JPH0513950B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明はジエン誘導体およびこれを含有する血
管拡張剤に関するものである。本発明によつて提
供されるジエン誘導体は新規化合物であつて、強
力な血管拡張作用を有する。従つて血流量を増加
させて治療をすべき脳血栓障害、冠血管障害、末
梢血管障害等の血管障害の治療に有効である。 先行技術およびその問題点 悩梗塞、心筋梗塞等の後遺症に見られる血管障
害は、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至
つており、これを有効に予防する薬剤の出現が強
く望まれている。 これまでに３，４，５−トリメトキシ桂皮酸の
誘導体をはじめ数多くの血管拡張剤が開発されて
きたが、薬効において必ずしも満足すべきものと
は云えない。 発明の目的 本発明者等は、ジエン誘導体を種々合成し、そ
れらの薬理活性を鋭意研究した結果、本発明に係
るジエン誘導体が優れた血管拡張作用を有するこ
とを見い出し本発明を完成させるに至つた。 従つて、本発明は新規なジエン誘導体およびこ
れを含有する血管拡張剤を提供することを目的と
する。 本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。すなわち第１の発明は一般式（） 〔式中R1，R2，R3およびR4は同一または異な
つて水素原子、水酸基または低級アルコキシ基を
示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す〕 で示されるジエン誘導体である。 第２の発明は上記一般式（）で示されるジエ
ン誘導体を含有する血管拡張剤である。 尚、本発明において血管拡張剤とは血流量を増
加させる目的で血管を拡張する作用を有する製剤
を意味する。 発明の具体的説明 前記式（）の置換基の定義において低級アル
コキシ基とは炭素原子数１乃至４の直鎖状または
分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ
−ブトキシ等が望まししく、特にメトキシ基が好
ましい。ハロゲン原子としては塩素、臭素、フツ
素が好ましい。 R1〜R4の好ましい組合せは、R1〜R4の全てが
水素原子である場合；R1が水素原子でR2〜R4が
低級アルコキシ基である場合；R1〜R3が低級ア
ルコキシ基でR4が水素原子である場合；R1が水
素原子、R2およびR4が低級アルコキシ基、R3が
水酸基である場合；およびR1およびR3が低級ア
ルコキシ基でR2およびR4が水素原子である場合
である。 前記式（）を有するジエン誘導体の好ましい
例として次のものがあげられる： １−ベンズヒドリル−４−（５−フエニル−２，
４−ペンタジエニル）ピペラジン、 １−（４，4′−ジフルオロベンズヒドリル）−４
−（５−フエニル−２，４−ペンタジエニル）ピ
ペラジン、 １−ベンズヒドリル−４−（５−（３，４，５−
トリメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエニ
ル）ピペラジン、 １−（４，4′−ジクロロ（もしくはジブロモ）
ベンズヒドリル）−４−（５−フエニル−２，４−
ペンタジエニル）ピペラジン、 １−（４，4′−ジフルオロ（またはジクロロも
しくはジブロモ）ベンズヒドリル）−４−（５−フ
エニル−２，４−ペンタジエニル）ピペラジン、 １−ベンズヒドリル−４−（５−（３，４，５−
トリエトキシフエニル）−２，４−ペンタジエニ
ル）ピペラジン、 １−ベンズヒドリル−４−（５−（３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシフエニル）−２，４−ペ
ンタジエニル）ピペラジン、 １−（４，4′−ジフルオロ（またはジクロロも
しくはジブロモ）ベンズヒドリル）−４−（５−
（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−２，４−ペンタジエニル）ピペラジン、 １−（４，4′−ジフルオロ（またはジクロロも
しくはジブロモ）ベンズヒドリル）−４−（５−
（２，４−ジメトキシフエニル）−２，４−ペンタ
ジエニル）ピペラジン、 １−ベンズヒドリル−４−（５−（２，３，４−
トリメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエニ
ル）ピペラジン、および １−（４，4′−ジフルオロ（またはジクロロも
しくはジブロモ）ベンズヒドリル）−４−（２，
３，４−トリメトキシフエニル）−２，４−ペン
タジエニル）ピペラジン。 前記式（）で示されるジエン誘導体は式
（） 〔式中R1，R2，R3およびR4は前述したものと
同一意義を有する〕 で示されるカルボン酸の反応性誘導体を 式（） 〔式中Ｘは前述したものと同一意義を有する〕 で示されるアミン誘導体と反応させ、次いで反応
生成物（アミド誘導体）を還元することによつて
得られる。 上記カルボン酸（）の反応性誘導体としては
該カルボン酸のハライド（例えば塩化物、臭化
物）または無水物が好適に使用される。化合物
（）と化合物（）の反応はそれ自体公知の方
法に従つて実施される。例えば、カルボン酸
（）の反応性誘導体を適当な有機溶媒例えばク
ロロホルムに溶かし、これにアミン誘導体（）
を加え室温下で数時間反応させる。反応終了後所
望の生成物は常法に従つて反応混合物中から採取
され、必要によりカラムクロマトグラフイー等に
よつて精製される。かくして得られたアミド生成
物を接触還元、または水素化アンモニウムリチウ
ムを用いる還元等アミドの還元法としてそれ自体
公知の還元法で還元することによりジエニル誘導
体（）を得ることができる。例えばアミド生成
物を適当な有機溶媒例えばエーテルにとかし、水
素化アルミニウムやリチウムを加えて攪拌するこ
とによつて上記還元反応を行うことができる。所
望の生成物は常法に従つて反応混合物中から採取
され、再結晶またはカラムクロマトグラフイー等
により精製される。 本発明の前記式で示されるジエン誘導体は、所
望により酸付加塩にすることもでき、こうして得
られた酸付加塩も本発明の範囲に含むものであ
る。酸付加塩としては、たとえば塩酸、硫酸等の
鉱酸塩、あるいは酢酸、マレイン酸、フマール
酸、リンゴ酸等の有機酸塩が好ましいものとして
挙げられる。 本発明のジエン誘導体は悩血管障害、冠血管障
害、末梢血管障害等に対して有効に作用する血管
拡張剤として使用され、投与量は一般に成人１日
量50〜1500mgであり、必要により１〜３回に分け
て投与するのがよい。投与方法は経口投与が望ま
しいが、静注も可能である。 本発明のジエン誘導体は通常の方法で製剤担体
あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセ
ル剤、顆粒剤に製剤化され、担体あるいは賦形剤
の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、
でんぷん、蔗糖、乳糖、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等が挙げられる。本発明のピペラジン
誘導体は油性懸濁液、シロツプ、注射剤のような
液剤とすることもできる。 次に実施例および血管拡張作用を確認する一般
的試験ならびに急性毒性試験の結果を示して本発
明をさらに詳細に説明する。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、50％水素化ナトリウム2.71
ｇ（56.5mmo）を取り、無水テトラヒドロフ
ランで洗浄した後、無水テトラヒドロフラン150
mlを加えた。この液を０℃に冷却した後、トリエ
チル−４−フオスフオクロトネート14.15ｇ
（56.5mmo）を無水テトラヒドロフラン25mlに
溶解した溶液を滴下ロートを用いて10分間かけて
滴下した。30分後、ベンズアルデヒド4.00ｇ
（37.7mmo）を無水テトラヒドロフラン25mlに
溶解した溶液を、滴下ロートを用いて10分かけて
滴下した。反応液の温度を０℃から室温に上げ、
17時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、
水を順次加え、ベンゼンで抽出した。有機層を水
で３回洗浄したのち、無水流酸テトリウムで乾燥
し、減圧濃縮して、残渣10.10ｇを得た。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
溶出画分より５−フエニル−２，４−ペンタジエ
ノン酸エチル3.72ｇ（18.4mmo）を得た。 該５−フエニル−２，４−ペンタジエノン酸エ
チル3.72ｇ（18.4mmo）にメタノール40mlを加
えて溶解した後、水10mlに水酸化ナトリウム7.40
ｇ（184mmo）を溶かした溶液を加え、室温で
１時間攪拌した。減圧濃縮した後、水及び塩酸溶
液を加えてPHを１にし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧濃縮して残渣3.10ｇを得た。エタ
ノールから再結晶し、５−フエニル−２，４−ペ
ンタジエン酸1.12ｇ（6.43mmo）を得た。 アルゴン雰囲気下、５−フエニル−２，４−ペ
ンタジエン酸1.00ｇ（5.74mmo）に乾燥ジクロ
ロメタン60mlとトリエチルアミン0.80ml
（5.74mmo）を加え０℃で加え０℃で攪拌し
た。エチル炭酸クロライド0.55ml（5.74mmo）
を加え、１時間攪拌した後、ベンズヒドリルピペ
ラジン1.74ｇ（6.89mmo）を加え、温度を室温
に上げた。さらに30分間攪拌した後、クロロホル
ムを加えて、塩酸水溶液（PH＝１）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で順次抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、
残渣2.50ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（10：
１）画分より得られた化合物をエタノールから再
結晶し、１−ベンズヒドリル−４−（５−フエニ
ル−２，４−ペンタジエノイル）ピペラジン1.26
ｇ（3.08mmo）を得た。 該１−ベンズヒドリル−４−（５−フエニル−
２，４−ペンタジエノイル）ピペラジン1.25ｇ
（3.06mmo）に乾燥エーテル50mlを加え攪拌し
た。水素化アルミニウムリチウム87mg
（2.29mmo）を徐々に加えた後、自然還流を行
わせながら30分間攪拌した。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液、水を加えて、クロロホルムで
抽出後、有機層を塩酸水溶液（PH＝１）飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣1.07ｇ
をを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル（10：１）溶出画
分より得た化合物をエタノールから再結晶し、１
−ベンズヒドリル−４−（５−フエニル−２，４
−ペンタジエニル）ピペラジン0.16ｇ（0.41mmo
）を得た。このものの分光学的データは（）
の構造を支持する。 NMR（60MHz，CDCl3） δ：7.57〜5.65（19H，ｍ） 4.23（1H，ｓ） 3.07（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 2.70〜2.40（8H，ｍ） IRνKBrcm-1：2800，1490，1450，980，705 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、４，4′−ジフルオロベンズ
ヒドロール5.00ｇ（22.7mmo）をとり、チオニ
ルクロライド16.5ml（227mmo）を加えて30分
間室温で攪拌した。水を加えた後、ベンゼンで抽
出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン溶出画分
より、４，4′−ジフルオロベンズヒドリルクロラ
イド4.90ｇ（20.5mmo）を得た。 該４，4′−ジフルオロベンズヒドリルクロライ
ド4.90ｇ（20.5mmo）に無水炭酸カリウム4.26
ｇ（30.8mmo）、ピペラジン8.83ｇ（102.5mmo
）、および乾燥クロロホルム200mlを加え、18時
間加熱還流した。反応液を水で２回洗浄し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮
後、残渣6.11ｇを得た。シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（20：１）画分より４，4′−ジフルオロベンズヒ
ドリルピペラジン2.77ｇ（9.64mmo）を得た。 アルゴン雰囲気下、５−フエニル−２，４−ペ
ンタジエン酸500mg（2.87mmo）に乾燥ジクロ
ロメタン30mlとトリエチルアミン0.40ml
（2.87mmo）を加え、０℃で攪拌した。エチル
炭酸クロライド0.28ml（2.80mmo）を加え、１
時間攪拌した後、４，4′−ジフルオロベンズヒド
リルピペラジン1.00ｇ（3.48mmo）を加え、温
度を室温に上げた。さらに30分間攪拌した後、ク
ロロホルムを加えて塩酸水溶液（PH＝１）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
して、残渣1.42ｇを得た。シリゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（20：１）画分より１−（４，4′−ジフルオロベン
ズヒドリル）−４−（５−フエニル−２，４−ペン
タジエノイル）ピペラジン760mg（1.71mmo）
を得た。 該１−（４，4′−ジフルオロベンズヒドリル）−
４−（５−フエニル−２，４−ペンタジエノイル）
ピペラジン760mg（1.71mmo）に乾燥エーテル
30mlを加え、攪拌した。水素化アルミニウムリチ
ウム49mg（1.28mmo）を除々に加えた後、自
然還流を行わせながら30分間攪拌した。反応液で
飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えて、クロ
ロホルムで抽出後、有機層を塩酸水溶液（PH＝
１）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
して残渣500mgを得た。シリゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（10：
１）溶出画分より、１−（４，4′−ジフルオロベ
ンズヒドリル）−４−（５−フエニル−２，４−ペ
ンタジエニル）ピペラジン240mg（0.53mmo）
を得た。このものの分光学的データは（）の構
造を支持する。 NMR（60MHz，CDCl3） δ：7.50〜5.50（17H，ｍ） 4.16（1H，ｓ） 3.04（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 2.70〜2.20（8H，ｍ） IRνKBrcm-1：2800，1600，1500，1220，820 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、５−（３，４，５−トリメ
トキシフエニル）−２，４−ペンタジエン酸500mg
（1.89mmo）に乾燥ジクロロメタン20mlとトリ
エチルアミン0.27ml（1.89mmo）を加え、０℃
で攪拌した。エチル炭酸クロライド0.18mlを加
え、１時間攪拌した後、ベンズヒドリルピペラジ
ン572mg（2.27mmo）を加え、温度を室温に上
げた。さらに30分間攪拌した後、クロロホルムを
加えて、塩酸水溶液（PH＝１）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水で順次抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣
904mgを得た。ベンゼン−酢酸エチル（10：１）
溶媒を用いて再結晶し、１−ベンズヒドリル−４
−（５−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル）ピペラジン655mg
（1.31mmo）を得た。 該１−ベンズヒドリル−４−（５−（３，４，５
−トリメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル）ピペラジン655mg（1.31mmo）に乾燥
エーテル20mlを加え攪拌した。水素化アルミニウ
ムリチウム37mg（0.99mmo）を徐々に加えた
後、自然還流を行わせながら30分間攪拌した。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え
て、クロロホルムで抽出後、有機層を塩酸水溶液
（PH＝１）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で順
次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮して残渣560mgを得た。シリゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム溶出画分よ
り、１−ベンズヒドリル−４−（５−（３，４，５
−トリメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ニル）ピペラジン210mg（0.43mmo）を得た。
このものの分光学的データは（）の構造を支持
する。 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、90％カリウムtert.−ブトキ
シド9.00ｇ（72.2mmo）を取り、無水テトラヒ
ドロフラン200mlを加えた。この液を０℃に冷却
した後、トリエチル−４−フオスフオクロトネー
ト25.81ｇ（72.2mmo）を無水テトラヒドロフ
ラン30mlに溶解した溶液を滴下ロートを用いて30
分間かけて滴下した。30分後、２，４−ジメトキ
シベンズアルデヒド10ｇ（60.2mmo）を無水
テトラヒドロフラン30mlに溶解した溶液を、滴下
ロートを用いて10分間かけて滴下した。反応液の
温度を０℃から室温に上げ、18時間攪拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液、水を順次加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順
次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮して、得られた残渣をシリゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：７）画分より５−（２，４−ジメトキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエノン酸エチル
9.44ｇ（36.0mmo）を得た。 ５−（２，４−ジメトキシフエニル）−２，４−
ペンタジエノン酸エチル9.44ｇ（36.0mmo）に
メタノール80mlを加えて溶解した後、水20mlに水
酸化ナトリウム14.40ｇ（360mmo）を溶かし
た溶液を加え、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮
した後、水及び塩酸溶液を加えてPHを１にし、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮して、５−（２，４−ジメトキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエン酸7.70ｇ
（32.9mmo）を得た。 アルゴン雰囲気下、４，4′−ジフルオロベンズ
ヒドール15.0ｇ（68.1mmo）をとり、チオニル
クロライド14.9ml（204mmo）を加えて30分間
室温で攪拌した。水を加えた後、ベンゼンで抽出
した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン溶
出画分より４，4′−ジフルオロベンズヒドリルク
ロライド14.32ｇ（60mmo）を得た。 ピペラジン25.84ｇ（300mmo）に無水炭酸
ナトリウム10.46ｇ（90mmo）、および乾燥ク
ロロホルム52mlを加え、加熱還流し、その反応液
に４，4′−ジフルオロベンズヒドリルクロライド
14.32ｇ（60mmo）を乾燥クロロホルム13mlに
溶解した溶液を滴下ロートを用いて45分間かけて
滴下した。18時間加熱還流した後、反応液を過
し、液を水、飽和食塩水で順次洗浄したのち、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃
縮し得られた残渣をシリゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、ジクロロメタン−メタノール
（10：１）画分より、４，4′−ジフルオロベンズ
ヒドリルピペラジン13.49ｇ（47mmo）を得
た。 アルゴン雰囲気下、５−（２，４−ジメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエン酸7.50ｇ
（32.0mmo）に乾燥ジクロロメタン300mlとト
リエチルアミン4.46ml（32.0mmo）を加え０℃
で攪拌した。エチル炭酸クロライド3.06ml
（32.0mmo）を加え、１時間攪拌した後、４，
4′−ジフルオロベンズヒドリルピペラジン11.04
ｇ（38.4mmo）を乾燥ジクロロメタン50mlに
溶解した溶液を加え、温度を室温に上げ、16時間
攪拌した。水を加えジクロロメタンで抽出した。
有機層を1N塩酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次次洗浄
したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
縮し、得られた残渣をシリゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）画分より、１−（４，4′−ジフルオロベンズ
ヒドリル）−４−（５−（２，４−ジメトキシフエ
ニル）−２，４−ペンタジエノイル）ピペラジン
11.9ｇ（23.6mmo）を得た。 １−（４，4′−ジフルオロベンズヒドリル）−４
−（５−（２，４−ジメトキシフエニル）−２，４
−ペンタジエノイル）ピペラジン11.6ｇ
（23.0mmo）に乾燥エーテル250mlを加え攪拌
した。水素化アルミニウムリチウム870mg
（23.0mmo）を加えた後、１時間加熱還流し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
て、エーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮し、得られた残渣をシリゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（40：１）溶出画分より、１−（４，4′−ジフルオ
ロベンズヒドリル）−４−（５−（２，４−ジメト
キシフエニル）−２，４−ペンタジエニル）ピペ
ラジン9.50ｇ（19.4mmo）を得た。このものの
分光学的データは、（）の構造を支持する。 NMR（30MHz，CDCl3） δ：2.43（8H，ｓ） 3.05（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 3.75（6H，ｓ） 4.20（1H，ｓ） 5.45〜7.48（15H，ｍ） IRνcm-1（CHCl3）：2810，1605，1505，1160，990 実施例 ５ アルゴン雰囲気下、５−（２，３，４−トリメ
トキシフエニル）−２，４−ペンタジエン酸7.30
ｇ（27.6mmo）を乾燥ジクロロメタン300mlに
溶解し、トリエチルアミン3.85ml（27.6mmo）
を加え、０℃で攪拌した。エチル炭酸クロライド
2.64ml（27.6mmo）を加え、１時間攪拌した
後、ベンズヒドリルピペラジン8.36ｇ（33.1mmo
）を乾燥ジクロロメタン50mlに溶解した溶液を
加え、温度を室温に上げ、16時間攪拌した。水を
加えジクロロメタンで抽出し、有機層を1N塩酸
水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧濃縮し得られた残渣
をシリゲルカラムクロマトグラフイーに付し、酢
酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出画分より、１
−ベンズヒドリル−４−（５−（２，３，４−トリ
メトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイル）
ピペラジン10.0ｇ（20.1mmo）を得た。 １−ベンズヒドリル−４−（５−（２，３，４−
トリメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノ
イル）ピペラジン10.0ｇ（20.1mmo）に乾燥エ
ーテル250mlを加え攪拌した。水素化アルミニウ
ムリチウム760mg（20.1mmo）を加えた後、１
時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加えて、エーテルで抽出後、有機層を
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−
メタノール（40：１）溶出画分より、１−ベンズ
ヒドリル−４−（５−（２，３，４−トリメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエニル）ピペラジ
ン9.40ｇ（19.4mmo）を得た。このものの分光
学的データは（）の構造を支持する。 NMR（60MHz，CDCl3） δ：2.42（8H，ｓ） 3.05（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 3.82（9H，ｓ） 4.22（1H，ｓ） 5.45〜7.51（16H，ｍ） IRνcm-1（CHCl3）：2805，1495，1460，1300，
1095，705 実施例 ６ アルゴン雰囲気下、５−（２，３，４−トリメ
トキシフエニル）−２，４−ペンタジエン酸730ｇ
（27.6mmo）に乾燥ジクロロメタン300mlに溶
解し、トリエチルアミン3.85ml（27.6mmo）を
加え、０℃で攪拌した。エチル炭酸クロライド
2.64ml（27.6mmo）を加え、１時間攪拌した
後、４，4′−ジフルオロベンズヒドリルピペラジ
ン9.59mg（33mmo）を乾燥ジクロロメタン50
mlに溶解した溶液を加え、温度を室温に上げ、16
時間攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出
し、有機層を1N塩酸水溶液、飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮し、得られた残渣をシリゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）溶出画分より１−（４，4′−ジフルオロ
ベンズヒドリル）−４−（５−（２，３，４−ナリ
メトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイル）
ピペラジン10.6ｇ（20mmo）を得た。 １−（４，4′−ジフルオロベンズヒドリル）−４
−（５−（２，３，４−トリメトキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル）ピペラジン10.6ｇ
（20mmo）を乾燥エーテル250mlに溶解した。
水素化アルミニウム760mg（20.1mmo）を加え
た後、１時間加熱還流した。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出後、有
機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（40：１）溶出画分より、１
−（４，4′−ジフルオロベンズヒドリル）−４−
（５−（２，３，４−トリメトキシフエニル）−２，
４−ペンタジエニル）ピペラジン9.8ｇ（19mmo
）を得た。このものの分光学的データは（）
の構造を支持する。 NMR（60MHz，CDCl3） δ：2.42（8H，ｓ） 3.05（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 3.80（9H，ｓ） 4.20（1H，ｓ） 5.40〜7.50（14H，ｍ） IRνcm-1（CHCl3）：2810，1600，1505，1160 試験例 （血管拡張作用） 雑種成犬（10Kg前後）をペントパルビタールナ
トリウム（30mg／Kg、静注）で麻酔後、人工呼吸
下に左大腿動脈を自己潅流し、その間に観血型プ
ローブを装着して大腿動脈血流量を測定した。試
験するジエン誘導体は５％エタノール溶液に溶解
して、大腿動脈より投与した。この結果、血圧に
影響を与えることなく大腿動脈血流量が増加し、
血管拡張作用が確認された。投与前と比較して該
ジエン誘導体の投与により増加した大腿動脈血流
量の増加率を代表例を挙げて下記の表１に示す。
対照薬物としてシネパジド（１−〔（１−ピロリデ
イニルカルボニル）メチル〕−４−（３，４，５−
トリメトキシシンナモイル）ピペラジン）を用い
た。
管拡張剤に関するものである。本発明によつて提
供されるジエン誘導体は新規化合物であつて、強
力な血管拡張作用を有する。従つて血流量を増加
させて治療をすべき脳血栓障害、冠血管障害、末
梢血管障害等の血管障害の治療に有効である。 先行技術およびその問題点 悩梗塞、心筋梗塞等の後遺症に見られる血管障
害は、近年成人病の中で大きな割合を占めるに至
つており、これを有効に予防する薬剤の出現が強
く望まれている。 これまでに３，４，５−トリメトキシ桂皮酸の
誘導体をはじめ数多くの血管拡張剤が開発されて
きたが、薬効において必ずしも満足すべきものと
は云えない。 発明の目的 本発明者等は、ジエン誘導体を種々合成し、そ
れらの薬理活性を鋭意研究した結果、本発明に係
るジエン誘導体が優れた血管拡張作用を有するこ
とを見い出し本発明を完成させるに至つた。 従つて、本発明は新規なジエン誘導体およびこ
れを含有する血管拡張剤を提供することを目的と
する。 本発明の目的は以下に示す構成によつて達成さ
れる。すなわち第１の発明は一般式（） 〔式中R1，R2，R3およびR4は同一または異な
つて水素原子、水酸基または低級アルコキシ基を
示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す〕 で示されるジエン誘導体である。 第２の発明は上記一般式（）で示されるジエ
ン誘導体を含有する血管拡張剤である。 尚、本発明において血管拡張剤とは血流量を増
加させる目的で血管を拡張する作用を有する製剤
を意味する。 発明の具体的説明 前記式（）の置換基の定義において低級アル
コキシ基とは炭素原子数１乃至４の直鎖状または
分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ
−ブトキシ等が望まししく、特にメトキシ基が好
ましい。ハロゲン原子としては塩素、臭素、フツ
素が好ましい。 R1〜R4の好ましい組合せは、R1〜R4の全てが
水素原子である場合；R1が水素原子でR2〜R4が
低級アルコキシ基である場合；R1〜R3が低級ア
ルコキシ基でR4が水素原子である場合；R1が水
素原子、R2およびR4が低級アルコキシ基、R3が
水酸基である場合；およびR1およびR3が低級ア
ルコキシ基でR2およびR4が水素原子である場合
である。 前記式（）を有するジエン誘導体の好ましい
例として次のものがあげられる： １−ベンズヒドリル−４−（５−フエニル−２，
４−ペンタジエニル）ピペラジン、 １−（４，4′−ジフルオロベンズヒドリル）−４
−（５−フエニル−２，４−ペンタジエニル）ピ
ペラジン、 １−ベンズヒドリル−４−（５−（３，４，５−
トリメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエニ
ル）ピペラジン、 １−（４，4′−ジクロロ（もしくはジブロモ）
ベンズヒドリル）−４−（５−フエニル−２，４−
ペンタジエニル）ピペラジン、 １−（４，4′−ジフルオロ（またはジクロロも
しくはジブロモ）ベンズヒドリル）−４−（５−フ
エニル−２，４−ペンタジエニル）ピペラジン、 １−ベンズヒドリル−４−（５−（３，４，５−
トリエトキシフエニル）−２，４−ペンタジエニ
ル）ピペラジン、 １−ベンズヒドリル−４−（５−（３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシフエニル）−２，４−ペ
ンタジエニル）ピペラジン、 １−（４，4′−ジフルオロ（またはジクロロも
しくはジブロモ）ベンズヒドリル）−４−（５−
（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−２，４−ペンタジエニル）ピペラジン、 １−（４，4′−ジフルオロ（またはジクロロも
しくはジブロモ）ベンズヒドリル）−４−（５−
（２，４−ジメトキシフエニル）−２，４−ペンタ
ジエニル）ピペラジン、 １−ベンズヒドリル−４−（５−（２，３，４−
トリメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエニ
ル）ピペラジン、および １−（４，4′−ジフルオロ（またはジクロロも
しくはジブロモ）ベンズヒドリル）−４−（２，
３，４−トリメトキシフエニル）−２，４−ペン
タジエニル）ピペラジン。 前記式（）で示されるジエン誘導体は式
（） 〔式中R1，R2，R3およびR4は前述したものと
同一意義を有する〕 で示されるカルボン酸の反応性誘導体を 式（） 〔式中Ｘは前述したものと同一意義を有する〕 で示されるアミン誘導体と反応させ、次いで反応
生成物（アミド誘導体）を還元することによつて
得られる。 上記カルボン酸（）の反応性誘導体としては
該カルボン酸のハライド（例えば塩化物、臭化
物）または無水物が好適に使用される。化合物
（）と化合物（）の反応はそれ自体公知の方
法に従つて実施される。例えば、カルボン酸
（）の反応性誘導体を適当な有機溶媒例えばク
ロロホルムに溶かし、これにアミン誘導体（）
を加え室温下で数時間反応させる。反応終了後所
望の生成物は常法に従つて反応混合物中から採取
され、必要によりカラムクロマトグラフイー等に
よつて精製される。かくして得られたアミド生成
物を接触還元、または水素化アンモニウムリチウ
ムを用いる還元等アミドの還元法としてそれ自体
公知の還元法で還元することによりジエニル誘導
体（）を得ることができる。例えばアミド生成
物を適当な有機溶媒例えばエーテルにとかし、水
素化アルミニウムやリチウムを加えて攪拌するこ
とによつて上記還元反応を行うことができる。所
望の生成物は常法に従つて反応混合物中から採取
され、再結晶またはカラムクロマトグラフイー等
により精製される。 本発明の前記式で示されるジエン誘導体は、所
望により酸付加塩にすることもでき、こうして得
られた酸付加塩も本発明の範囲に含むものであ
る。酸付加塩としては、たとえば塩酸、硫酸等の
鉱酸塩、あるいは酢酸、マレイン酸、フマール
酸、リンゴ酸等の有機酸塩が好ましいものとして
挙げられる。 本発明のジエン誘導体は悩血管障害、冠血管障
害、末梢血管障害等に対して有効に作用する血管
拡張剤として使用され、投与量は一般に成人１日
量50〜1500mgであり、必要により１〜３回に分け
て投与するのがよい。投与方法は経口投与が望ま
しいが、静注も可能である。 本発明のジエン誘導体は通常の方法で製剤担体
あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセ
ル剤、顆粒剤に製剤化され、担体あるいは賦形剤
の例として炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、
でんぷん、蔗糖、乳糖、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等が挙げられる。本発明のピペラジン
誘導体は油性懸濁液、シロツプ、注射剤のような
液剤とすることもできる。 次に実施例および血管拡張作用を確認する一般
的試験ならびに急性毒性試験の結果を示して本発
明をさらに詳細に説明する。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、50％水素化ナトリウム2.71
ｇ（56.5mmo）を取り、無水テトラヒドロフ
ランで洗浄した後、無水テトラヒドロフラン150
mlを加えた。この液を０℃に冷却した後、トリエ
チル−４−フオスフオクロトネート14.15ｇ
（56.5mmo）を無水テトラヒドロフラン25mlに
溶解した溶液を滴下ロートを用いて10分間かけて
滴下した。30分後、ベンズアルデヒド4.00ｇ
（37.7mmo）を無水テトラヒドロフラン25mlに
溶解した溶液を、滴下ロートを用いて10分かけて
滴下した。反応液の温度を０℃から室温に上げ、
17時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、
水を順次加え、ベンゼンで抽出した。有機層を水
で３回洗浄したのち、無水流酸テトリウムで乾燥
し、減圧濃縮して、残渣10.10ｇを得た。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
溶出画分より５−フエニル−２，４−ペンタジエ
ノン酸エチル3.72ｇ（18.4mmo）を得た。 該５−フエニル−２，４−ペンタジエノン酸エ
チル3.72ｇ（18.4mmo）にメタノール40mlを加
えて溶解した後、水10mlに水酸化ナトリウム7.40
ｇ（184mmo）を溶かした溶液を加え、室温で
１時間攪拌した。減圧濃縮した後、水及び塩酸溶
液を加えてPHを１にし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧濃縮して残渣3.10ｇを得た。エタ
ノールから再結晶し、５−フエニル−２，４−ペ
ンタジエン酸1.12ｇ（6.43mmo）を得た。 アルゴン雰囲気下、５−フエニル−２，４−ペ
ンタジエン酸1.00ｇ（5.74mmo）に乾燥ジクロ
ロメタン60mlとトリエチルアミン0.80ml
（5.74mmo）を加え０℃で加え０℃で攪拌し
た。エチル炭酸クロライド0.55ml（5.74mmo）
を加え、１時間攪拌した後、ベンズヒドリルピペ
ラジン1.74ｇ（6.89mmo）を加え、温度を室温
に上げた。さらに30分間攪拌した後、クロロホル
ムを加えて、塩酸水溶液（PH＝１）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で順次抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、
残渣2.50ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（10：
１）画分より得られた化合物をエタノールから再
結晶し、１−ベンズヒドリル−４−（５−フエニ
ル−２，４−ペンタジエノイル）ピペラジン1.26
ｇ（3.08mmo）を得た。 該１−ベンズヒドリル−４−（５−フエニル−
２，４−ペンタジエノイル）ピペラジン1.25ｇ
（3.06mmo）に乾燥エーテル50mlを加え攪拌し
た。水素化アルミニウムリチウム87mg
（2.29mmo）を徐々に加えた後、自然還流を行
わせながら30分間攪拌した。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液、水を加えて、クロロホルムで
抽出後、有機層を塩酸水溶液（PH＝１）飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、水で順次洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣1.07ｇ
をを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル（10：１）溶出画
分より得た化合物をエタノールから再結晶し、１
−ベンズヒドリル−４−（５−フエニル−２，４
−ペンタジエニル）ピペラジン0.16ｇ（0.41mmo
）を得た。このものの分光学的データは（）
の構造を支持する。 NMR（60MHz，CDCl3） δ：7.57〜5.65（19H，ｍ） 4.23（1H，ｓ） 3.07（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 2.70〜2.40（8H，ｍ） IRνKBrcm-1：2800，1490，1450，980，705 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、４，4′−ジフルオロベンズ
ヒドロール5.00ｇ（22.7mmo）をとり、チオニ
ルクロライド16.5ml（227mmo）を加えて30分
間室温で攪拌した。水を加えた後、ベンゼンで抽
出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン溶出画分
より、４，4′−ジフルオロベンズヒドリルクロラ
イド4.90ｇ（20.5mmo）を得た。 該４，4′−ジフルオロベンズヒドリルクロライ
ド4.90ｇ（20.5mmo）に無水炭酸カリウム4.26
ｇ（30.8mmo）、ピペラジン8.83ｇ（102.5mmo
）、および乾燥クロロホルム200mlを加え、18時
間加熱還流した。反応液を水で２回洗浄し、有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮
後、残渣6.11ｇを得た。シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（20：１）画分より４，4′−ジフルオロベンズヒ
ドリルピペラジン2.77ｇ（9.64mmo）を得た。 アルゴン雰囲気下、５−フエニル−２，４−ペ
ンタジエン酸500mg（2.87mmo）に乾燥ジクロ
ロメタン30mlとトリエチルアミン0.40ml
（2.87mmo）を加え、０℃で攪拌した。エチル
炭酸クロライド0.28ml（2.80mmo）を加え、１
時間攪拌した後、４，4′−ジフルオロベンズヒド
リルピペラジン1.00ｇ（3.48mmo）を加え、温
度を室温に上げた。さらに30分間攪拌した後、ク
ロロホルムを加えて塩酸水溶液（PH＝１）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
して、残渣1.42ｇを得た。シリゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（20：１）画分より１−（４，4′−ジフルオロベン
ズヒドリル）−４−（５−フエニル−２，４−ペン
タジエノイル）ピペラジン760mg（1.71mmo）
を得た。 該１−（４，4′−ジフルオロベンズヒドリル）−
４−（５−フエニル−２，４−ペンタジエノイル）
ピペラジン760mg（1.71mmo）に乾燥エーテル
30mlを加え、攪拌した。水素化アルミニウムリチ
ウム49mg（1.28mmo）を除々に加えた後、自
然還流を行わせながら30分間攪拌した。反応液で
飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えて、クロ
ロホルムで抽出後、有機層を塩酸水溶液（PH＝
１）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で順次洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
して残渣500mgを得た。シリゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（10：
１）溶出画分より、１−（４，4′−ジフルオロベ
ンズヒドリル）−４−（５−フエニル−２，４−ペ
ンタジエニル）ピペラジン240mg（0.53mmo）
を得た。このものの分光学的データは（）の構
造を支持する。 NMR（60MHz，CDCl3） δ：7.50〜5.50（17H，ｍ） 4.16（1H，ｓ） 3.04（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 2.70〜2.20（8H，ｍ） IRνKBrcm-1：2800，1600，1500，1220，820 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、５−（３，４，５−トリメ
トキシフエニル）−２，４−ペンタジエン酸500mg
（1.89mmo）に乾燥ジクロロメタン20mlとトリ
エチルアミン0.27ml（1.89mmo）を加え、０℃
で攪拌した。エチル炭酸クロライド0.18mlを加
え、１時間攪拌した後、ベンズヒドリルピペラジ
ン572mg（2.27mmo）を加え、温度を室温に上
げた。さらに30分間攪拌した後、クロロホルムを
加えて、塩酸水溶液（PH＝１）、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水で順次抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して残渣
904mgを得た。ベンゼン−酢酸エチル（10：１）
溶媒を用いて再結晶し、１−ベンズヒドリル−４
−（５−（３，４，５−トリメトキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル）ピペラジン655mg
（1.31mmo）を得た。 該１−ベンズヒドリル−４−（５−（３，４，５
−トリメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ノイル）ピペラジン655mg（1.31mmo）に乾燥
エーテル20mlを加え攪拌した。水素化アルミニウ
ムリチウム37mg（0.99mmo）を徐々に加えた
後、自然還流を行わせながら30分間攪拌した。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加え
て、クロロホルムで抽出後、有機層を塩酸水溶液
（PH＝１）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で順
次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮して残渣560mgを得た。シリゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム溶出画分よ
り、１−ベンズヒドリル−４−（５−（３，４，５
−トリメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエ
ニル）ピペラジン210mg（0.43mmo）を得た。
このものの分光学的データは（）の構造を支持
する。 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、90％カリウムtert.−ブトキ
シド9.00ｇ（72.2mmo）を取り、無水テトラヒ
ドロフラン200mlを加えた。この液を０℃に冷却
した後、トリエチル−４−フオスフオクロトネー
ト25.81ｇ（72.2mmo）を無水テトラヒドロフ
ラン30mlに溶解した溶液を滴下ロートを用いて30
分間かけて滴下した。30分後、２，４−ジメトキ
シベンズアルデヒド10ｇ（60.2mmo）を無水
テトラヒドロフラン30mlに溶解した溶液を、滴下
ロートを用いて10分間かけて滴下した。反応液の
温度を０℃から室温に上げ、18時間攪拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液、水を順次加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順
次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮して、得られた残渣をシリゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：７）画分より５−（２，４−ジメトキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエノン酸エチル
9.44ｇ（36.0mmo）を得た。 ５−（２，４−ジメトキシフエニル）−２，４−
ペンタジエノン酸エチル9.44ｇ（36.0mmo）に
メタノール80mlを加えて溶解した後、水20mlに水
酸化ナトリウム14.40ｇ（360mmo）を溶かし
た溶液を加え、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮
した後、水及び塩酸溶液を加えてPHを１にし、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮して、５−（２，４−ジメトキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエン酸7.70ｇ
（32.9mmo）を得た。 アルゴン雰囲気下、４，4′−ジフルオロベンズ
ヒドール15.0ｇ（68.1mmo）をとり、チオニル
クロライド14.9ml（204mmo）を加えて30分間
室温で攪拌した。水を加えた後、ベンゼンで抽出
した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧濃縮し、得られた残渣をシリゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン溶
出画分より４，4′−ジフルオロベンズヒドリルク
ロライド14.32ｇ（60mmo）を得た。 ピペラジン25.84ｇ（300mmo）に無水炭酸
ナトリウム10.46ｇ（90mmo）、および乾燥ク
ロロホルム52mlを加え、加熱還流し、その反応液
に４，4′−ジフルオロベンズヒドリルクロライド
14.32ｇ（60mmo）を乾燥クロロホルム13mlに
溶解した溶液を滴下ロートを用いて45分間かけて
滴下した。18時間加熱還流した後、反応液を過
し、液を水、飽和食塩水で順次洗浄したのち、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃
縮し得られた残渣をシリゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、ジクロロメタン−メタノール
（10：１）画分より、４，4′−ジフルオロベンズ
ヒドリルピペラジン13.49ｇ（47mmo）を得
た。 アルゴン雰囲気下、５−（２，４−ジメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエン酸7.50ｇ
（32.0mmo）に乾燥ジクロロメタン300mlとト
リエチルアミン4.46ml（32.0mmo）を加え０℃
で攪拌した。エチル炭酸クロライド3.06ml
（32.0mmo）を加え、１時間攪拌した後、４，
4′−ジフルオロベンズヒドリルピペラジン11.04
ｇ（38.4mmo）を乾燥ジクロロメタン50mlに
溶解した溶液を加え、温度を室温に上げ、16時間
攪拌した。水を加えジクロロメタンで抽出した。
有機層を1N塩酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次次洗浄
したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
縮し、得られた残渣をシリゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）画分より、１−（４，4′−ジフルオロベンズ
ヒドリル）−４−（５−（２，４−ジメトキシフエ
ニル）−２，４−ペンタジエノイル）ピペラジン
11.9ｇ（23.6mmo）を得た。 １−（４，4′−ジフルオロベンズヒドリル）−４
−（５−（２，４−ジメトキシフエニル）−２，４
−ペンタジエノイル）ピペラジン11.6ｇ
（23.0mmo）に乾燥エーテル250mlを加え攪拌
した。水素化アルミニウムリチウム870mg
（23.0mmo）を加えた後、１時間加熱還流し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
て、エーテルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮し、得られた残渣をシリゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（40：１）溶出画分より、１−（４，4′−ジフルオ
ロベンズヒドリル）−４−（５−（２，４−ジメト
キシフエニル）−２，４−ペンタジエニル）ピペ
ラジン9.50ｇ（19.4mmo）を得た。このものの
分光学的データは、（）の構造を支持する。 NMR（30MHz，CDCl3） δ：2.43（8H，ｓ） 3.05（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 3.75（6H，ｓ） 4.20（1H，ｓ） 5.45〜7.48（15H，ｍ） IRνcm-1（CHCl3）：2810，1605，1505，1160，990 実施例 ５ アルゴン雰囲気下、５−（２，３，４−トリメ
トキシフエニル）−２，４−ペンタジエン酸7.30
ｇ（27.6mmo）を乾燥ジクロロメタン300mlに
溶解し、トリエチルアミン3.85ml（27.6mmo）
を加え、０℃で攪拌した。エチル炭酸クロライド
2.64ml（27.6mmo）を加え、１時間攪拌した
後、ベンズヒドリルピペラジン8.36ｇ（33.1mmo
）を乾燥ジクロロメタン50mlに溶解した溶液を
加え、温度を室温に上げ、16時間攪拌した。水を
加えジクロロメタンで抽出し、有機層を1N塩酸
水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧濃縮し得られた残渣
をシリゲルカラムクロマトグラフイーに付し、酢
酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出画分より、１
−ベンズヒドリル−４−（５−（２，３，４−トリ
メトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイル）
ピペラジン10.0ｇ（20.1mmo）を得た。 １−ベンズヒドリル−４−（５−（２，３，４−
トリメトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノ
イル）ピペラジン10.0ｇ（20.1mmo）に乾燥エ
ーテル250mlを加え攪拌した。水素化アルミニウ
ムリチウム760mg（20.1mmo）を加えた後、１
時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加えて、エーテルで抽出後、有機層を
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−
メタノール（40：１）溶出画分より、１−ベンズ
ヒドリル−４−（５−（２，３，４−トリメトキシ
フエニル）−２，４−ペンタジエニル）ピペラジ
ン9.40ｇ（19.4mmo）を得た。このものの分光
学的データは（）の構造を支持する。 NMR（60MHz，CDCl3） δ：2.42（8H，ｓ） 3.05（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 3.82（9H，ｓ） 4.22（1H，ｓ） 5.45〜7.51（16H，ｍ） IRνcm-1（CHCl3）：2805，1495，1460，1300，
1095，705 実施例 ６ アルゴン雰囲気下、５−（２，３，４−トリメ
トキシフエニル）−２，４−ペンタジエン酸730ｇ
（27.6mmo）に乾燥ジクロロメタン300mlに溶
解し、トリエチルアミン3.85ml（27.6mmo）を
加え、０℃で攪拌した。エチル炭酸クロライド
2.64ml（27.6mmo）を加え、１時間攪拌した
後、４，4′−ジフルオロベンズヒドリルピペラジ
ン9.59mg（33mmo）を乾燥ジクロロメタン50
mlに溶解した溶液を加え、温度を室温に上げ、16
時間攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出
し、有機層を1N塩酸水溶液、飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮し、得られた残渣をシリゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）溶出画分より１−（４，4′−ジフルオロ
ベンズヒドリル）−４−（５−（２，３，４−ナリ
メトキシフエニル）−２，４−ペンタジエノイル）
ピペラジン10.6ｇ（20mmo）を得た。 １−（４，4′−ジフルオロベンズヒドリル）−４
−（５−（２，３，４−トリメトキシフエニル）−
２，４−ペンタジエノイル）ピペラジン10.6ｇ
（20mmo）を乾燥エーテル250mlに溶解した。
水素化アルミニウム760mg（20.1mmo）を加え
た後、１時間加熱還流した。反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出後、有
機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（40：１）溶出画分より、１
−（４，4′−ジフルオロベンズヒドリル）−４−
（５−（２，３，４−トリメトキシフエニル）−２，
４−ペンタジエニル）ピペラジン9.8ｇ（19mmo
）を得た。このものの分光学的データは（）
の構造を支持する。 NMR（60MHz，CDCl3） δ：2.42（8H，ｓ） 3.05（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 3.80（9H，ｓ） 4.20（1H，ｓ） 5.40〜7.50（14H，ｍ） IRνcm-1（CHCl3）：2810，1600，1505，1160 試験例 （血管拡張作用） 雑種成犬（10Kg前後）をペントパルビタールナ
トリウム（30mg／Kg、静注）で麻酔後、人工呼吸
下に左大腿動脈を自己潅流し、その間に観血型プ
ローブを装着して大腿動脈血流量を測定した。試
験するジエン誘導体は５％エタノール溶液に溶解
して、大腿動脈より投与した。この結果、血圧に
影響を与えることなく大腿動脈血流量が増加し、
血管拡張作用が確認された。投与前と比較して該
ジエン誘導体の投与により増加した大腿動脈血流
量の増加率を代表例を挙げて下記の表１に示す。
対照薬物としてシネパジド（１−〔（１−ピロリデ
イニルカルボニル）メチル〕−４−（３，４，５−
トリメトキシシンナモイル）ピペラジン）を用い
た。
【表】
【表】
【表】
（急性毒性）
ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明のジエン誘
導体のLD50値はいずれも400ｇ／Kg以上であり、
有効量に比べて高い安定性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、新規なジエン誘導体およびこ
れを含有する血管拡張剤が提供される。 本発明の上記化合物は、血管拡張作用を有する
ので、脳梗塞、心筋梗塞の後遺症、四肢動脈閉塞
症等の血管障害を治療若しくは予防する薬剤とし
て有効に使用することができる。
による急性毒性試験を行つた。本発明のジエン誘
導体のLD50値はいずれも400ｇ／Kg以上であり、
有効量に比べて高い安定性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、新規なジエン誘導体およびこ
れを含有する血管拡張剤が提供される。 本発明の上記化合物は、血管拡張作用を有する
ので、脳梗塞、心筋梗塞の後遺症、四肢動脈閉塞
症等の血管障害を治療若しくは予防する薬剤とし
て有効に使用することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中R1，R2，R3およびR4は同一または異な
つて水素原子、水酸基または低級アルコキシ基を
示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す〕 で示されるジエン誘導体。 ２ 一般式（） 〔式中R1，R2，R3およびR4は同一または異な
つて水素原子、水酸基または低級アルコキシ基を
示し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す〕 で示されるジエン誘導体を含有する血管拡張剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-22506 | 1986-02-04 | ||
| JP2250686 | 1986-02-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62277370A JPS62277370A (ja) | 1987-12-02 |
| JPH0513950B2 true JPH0513950B2 (ja) | 1993-02-23 |
Family
ID=12084633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62021670A Granted JPS62277370A (ja) | 1986-02-04 | 1987-02-03 | ジエン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4792553A (ja) |
| EP (1) | EP0232205A3 (ja) |
| JP (1) | JPS62277370A (ja) |
| KR (1) | KR890002428B1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0660160B2 (ja) * | 1985-12-13 | 1994-08-10 | テルモ株式会社 | アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤 |
| FR2614021B1 (fr) * | 1987-04-14 | 1991-03-01 | Andre Buzas | Derives de la 1-((1,1-diphenyl)-1-alcenyl)-piperazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2902427B1 (fr) * | 2006-06-19 | 2008-08-22 | Pierre Fabre Medicament Sa | Derives de phenylpentadienoyle |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| BE790971A (fr) * | 1971-11-09 | 1973-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Metode ter voorkoming van patologische reakties die de funktie van het komplement vereisen |
| JPS4962489A (ja) * | 1972-10-21 | 1974-06-17 | ||
| CH605873A5 (en) * | 1975-12-02 | 1978-10-13 | Chemosynth Ag | Antihistaminic 1-benzhydryl-4-cinnamyl-piperazine prodn. |
| IT1213131B (it) * | 1984-02-02 | 1989-12-14 | Yason Srl | Composto ad attivita' calcio antagonista periferica, anticonvulsivante ed eumetabolica cerebrale,metodo per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche. |
| JPS60222472A (ja) * | 1984-03-30 | 1985-11-07 | Kanebo Ltd | 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 |
| BG41728A1 (en) * | 1984-12-28 | 1987-08-14 | Ninov | Crystal form of 1- benzhydryl- 4- adyl- piperazine dihydrochloride and method for its preparation |
| JPS61161272A (ja) * | 1985-01-11 | 1986-07-21 | Kanebo Ltd | 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 |
-
1987
- 1987-02-03 US US07/010,477 patent/US4792553A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-03 JP JP62021670A patent/JPS62277370A/ja active Granted
- 1987-02-04 KR KR1019870000884A patent/KR890002428B1/ko not_active Expired
- 1987-02-04 EP EP87400260A patent/EP0232205A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870007907A (ko) | 1987-09-22 |
| US4792553A (en) | 1988-12-20 |
| KR890002428B1 (ko) | 1989-07-03 |
| EP0232205A2 (en) | 1987-08-12 |
| EP0232205A3 (en) | 1989-01-25 |
| JPS62277370A (ja) | 1987-12-02 |
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