JPS6128675B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6128675B2 JPS6128675B2 JP51119040A JP11904076A JPS6128675B2 JP S6128675 B2 JPS6128675 B2 JP S6128675B2 JP 51119040 A JP51119040 A JP 51119040A JP 11904076 A JP11904076 A JP 11904076A JP S6128675 B2 JPS6128675 B2 JP S6128675B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- furoyl
- hexahydro
- compound
- tetrahydro
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は高血圧低下剤に関する。
通常一般名プラゾシンとよばれる最近開発され
れた薬、２−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラ
ジン−１−イル〕−４−アミノ−６，７−ジメト
オキシキナゾリンは末梢動脈拡張をする高血圧低
下剤である。この薬は式： で表わされる。この薬はTHe Lancet、1975年５
月10日、1095ページに報告されているとおり著し
い毒性をあらわすが血圧を十分に低下させる。こ
の薬を使用した後数分から１時間にわたり意識不
明を伴なう急激な虚脱状態が報告されている。
（The Lancet and British Medical Journal、
1975年６月28日 727−728ページ）この薬、プラ
ゾシンも非常に溶解度小さく、したがつてこの薬
の経口投与により生ずる毒性の問題は特異な吸収
によつて起るとされている。 本発明は式： で示される２−〔４−（テトラヒドロ−２−フロイ
ル）−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル−
１〕−４−アミノ−６，７−ジメトオキシキナゾ
リンおよびその製薬上許容される酸付加塩類に成
る化合物に関する。 本発明の化合物類は高血圧低下剤として有用で
ありプラゾシンの100倍の溶解度をもつ。この相
当な水溶性の為にこの化合物は特に救急目的に静
脈内投薬が出来すべての患者に一様に吸収され
る。更に静脈内を含む非経口投与の他に時にはそ
のままで投与出来る。 本発明の化合物類は次の反応体系によつて製造
出来る。 前記反応において式をもつ化合物は酸溶液中
でヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンを塩化フロ
イルと反応させて製造する。得た１−（２−フロ
イル）−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンを水
素添加して１−（テトラヒドロ−２−フロイル）−
ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンを生成しこれ
をメトオキシエタノールの存在のもとで２−クロ
ロ−４−アミノ−６，７−ジメトオキシキナゾリ
ンと反応させて化合物２−〔４−（テトラヒドロ−
２−フロイル）−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼ
ピニル−１〕−４−アミノ−６，７−ジメトオキ
シキナゾリンを得る。これを塩化水素で酸性とし
て塩酸塩をつくる。 本発明の化合物類は高血圧低下剤として有用で
ある。この化合物は一般に毎日0.1乃至100mgの服
用量で効力がある。 実施例 １ １−（２−フロイル）−ヘキサヒドロ−１，４−
ジアゼピン ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン70ｇを水
160mlにとかした。塩酸（20％）を加えてPHを5.5
とした。PHメーターを使つてPH4.5と5.5の間に保
ちながら塩化フロイル79.5ｇを25％水酸化ナトリ
ウムと共に少しづつ加えた。添加後50％水酸化ナ
トリウムを加えてPHを9.5に上昇した。この液を
クロロフオルムで４回抽出しクロロフオルム抽出
液を無水炭酸カリウム上をとおして乾燥し溶液を
蒸留して生成物53.24ｇを得た。沸点125−130
℃。 C10H14N2O2に対する分析値％： 理論値：Ｃ＝61.83；Ｈ＝7.27；Ｎ＝14.42。 測定値：Ｃ＝61.57；Ｈ＝7.39；Ｎ＝14.30。 実施例 ２ １−（テトラヒドロ−２−フロイル）−７−ヘキ
サヒドロ−１，４−ジアゼピン １−（２−フロイル）−ヘキサヒドロ−１，４−
ジアゼピン33.0ｇをエタノール200mlにとかし５
％ロジウム又は炭素８ｇを加えた。混合物を３気
圧で水素添加した。触媒を過し液を蒸留して生
成物31.0ｇを得た。沸点138−140℃／0.8Mm、Ｎ
２５ Ｄ＝1.5179。 実施例 ３ ２−〔４−（テトラヒドロ−２−フロイル）−ヘ
キサヒドロ−１，４−ジアゼピニル−１〕−４
−アミノ−６，７−ジメトオキシキナゾリン塩
酸塩 ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトオキ
シキナゾリン（米国特許第3635979号、実施例
１，10段）5.10ｇを含む50mlの２−メトオキシエ
タノール液に１−（テトラヒドロ−１−フロイ
ル）−ヘキサヒドロ−１，４−ジアジピン9.50ｇ
を加えた。混合物を３時間還流蒸留した。液を真
空濃縮し残渣を重炭酸カリウム水溶液と処理し生
成した固体を過し水洗しエタノールに溶解し
た。液を塩化水素で酸性とし冷却して生成物9.05
ｇを得た。融点286−288℃。 式をもつ化合物の塩酸塩の溶解度はガラスび
んに化合物27.0mgをとり水を一滴づつ透明液の出
来る迄加えて測定した処水0.312ｇを要した。溶
解度は水ml当り87mgと計算された。これに対し式
をもつ化合物は溶解度0.67mg／mlわかつた。 この化合物の大きな溶解度は製薬上許容される
担体と共に経口投与用組成物に配合出来る他に非
経口時に静脈内投与を可能にする。 式をもつ化合物の塩酸塩の高血圧低下活性を
共出願の明細書（特公昭55−43474号公報参照）
に記載の方法によつて元来高血圧（SH）のねず
みに化合物を投与し血圧の変化パーセントを測定
してしらべた。結果は次表のとおりである： 【表】
れた薬、２−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラ
ジン−１−イル〕−４−アミノ−６，７−ジメト
オキシキナゾリンは末梢動脈拡張をする高血圧低
下剤である。この薬は式： で表わされる。この薬はTHe Lancet、1975年５
月10日、1095ページに報告されているとおり著し
い毒性をあらわすが血圧を十分に低下させる。こ
の薬を使用した後数分から１時間にわたり意識不
明を伴なう急激な虚脱状態が報告されている。
（The Lancet and British Medical Journal、
1975年６月28日 727−728ページ）この薬、プラ
ゾシンも非常に溶解度小さく、したがつてこの薬
の経口投与により生ずる毒性の問題は特異な吸収
によつて起るとされている。 本発明は式： で示される２−〔４−（テトラヒドロ−２−フロイ
ル）−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル−
１〕−４−アミノ−６，７−ジメトオキシキナゾ
リンおよびその製薬上許容される酸付加塩類に成
る化合物に関する。 本発明の化合物類は高血圧低下剤として有用で
ありプラゾシンの100倍の溶解度をもつ。この相
当な水溶性の為にこの化合物は特に救急目的に静
脈内投薬が出来すべての患者に一様に吸収され
る。更に静脈内を含む非経口投与の他に時にはそ
のままで投与出来る。 本発明の化合物類は次の反応体系によつて製造
出来る。 前記反応において式をもつ化合物は酸溶液中
でヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンを塩化フロ
イルと反応させて製造する。得た１−（２−フロ
イル）−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンを水
素添加して１−（テトラヒドロ−２−フロイル）−
ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンを生成しこれ
をメトオキシエタノールの存在のもとで２−クロ
ロ−４−アミノ−６，７−ジメトオキシキナゾリ
ンと反応させて化合物２−〔４−（テトラヒドロ−
２−フロイル）−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼ
ピニル−１〕−４−アミノ−６，７−ジメトオキ
シキナゾリンを得る。これを塩化水素で酸性とし
て塩酸塩をつくる。 本発明の化合物類は高血圧低下剤として有用で
ある。この化合物は一般に毎日0.1乃至100mgの服
用量で効力がある。 実施例 １ １−（２−フロイル）−ヘキサヒドロ−１，４−
ジアゼピン ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン70ｇを水
160mlにとかした。塩酸（20％）を加えてPHを5.5
とした。PHメーターを使つてPH4.5と5.5の間に保
ちながら塩化フロイル79.5ｇを25％水酸化ナトリ
ウムと共に少しづつ加えた。添加後50％水酸化ナ
トリウムを加えてPHを9.5に上昇した。この液を
クロロフオルムで４回抽出しクロロフオルム抽出
液を無水炭酸カリウム上をとおして乾燥し溶液を
蒸留して生成物53.24ｇを得た。沸点125−130
℃。 C10H14N2O2に対する分析値％： 理論値：Ｃ＝61.83；Ｈ＝7.27；Ｎ＝14.42。 測定値：Ｃ＝61.57；Ｈ＝7.39；Ｎ＝14.30。 実施例 ２ １−（テトラヒドロ−２−フロイル）−７−ヘキ
サヒドロ−１，４−ジアゼピン １−（２−フロイル）−ヘキサヒドロ−１，４−
ジアゼピン33.0ｇをエタノール200mlにとかし５
％ロジウム又は炭素８ｇを加えた。混合物を３気
圧で水素添加した。触媒を過し液を蒸留して生
成物31.0ｇを得た。沸点138−140℃／0.8Mm、Ｎ
２５ Ｄ＝1.5179。 実施例 ３ ２−〔４−（テトラヒドロ−２−フロイル）−ヘ
キサヒドロ−１，４−ジアゼピニル−１〕−４
−アミノ−６，７−ジメトオキシキナゾリン塩
酸塩 ２−クロロ−４−アミノ−６，７−ジメトオキ
シキナゾリン（米国特許第3635979号、実施例
１，10段）5.10ｇを含む50mlの２−メトオキシエ
タノール液に１−（テトラヒドロ−１−フロイ
ル）−ヘキサヒドロ−１，４−ジアジピン9.50ｇ
を加えた。混合物を３時間還流蒸留した。液を真
空濃縮し残渣を重炭酸カリウム水溶液と処理し生
成した固体を過し水洗しエタノールに溶解し
た。液を塩化水素で酸性とし冷却して生成物9.05
ｇを得た。融点286−288℃。 式をもつ化合物の塩酸塩の溶解度はガラスび
んに化合物27.0mgをとり水を一滴づつ透明液の出
来る迄加えて測定した処水0.312ｇを要した。溶
解度は水ml当り87mgと計算された。これに対し式
をもつ化合物は溶解度0.67mg／mlわかつた。 この化合物の大きな溶解度は製薬上許容される
担体と共に経口投与用組成物に配合出来る他に非
経口時に静脈内投与を可能にする。 式をもつ化合物の塩酸塩の高血圧低下活性を
共出願の明細書（特公昭55−43474号公報参照）
に記載の方法によつて元来高血圧（SH）のねず
みに化合物を投与し血圧の変化パーセントを測定
してしらべた。結果は次表のとおりである： 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ２〔４−（テトラヒドロ−２−フロイル）−ヘ
キサヒドロ−１，４−ジアゼピニル−１〕−４−
アミノ−６，７−ジメトオキシキナゾリンおよび
その製薬上許容される塩類より成ることを特徴と
する化合物。 ２ ２〔４−（テトラヒドロ−２−フロイル）−ヘ
キサヒドロ−１，４−ジアゼピニル−１〕−４−
アミノ−６，７−ジメトオキシキナゾリン塩酸塩
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/621,979 US4044135A (en) | 1975-10-14 | 1975-10-14 | Antihypertensive agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5248681A JPS5248681A (en) | 1977-04-18 |
| JPS6128675B2 true JPS6128675B2 (ja) | 1986-07-01 |
Family
ID=24492446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51119040A Granted JPS5248681A (en) | 1975-10-14 | 1976-10-05 | Hypotensive agent |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4044135A (ja) |
| JP (1) | JPS5248681A (ja) |
| AU (1) | AU502420B2 (ja) |
| CA (1) | CA1068690A (ja) |
| DE (1) | DE2646173A1 (ja) |
| FR (1) | FR2327789A1 (ja) |
| GB (1) | GB1519557A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06262893A (ja) * | 1993-03-12 | 1994-09-20 | Hosokawa Katsupanshiyo:Kk | 複写機適応型コピー偽造防止用紙 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU70890A (en) * | 1989-04-21 | 1992-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for obtaining quinazoline derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4966691A (ja) * | 1972-10-30 | 1974-06-27 |
-
1975
- 1975-10-14 US US05/621,979 patent/US4044135A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-09-09 CA CA260,835A patent/CA1068690A/en not_active Expired
- 1976-09-09 AU AU17591/76A patent/AU502420B2/en not_active Expired
- 1976-10-05 JP JP51119040A patent/JPS5248681A/ja active Granted
- 1976-10-13 DE DE19762646173 patent/DE2646173A1/de not_active Withdrawn
- 1976-10-13 FR FR7630802A patent/FR2327789A1/fr active Granted
- 1976-10-14 GB GB42803/76A patent/GB1519557A/en not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06262893A (ja) * | 1993-03-12 | 1994-09-20 | Hosokawa Katsupanshiyo:Kk | 複写機適応型コピー偽造防止用紙 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1068690A (en) | 1979-12-25 |
| US4044135A (en) | 1977-08-23 |
| JPS5248681A (en) | 1977-04-18 |
| DE2646173A1 (de) | 1977-04-28 |
| FR2327789A1 (fr) | 1977-05-13 |
| AU1759176A (en) | 1978-03-16 |
| FR2327789B1 (ja) | 1980-07-25 |
| AU502420B2 (en) | 1979-07-26 |
| GB1519557A (en) | 1978-08-02 |
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