剤として、特に疼痛および不安状
態の治療に用いることが、できる。
味ある薬理性および治療性、抗不安性または鎮痛性？有
し、従ってそれらは薬剤として、特に疼痛および不安状
態の治療に用いることが、できる。
本発明は更に一般式Ｉの化合物またはその生理的に許容
し得る塩の１つ全活性成分として含■する、適当な製剤
用賦形剤、例えは蒸留水、ぶどう糖、乳糖、殿粉、メル
ク、エチルセルローズ、ステアリン酸マグネシュウムま
たはカカオ脂のような賦形剤と混合または合せた製剤組
成物にも関する。
し得る塩の１つ全活性成分として含■する、適当な製剤
用賦形剤、例えは蒸留水、ぶどう糖、乳糖、殿粉、メル
ク、エチルセルローズ、ステアリン酸マグネシュウムま
たはカカオ脂のような賦形剤と混合または合せた製剤組
成物にも関する。
このようにして得られる製剤組成物は一般に投与形態欠
取り、６〜６００〜の活性成分を含有する。この製剤組
成物は、例えば錠剤、糖剤、ゼラチン被覆丸剤、座剤又
は注射液もしくは飲用薬液の形態を取ることができ、そ
して問題のケースに応じて６〜３００りの剤量で１日１
〜６回経口、直腸または腸管外投与することができる。
取り、６〜６００〜の活性成分を含有する。この製剤組
成物は、例えば錠剤、糖剤、ゼラチン被覆丸剤、座剤又
は注射液もしくは飲用薬液の形態を取ることができ、そ
して問題のケースに応じて６〜３００りの剤量で１日１
〜６回経口、直腸または腸管外投与することができる。
次の実施例は本発明全例証するものである。実施例にお
いて融点は別に記載されなければコフラー・ホット・プ
レート（Ｋｏｆｌｅｒ ｈｏｔ ｐｌａｔｅ ）で測定
したものである。
いて融点は別に記載されなければコフラー・ホット・プ
レート（Ｋｏｆｌｅｒ ｈｏｔ ｐｌａｔｅ ）で測定
したものである。
実施例１：８− （Ｎ’−（４ｒ−（ｍ−クロロフェ
ニル）ピペラジン〕−メチル）−’ｚｂ＊３、．４，５
．５＆、６−ヘキサヒトロトリアゾーロ（３，４−ａ）
シクロペ ンタ（Ｃ）−ぎロール Ｆ３０ｎｆのキシレンに溶解し′ｆＣ，８Ｉの４− （
３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル酢酸ヒド
ラジドおよび４．６９の２−メトキシ−６−アずビシク
ロ（３，３，０）オクト−２−エンを２０時間加熱、還
流させた。反応で生成した軽質生成＠（水およびメタノ
ール）を取り除くために５時間抜、１０時間後及び１５
時間に数ｍｌ蒸留した。
ニル）ピペラジン〕−メチル）−’ｚｂ＊３、．４，５
．５＆、６−ヘキサヒトロトリアゾーロ（３，４−ａ）
シクロペ ンタ（Ｃ）−ぎロール Ｆ３０ｎｆのキシレンに溶解し′ｆＣ，８Ｉの４− （
３−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル酢酸ヒド
ラジドおよび４．６９の２−メトキシ−６−アずビシク
ロ（３，３，０）オクト−２−エンを２０時間加熱、還
流させた。反応で生成した軽質生成＠（水およびメタノ
ール）を取り除くために５時間抜、１０時間後及び１５
時間に数ｍｌ蒸留した。
反応混合ｖｌＪを次に真空下で蒸発乾固し、残分ｔ１０
０ｒＬｌの無水のエーテルと一緒に摩砕した。吸引濾過
後、得られた生成’＠ （７，６ｉ 、 ｍ−ｐ−１２
８°Ｃ）？４５ｍ１の沸とうしている酢酸エチルから結
晶化された。冷却、吸引間過および乾燥後、４ｇの８−
（Ｎ’−ＣＮ−（ｍ−クロロフェニル）−ピペラジン〕
−メチル）−２１）ｊ３１４，５．５ａ、６−へキサヒ
ドロトリアゾーロ〔６，４〜ａ〕シクロペンタＣＣ）−
ピロールが得られた。ｍ、ｐに１５５°Ｃである。
０ｒＬｌの無水のエーテルと一緒に摩砕した。吸引濾過
後、得られた生成’＠ （７，６ｉ 、 ｍ−ｐ−１２
８°Ｃ）？４５ｍ１の沸とうしている酢酸エチルから結
晶化された。冷却、吸引間過および乾燥後、４ｇの８−
（Ｎ’−ＣＮ−（ｍ−クロロフェニル）−ピペラジン〕
−メチル）−２１）ｊ３１４，５．５ａ、６−へキサヒ
ドロトリアゾーロ〔６，４〜ａ〕シクロペンタＣＣ）−
ピロールが得られた。ｍ、ｐに１５５°Ｃである。
出発？ｌ質は次のようにして製造した。
Ａ、、４．−（３−クロロフェニル）−ピペラジン−１
−イル酢酸のヒドラジド ｌ の製造 ａ）４−（３−クロロフェニル）ヒペラジンー１−イル
酢酸エチルエステル ７８．７ ＆のＮ−（６−クロロフェニル）−ピペラジ
ンの４００ｄの無水トルエン中ｎ液に６６．４Ｊの臭化
酢酸エチル７２０分にわたって添加し、次いで反応混会
物會４５分間還流下に保持した。
−イル酢酸のヒドラジド ｌ の製造 ａ）４−（３−クロロフェニル）ヒペラジンー１−イル
酢酸エチルエステル ７８．７ ＆のＮ−（６−クロロフェニル）−ピペラジ
ンの４００ｄの無水トルエン中ｎ液に６６．４Ｊの臭化
酢酸エチル７２０分にわたって添加し、次いで反応混会
物會４５分間還流下に保持した。
標題ピペラジンの臭化水素酸塩を吸引惣過し、濾液全真
空下で濃縮、乾燥した。得られた粗生成物はそのま５次
の段階で用いた。
空下で濃縮、乾燥した。得られた粗生成物はそのま５次
の段階で用いた。
次の化合物
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−
１−イル酢酸エチルエステル、および４−（３，５−ジ
クロロフェニル）ピペラジン−１−イル酢酸エチルエス
テル 奮同じ方法で製造した。
１−イル酢酸エチルエステル、および４−（３，５−ジ
クロロフェニル）ピペラジン−１−イル酢酸エチルエス
テル 奮同じ方法で製造した。
ｂ）４−（３−７０ロフエニル）ピペラジン−１−イル
酢酸ヒドラジド ５６．６ ｇの４−（６−クロロフエニルンービペラジ
ンー１−イル酢酸エチルエステルおよび５０１のヒドラ
ジン水相ｖＪ′ｆｔ４０口成のエタノールにｍ解しｔ０
反応混合＃’に１時間６０分還流下に維持した。軽質生
成物全真空下で蒸発させた後、残っているヒドラジド？
そのま５次の合成に用いた。
酢酸ヒドラジド ５６．６ ｇの４−（６−クロロフエニルンービペラジ
ンー１−イル酢酸エチルエステルおよび５０１のヒドラ
ジン水相ｖＪ′ｆｔ４０口成のエタノールにｍ解しｔ０
反応混合＃’に１時間６０分還流下に維持した。軽質生
成物全真空下で蒸発させた後、残っているヒドラジド？
そのま５次の合成に用いた。
同じ方法で次の化合物
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−
１−イル酢酸ヒドラジド、および４−（３，５−ジクロ
ロフェニル少ピペラジン−１−イル酢酸ヒドラジド 全製造した。
１−イル酢酸ヒドラジド、および４−（３，５−ジクロ
ロフェニル少ピペラジン−１−イル酢酸ヒドラジド 全製造した。
８．２−メトキシ−３−アナビシクロ（３，３，０）オ
フチー２−エン 還流下に維持されている１ ２５．２ ｇの２−オキソ
−６−アナビフ２口（３，３，０）−オクタンの無水ベ
ンゼン３５０１ｄ中俗液に９４．７１ｄのジメチルサル
フェート會１時間にわたって滴下した。
フチー２−エン 還流下に維持されている１ ２５．２ ｇの２−オキソ
−６−アナビフ２口（３，３，０）−オクタンの無水ベ
ンゼン３５０１ｄ中俗液に９４．７１ｄのジメチルサル
フェート會１時間にわたって滴下した。
次に、還流全４時間維持した。冷却後、反応混合物音１
００Ｍの接水酸化ナトリウム隘液に注加した。有機層を
デカンテーションで除き、水性層全容［ｉ１１ｉ１１２
００ｍＡのベンゼンで２回抽出し友。ベンゼン抽出？！
Ｉ？合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃
縮し、その残液上蒸留した。このようにして７９．５
ｇの２−メトキシ−６−アナビシクロ（３，３，Ｄ）オ
フチー２−エン全得た。ｂ、ｐ＝６４〜６８°ＣＸ ｎ
Ｄ ＝ １．４７１８゜同じ方法で式 のラクチムエーテルｔｌ造した。それらの特性全以下の
表に示す。
００Ｍの接水酸化ナトリウム隘液に注加した。有機層を
デカンテーションで除き、水性層全容［ｉ１１ｉ１１２
００ｍＡのベンゼンで２回抽出し友。ベンゼン抽出？！
Ｉ？合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃
縮し、その残液上蒸留した。このようにして７９．５
ｇの２−メトキシ−６−アナビシクロ（３，３，Ｄ）オ
フチー２−エン全得た。ｂ、ｐ＝６４〜６８°ＣＸ ｎ
Ｄ ＝ １．４７１８゜同じ方法で式 のラクチムエーテルｔｌ造した。それらの特性全以下の
表に示す。
実施例２：９− （β−Ｎ’−（Ｎ−（ｍ−クロロフェ
ニル）ヒペラジン〕エチル） −（７ｕ〕−２ｂｔ３．
４，５．６ｔ６ａ− ヘキサヒドロトリアゾーロ［ろ、４− ａ］シクロヘキサＣＣ）−ビロール １４９の４−（６−クロロフェニル）ぎペラジン−１，
−イルゾロピオン酸ヒドラジドおよび８．４Ｉの２−メ
トキシ−６−アブビシクロ（４，３，０）−ラネー２−
ｚｙ金１２０ｍＡ’の１．２．４−）ＩＪジクロロベン
ゼン中１時間加熱した。浴媒會真空中で除去した後、残
分會５０Ｍの酢酸エチルから再結晶して４．６ Ｎの９
− （β−ｒ−（Ｎ−（ｍ−クロロフェニル〕ヒペラジ
ン〕エチル）−（７Ｈ）−２ｂ、３．４１５１６９６
＆ −ヘキサヒドロトリアゾーロ（３，４−ａ）シクロ
ヘキサ（Ｃ）ビロールを得た。ｍ、ｐ、 ＝ １５２〜
１５６℃。
ニル）ヒペラジン〕エチル） −（７ｕ〕−２ｂｔ３．
４，５．６ｔ６ａ− ヘキサヒドロトリアゾーロ［ろ、４− ａ］シクロヘキサＣＣ）−ビロール １４９の４−（６−クロロフェニル）ぎペラジン−１，
−イルゾロピオン酸ヒドラジドおよび８．４Ｉの２−メ
トキシ−６−アブビシクロ（４，３，０）−ラネー２−
ｚｙ金１２０ｍＡ’の１．２．４−）ＩＪジクロロベン
ゼン中１時間加熱した。浴媒會真空中で除去した後、残
分會５０Ｍの酢酸エチルから再結晶して４．６ Ｎの９
− （β−ｒ−（Ｎ−（ｍ−クロロフェニル〕ヒペラジ
ン〕エチル）−（７Ｈ）−２ｂ、３．４１５１６９６
＆ −ヘキサヒドロトリアゾーロ（３，４−ａ）シクロ
ヘキサ（Ｃ）ビロールを得た。ｍ、ｐ、 ＝ １５２〜
１５６℃。
出発物質の４−（６−クロロフェニル）ぎペラジン−１
−イルゾロぎオン酸ヒドラジド、ｍ、ｐ０ｍ１１３５１
１４°Ｃ（酢酸）’に４−（３−クロロフェニル）キペ
ラジンー１−イルプロピオン酸エチルエステルから実施
例１に記載の操作法に従って製造した。４−（６−クロ
ロフェニル）ピペラジン−１−イルプロピオン酸エチル
エステルは次のようにして製造し九Ｃ ３’ＯＯｎＬｌの無水のエタノール及び０．５Ｍのトリ
） ｙ Ｂ （Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ ）に俗解した３ ８
．３ ｇのＮ−（３−クロロフェニル）ピペラジンに１
０８μのアクリル酸エチルを４０分間にわたって添加し
た。
−イルゾロぎオン酸ヒドラジド、ｍ、ｐ０ｍ１１３５１
１４°Ｃ（酢酸）’に４−（３−クロロフェニル）キペ
ラジンー１−イルプロピオン酸エチルエステルから実施
例１に記載の操作法に従って製造した。４−（６−クロ
ロフェニル）ピペラジン−１−イルプロピオン酸エチル
エステルは次のようにして製造し九Ｃ ３’ＯＯｎＬｌの無水のエタノール及び０．５Ｍのトリ
） ｙ Ｂ （Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ ）に俗解した３ ８
．３ ｇのＮ−（３−クロロフェニル）ピペラジンに１
０８μのアクリル酸エチルを４０分間にわたって添加し
た。
添加完了時に温度は４０°Ｃに達し友。６時間加熱還流
後、反応混合物を真空下で濃縮し、その残分を蒸留した
。１３９ｇの４−（６−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イルプロピオン酸エチルエステルが得られｆｃ ｏ
ｂ−Ｐ−／ ０−３３ ｍｍ）ｉｇ ＝ １７６〜１
７９℃。
後、反応混合物を真空下で濃縮し、その残分を蒸留した
。１３９ｇの４−（６−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イルプロピオン酸エチルエステルが得られｆｃ ｏ
ｂ−Ｐ−／ ０−３３ ｍｍ）ｉｇ ＝ １７６〜１
７９℃。
同じ方法で次表に示す特性金持つ式
のエステルを製造した。
上記エステルから式
の対応するヒドラジドを人造した。その特性全次表に示
す。
す。
実施例３：炙二ヱー １０（γ−Ｎ−１：Ｎ’−（ｍ−
トリフルオロメチルフェニル）ピペラジ ン〕ｎ−プロピル）−６，３ａ＋４＋ ５．６．７．７ａ、８−オクタヒドロ トリアゾーロ［４，３−ｂ］イソキノ リ ン ７５ゴのキシレンに加え７ｔ１１７の４−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルブタン酸
ヒドラジドおよび７．５ｇの４−メトキシ−６−アブビ
シクロ（４，４，０）デモ−３−エン（ＺＸ形）全出発
物質として用い、次いで溶媒全除去した後その残分全実
施例１に記載の操作で１００ゴの無水のインプロパツー
ル１００ゴおよび塩酸のエチルエーテル中’２．４４
Ｎ飽和溶液２７−で処理した。
トリフルオロメチルフェニル）ピペラジ ン〕ｎ−プロピル）−６，３ａ＋４＋ ５．６．７．７ａ、８−オクタヒドロ トリアゾーロ［４，３−ｂ］イソキノ リ ン ７５ゴのキシレンに加え７ｔ１１７の４−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルブタン酸
ヒドラジドおよび７．５ｇの４−メトキシ−６−アブビ
シクロ（４，４，０）デモ−３−エン（ＺＸ形）全出発
物質として用い、次いで溶媒全除去した後その残分全実
施例１に記載の操作で１００ゴの無水のインプロパツー
ル１００ゴおよび塩酸のエチルエーテル中’２．４４
Ｎ飽和溶液２７−で処理した。
シス−１０−（γ−Ｎ−（シー（ｍ−トリフルオロメチ
ルフェニル）ぎペラジン）−１１−７’口ぎル）−３，
３１！Ｌ、４，５．６，７．７＆、８−オクタヒドロト
リアゾーロ［４，３−１）’：ｌインキノリンニ塩酸塩
が４．７Ｉ得らｎ ＊ ａ ｍ−ｐ−＝ ２１０〜２２
０°Ｃ（インプロパツール）。
ルフェニル）ぎペラジン）−１１−７’口ぎル）−３，
３１！Ｌ、４，５．６，７．７＆、８−オクタヒドロト
リアゾーロ［４，３−１）’：ｌインキノリンニ塩酸塩
が４．７Ｉ得らｎ ＊ ａ ｍ−ｐ−＝ ２１０〜２２
０°Ｃ（インプロパツール）。
出発物質として用い′ｆｃ４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イルブタン酸ヒドラジド
は４−（３−）リフルオロメチルフェニル）ヒヘラジン
ー１−イルブタン酸エチルエステルから実施例１記載の
通り操作して製造した。
ルフェニル）ピペラジン−１−イルブタン酸ヒドラジド
は４−（３−）リフルオロメチルフェニル）ヒヘラジン
ー１−イルブタン酸エチルエステルから実施例１記載の
通り操作して製造した。
後者のブタン酸エチルエステルは次のようにして製造し
た。
た。
６００ｍ！３の無水のトルエンに溶解した６９．９の１
−（３−）リフルオロメチルフェニル）ピペラジンに２
９Ｊの４−ブロモクロトン酸エチル７２０分にわたって
添加した。次に混合物を１時間加熱、還流した。冷却後
、臭化水素酸塩を吸引濾過し、その濾液を真空中で濃縮
、乾燥した。。うして粗製４−（３−）リフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イルブチ−２−エン酸エ
テルエステル全理論収率で得た。
−（３−）リフルオロメチルフェニル）ピペラジンに２
９Ｊの４−ブロモクロトン酸エチル７２０分にわたって
添加した。次に混合物を１時間加熱、還流した。冷却後
、臭化水素酸塩を吸引濾過し、その濾液を真空中で濃縮
、乾燥した。。うして粗製４−（３−）リフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イルブチ−２−エン酸エ
テルエステル全理論収率で得た。
２００ゴのエタノールに溶解した上記エステル２３．１
−ラネーニッケルの存在下、６０１１）８の圧力の下で
水素化した。６時間で理論量の水素が吸収された。触媒
の濾過後、濾液を真空中でＳ縮し、その残分を蒸留した
。このようにして３１．ｆｉｒの４−（６−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルブタン酸エチ
ルエステル全得た。
−ラネーニッケルの存在下、６０１１）８の圧力の下で
水素化した。６時間で理論量の水素が吸収された。触媒
の濾過後、濾液を真空中でＳ縮し、その残分を蒸留した
。このようにして３１．ｆｉｒの４−（６−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルブタン酸エチ
ルエステル全得た。
ｂ−Ｉ）−／ ０．３ ｍｍＨｇ −１４６〜１４７℃
。
。
同じようにして４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イルブタン酸エチルエステルおよび４−（６，５
−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イルブタン酸エ
チルエステル全製造した。
−１−イルブタン酸エチルエステルおよび４−（６，５
−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イルブタン酸エ
チルエステル全製造した。
これらエステルはそれぞれ液体であって、それぞれ粗製
状態で４−（６−クロロフェニル）ぎペラジン−１−イ
ルプクン酸ヒドラジドおよび４−（３，５−ジクロロフ
ェニル）ヒヘラジンー１−イルデクン酸ヒドラジドの製
造に用いた。得られたヒドラジドの融点は前者が４５〜
５０°Ｃ（エーテル）、後者が１６６°Ｃ（インプロパ
ツール）であった。
状態で４−（６−クロロフェニル）ぎペラジン−１−イ
ルプクン酸ヒドラジドおよび４−（３，５−ジクロロフ
ェニル）ヒヘラジンー１−イルデクン酸ヒドラジドの製
造に用いた。得られたヒドラジドの融点は前者が４５〜
５０°Ｃ（エーテル）、後者が１６６°Ｃ（インプロパ
ツール）であった。
実施例４〜５６
前記実施例の通りに反応？行って以下の表に示される特
性を持つ生製物全製造した。生製物の一般式は次の通り
である。
性を持つ生製物全製造した。生製物の一般式は次の通り
である。
本発明化合物の薬理作用の研究
本発明の化合物の鎮痛活性を調べた。試験はディー１ア
モアー・エフ・イー（Ｄ’ Ａｍ０ｕｒ Ｆ、 Ｆｉ、
）およびスミス・ディー・エル（Ｓｍ１ｔｈ Ｄ、
Ｌ、 ）のジャーナル・オン・ファーマコロジー・アン
ド・エクスパリメンタル・セラビューテックス（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ
ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
）、１区、７４−７９（１９４１）による尾根シ試験法
（ｔａｉｌ −ｆｌｌｃｋｔｅｓｔ ）、ウールフエ・
ジー（Ｗｏｏｌｆｅ Ｇ、 ）およびマクドナルｒ−ｘ
−−ディー（ＭａＣＤＯｎａｌｔｉ Ａ、 Ｄ、 ）
のジャーナル・オデ・ファーマコロジー・アンド・エク
スパリメンタル・セラピユーテックス、８０，３００−
３０７（１９４４）による熱板試験法（ｈｏｔｐｌａｔ
ｅ ｔｅｓｔ ）およびシーグムンド・イー（Ｓｉｅｇ
ｍｕｎｄ Ｋ、 ）、カドマスーアー／ｌ／ （Ｃａｄ
ｍｕｓＲ，）およびルー−ジー（Ｌｕ Ｇ、 ）のＰｒ
０Ｑ、 ｓｏｃ。
モアー・エフ・イー（Ｄ’ Ａｍ０ｕｒ Ｆ、 Ｆｉ、
）およびスミス・ディー・エル（Ｓｍ１ｔｈ Ｄ、
Ｌ、 ）のジャーナル・オン・ファーマコロジー・アン
ド・エクスパリメンタル・セラビューテックス（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ
ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
）、１区、７４−７９（１９４１）による尾根シ試験法
（ｔａｉｌ −ｆｌｌｃｋｔｅｓｔ ）、ウールフエ・
ジー（Ｗｏｏｌｆｅ Ｇ、 ）およびマクドナルｒ−ｘ
−−ディー（ＭａＣＤＯｎａｌｔｉ Ａ、 Ｄ、 ）
のジャーナル・オデ・ファーマコロジー・アンド・エク
スパリメンタル・セラピユーテックス、８０，３００−
３０７（１９４４）による熱板試験法（ｈｏｔｐｌａｔ
ｅ ｔｅｓｔ ）およびシーグムンド・イー（Ｓｉｅｇ
ｍｕｎｄ Ｋ、 ）、カドマスーアー／ｌ／ （Ｃａｄ
ｍｕｓＲ，）およびルー−ジー（Ｌｕ Ｇ、 ）のＰｒ
０Ｑ、 ｓｏｃ。
１！！ｘｐｔｘｅ、 Ｂｉｏｌ−Ｍｅａ、 ９５ ％
７２９−７３１（１９５７）によるフェニルベンゾキ
ノン試験法により行った。
７２９−７３１（１９５７）によるフェニルベンゾキ
ノン試験法により行った。
抗不安活性に関しては、アロン・シー（ＡｒｏｎＣ，）
、シモン・ビー（Ｓｉｍｏｎ Ｐ、 ） 、ラローセ・
シー（Ｌａｒｏｕｓｓｅ Ｃ０）およびボイジャー・ジ
エー・アー＃ （Ｂｏｉｓｓｉｅｒ 、ｒ、Ｒ，）の神
経薬理学、１０゜４５９−４６９（１９７１）による４
枚板試験法（ｆｏｕｒ ｐｌａｔｅｓ ｔｅｓｔ ）、
ボーデル・ジエー・ア−ル（ＶＯｇｅｌ Ｊ、 Ｒ，）
、ベアー・ビー（Ｂｅｅｒ Ｂ−）、クロディー・ディ
ー・イー（Ｃ’１Ｏ（１７Ｄ、’Ｆｉ、 ）のｐｈｙｅ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、、２１．１−７（１９７１
）による攻撃試験法（ｃｏｎｆｌｉｃｔ ｔｅｓｔ ）
およびマクミラン・ディｍ−イー（ＭａｃＭｉ’１ｌａ
ｎ Ｄ、に、）の、Ｔ、 Ｆｉｘｐ、 Ａｎａｌ、 Ｂ
ｅｈａｖ、、１９．１３３−１４５（１９７３）による
加罰試験法（ｐｕｎｉｓｈｍｅｎｔｔｏ日ｔ〕によって
調べた。
、シモン・ビー（Ｓｉｍｏｎ Ｐ、 ） 、ラローセ・
シー（Ｌａｒｏｕｓｓｅ Ｃ０）およびボイジャー・ジ
エー・アー＃ （Ｂｏｉｓｓｉｅｒ 、ｒ、Ｒ，）の神
経薬理学、１０゜４５９−４６９（１９７１）による４
枚板試験法（ｆｏｕｒ ｐｌａｔｅｓ ｔｅｓｔ ）、
ボーデル・ジエー・ア−ル（ＶＯｇｅｌ Ｊ、 Ｒ，）
、ベアー・ビー（Ｂｅｅｒ Ｂ−）、クロディー・ディ
ー・イー（Ｃ’１Ｏ（１７Ｄ、’Ｆｉ、 ）のｐｈｙｅ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、、２１．１−７（１９７１
）による攻撃試験法（ｃｏｎｆｌｉｃｔ ｔｅｓｔ ）
およびマクミラン・ディｍ−イー（ＭａｃＭｉ’１ｌａ
ｎ Ｄ、に、）の、Ｔ、 Ｆｉｘｐ、 Ａｎａｌ、 Ｂ
ｅｈａｖ、、１９．１３３−１４５（１９７３）による
加罰試験法（ｐｕｎｉｓｈｍｅｎｔｔｏ日ｔ〕によって
調べた。
例として、本発明の幾つかの代衣的生成物について二十
日ねずみに関して観察された鎮痛効果の結果全次表に示
す。
日ねずみに関して観察された鎮痛効果の結果全次表に示
す。
（注）平均石効投与量（”Ｄ５ｏ ）は次の変動率（％
）から計算しｆｃ： シーグムンド試験：対照バッチに対する腹の収縮数の変
動率 熱板試験 ：対照バッチに対するリッキング時間（］−
１ｃｋｉｎｇ ｔｉｍｅ ：秒）の変動率 尾根シ試験：対照バッチに対する反応時間（秒）の変動
率 実施例２．６６及び４０の化合物はシーグムンド試験で
非常に顕著な鎮痛活性金石する。尾振り試験では、実施
例１２の化合物欠除いて５０Ｉｎ９／に９１．ｐ、の投
与量において活性を示す化合物はない。
）から計算しｆｃ： シーグムンド試験：対照バッチに対する腹の収縮数の変
動率 熱板試験 ：対照バッチに対するリッキング時間（］−
１ｃｋｉｎｇ ｔｉｍｅ ：秒）の変動率 尾根シ試験：対照バッチに対する反応時間（秒）の変動
率 実施例２．６６及び４０の化合物はシーグムンド試験で
非常に顕著な鎮痛活性金石する。尾振り試験では、実施
例１２の化合物欠除いて５０Ｉｎ９／に９１．ｐ、の投
与量において活性を示す化合物はない。
熱板試験において、ＦＤ５ｏの計算値はおおむね２０〜
５０ ｒ１＆；ｌ／に９１．ｐ、で、これは本発明の誘
導体について、鎮痛効果のＣＮ８観察レベルに関する活
性は弱いことを示している。従って、表の化合物は全て
軽い鎮痛活性金石する。
５０ ｒ１＆；ｌ／に９１．ｐ、で、これは本発明の誘
導体について、鎮痛効果のＣＮ８観察レベルに関する活
性は弱いことを示している。従って、表の化合物は全て
軽い鎮痛活性金石する。
本発明の化合物の抗不安効果は次表に示される結果で例
証される。
証される。
Ｓ＝受は友ショック数のＭ意（ｐｒｏ−０５）変化（５
１ｇｎ１ｆｉｃａｎｔ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ）
４枚板試験において、実施例６．１２．１６．１７ｂお
よび６６の化合物は非常に顕著な抗不安活性を支持する
結果全厚えている。マクミランによる攻撃試験における
実施例１６および１７ａの化合物についても同じ結果が
得られる。
１ｇｎ１ｆｉｃａｎｔ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ）
４枚板試験において、実施例６．１２．１６．１７ｂお
よび６６の化合物は非常に顕著な抗不安活性を支持する
結果全厚えている。マクミランによる攻撃試験における
実施例１６および１７ａの化合物についても同じ結果が
得られる。
引き出すことのできる結論は、本発明の生成物全内因性
の不安状態の治療に使用することが非常に興味ある治療
目的の使用の１つであるということである。
の不安状態の治療に使用することが非常に興味ある治療
目的の使用の１つであるということである。
Claims (12)
- （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＸおよびＸ′は同一または異なる原子または基
であつて、それぞれ水素原子、塩素原子、トリフルオロ
メチル基、炭素原子数１〜５個のアルキル基または炭素
原子数１〜５個のアルコキシ基を表わすか、あるいはＸ
とＸ′が一緒になつてメチレンジオキシ基を表わし、ｎ
は１〜６の整数を表わし、ａは０、１または２の値を表
わし、ｂは０、１、２または３の値を表わし、ｃは０、
１または２の値を表わし、ｄは２、３、４または５の値
を表わす。ただし、ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄの和は４、５、６ま
たは７に等しい。） のトリアゾール誘導体。 - （２）適当な酸を有して塩を形成している特許請求の範
囲第（１）項記載の化合物。 - （３）塩が生理的に許容し得るものである特許請求の範
囲第（２）項記載の化合物。 - （４）Ｘがフェニル基の３位にあるＣｌであり、Ｘ′が
Ｈであり、ｎが２であり、ａが１であり、ｂがゼロであ
り、ｃがゼロであり、ｄが４である特許請求の範囲第（
１）項記載の化合物。 - （５）Ｘがフェニル基の３位にあるＣＦ＿３であり、Ｘ
′がＨであり、ｎが３であり、ａが１であり、ｂが１で
あり、ｃがゼロであり、ｄが４であり、そしてシス配置
を取つている特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （６）Ｘがフェニル基の３位にあるＣｌであり、Ｘ′が
Ｈであり、ｎが２であり、ａがゼロであり、ｂが２であ
り、ｃがゼロであり、ｄが４であり、そしてトランス配
置を取つている特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
。 - （７）Ｘがフェニル基の３位にあるＣＦ＿３であり、Ｘ
′がＨであり、ｎが２であり、ａが１であり、ｂが１で
あり、ｃがゼロであり、ｄが４であり、そしてシス配置
を取つている特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （８）Ｘがフェニル基の３位にあるＣＦ＿３であり、Ｘ
′がＨであり、ｎが２であり、ａが１であり、ｂがゼロ
であり、Ｃがゼロであり、ｄが３である特許請求の範囲
第（１）項記載の化合物、そのメタンスルホン酸塩、一
塩酸塩及び二塩酸塩。 - （９）Ｘがフェニル基の３位にあるＣＦ＿３であり、Ｘ
′がＨであり、ｎが２であり、ａが１であり、ｂがゼロ
であり、ｃがゼロであり、ｄが４である特許請求の範囲
第（１）項記載の化合物。 - （１０）Ｘがフェニル基の３位にあるＣｌであり、Ｘ′
がＨであり、ｎが３であり、ａが１であり、ｂが１であ
り、ｃがゼロであり、ｄが４であり、そしてシス配置を
取つている特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （１１）活性成分として一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＸおよびＸ′は同一または異なる原子または基
であつて、それぞれ水素原子、塩素原子、トリフルオロ
メチル基、炭素原子数１〜５個のアルキル基または炭素
原子数１〜５個のアルコキシ基を表わすか、あるいはＸ
とＸ′が一緒になつてメチレンジオキシ基を表わし、ｎ
は１〜６の整数を表わし、ａは０、１または２の値を表
わし、ｂは０、１、２または３の値を表わし、ｃは０、
１または２の値を表わし、ｄは２、３、４または５の値
を表わす。ただし、ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄの和は４、５、６ま
たは７に等しい。）のトリアゾール誘導体を適当な製剤
用賦形剤と共に含有することを特徴とする製剤組成物。 - （１２）特に疼痛および不安状態の治療に適した形で与
えられる特許請求の範囲第（１１）項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8505762A FR2580648B1 (fr) | 1985-04-17 | 1985-04-17 | Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR8505762 | 1985-04-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61280493A true JPS61280493A (ja) | 1986-12-11 |
| JPH0339507B2 JPH0339507B2 (ja) | 1991-06-14 |
Family
ID=9318309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61087263A Granted JPS61280493A (ja) | 1985-04-17 | 1986-04-17 | 新規なトリアゾ−ル誘導体およびその製剤組成物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4711885A (ja) |
| EP (1) | EP0199641B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61280493A (ja) |
| AT (1) | ATE37370T1 (ja) |
| AU (1) | AU579295B2 (ja) |
| CA (1) | CA1251211A (ja) |
| DE (1) | DE3660764D1 (ja) |
| ES (1) | ES8802311A1 (ja) |
| FR (1) | FR2580648B1 (ja) |
| GR (1) | GR861013B (ja) |
| IE (1) | IE58534B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ215861A (ja) |
| OA (1) | OA08237A (ja) |
| PT (1) | PT82407B (ja) |
| ZA (1) | ZA862891B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016540792A (ja) * | 2013-12-20 | 2016-12-28 | ラボラトリオス・デル・デエレ・エステベ・エセ・ア | 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペラジン誘導体 |
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|---|---|---|---|---|
| AU643515B2 (en) * | 1990-03-07 | 1993-11-18 | Gibson Chemicals Limited | Dual compartment container |
| DE4425144A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| EP0722119B1 (en) * | 1994-12-27 | 2002-04-03 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Image formation method |
| US6403593B1 (en) | 1995-07-14 | 2002-06-11 | Abbott Laboratories | Triazole compounds and the use thereof |
| DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
| JPS5070389A (ja) * | 1973-10-30 | 1975-06-11 | ||
| IT1094076B (it) * | 1978-04-18 | 1985-07-26 | Acraf | Cicloalchiltriazoli |
-
1985
- 1985-04-17 FR FR8505762A patent/FR2580648B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-04-01 US US06/846,911 patent/US4711885A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1986-04-16 IE IE98786A patent/IE58534B1/en not_active IP Right Cessation
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- 1986-04-16 EP EP86400815A patent/EP0199641B1/fr not_active Expired
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- 1986-04-16 PT PT82407A patent/PT82407B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-16 DE DE8686400815T patent/DE3660764D1/de not_active Expired
- 1986-04-17 ES ES554115A patent/ES8802311A1/es not_active Expired
- 1986-04-17 NZ NZ215861A patent/NZ215861A/xx unknown
- 1986-04-17 ZA ZA862891A patent/ZA862891B/xx unknown
- 1986-04-17 JP JP61087263A patent/JPS61280493A/ja active Granted
- 1986-04-17 OA OA58837A patent/OA08237A/xx unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016540792A (ja) * | 2013-12-20 | 2016-12-28 | ラボラトリオス・デル・デエレ・エステベ・エセ・ア | 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペラジン誘導体 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE3660764D1 (en) | 1988-10-27 |
| ES554115A0 (es) | 1988-05-01 |
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