JPS61289064A - アラキドン酸代謝経路の調節剤としてのヒドロキザメ−ト類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はすぐれた医薬活性を待つ看［焼化合物に関し、
特に抗炎症性及び高アレルギー性を待つリポキシゲナー
ゼ阻害剤として有用な化合物に関する。

本発明の新規化合物は式 ％式％ で示される化合物及びその塩である； 但しＲ２はＨ１低級アルキル、ホルミル、又はＣ２（ｌ
ｌ”ｌ。

のアルカノイルであり； ＲとＲ１はそれぞれ独立に水素、低級シクロアルキル、
Ｍ合シクロアルキル又は低級アルキル置換縮合シクロア
ルキル、低級アルキル、フェニル、ナフチル、窒素ヘテ
ロ環、酸素ヘテロ環、硫黄ヘテロ環又はヘテロ環状低級
アルキルであり： ；Ｚ、Ｚ１及びＺ、はそれぞれ化学結合、主鎖に炭素原
子６以下を持ち全炭素原子が約１０以下のアルキレン鎖
又はモノ−もしくはジ−置換アルキレン鎖、低級シクロ
アルキル、窒素ヘテロ環、酸素ヘテロ環、硫黄ヘテロ環
、ペテロ環−低級アルキル、モノ−もし、くはジ−置換
低級シクロアルキル又はモノ−もしくはジ−置換ヘテロ
壌−低級アルキル（ここで置換基は水素、低級アルキル
、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
キシ、低級アラルコキシ、アリーロキシ、カルボキシ、
低級カルボアルコキシ、カルボアリーロキシ、低級カル
ボアラルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ
低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ又はシアノをい
う）であり；ＸとＹはそれぞれ独立にＯ％Ｓ、ＣＲ３Ｒ
，又は化学結合であり： Ｒ５とＲ４はそれぞれ独立にＨ又は低級アルキルであり
；Ａｒはフェニル、ナフチル、窒素ヘテロ環、醒累ヘテ
ロ項又は硫黄ヘテロ環であり： 各Ｒ１は水素、アリール、低級アルカノイル、ホルミル
、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アミノアルキル、低級
アルキルアミノ、低級アラルキルアミノ、ハロ、トリハ
ロアルギルカルバモイル又はアロイルであり：ｎは０〜
２の整数であり； ７Ｌｌ　は１〜２の整数である。

Ａｒ、Ｒ％Ｒ１，１％Ｚ、及びＺ２におけるヘテロ環の
例は少なくとも１の酸素、硫黄又は窒素を含有する５〜
１０員項であり、いわゆるベンゾヘテロ壊金含む。具体
例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピペリジ
ン、ジヒドロフラン、ピリジン、チアゾール、ピイラジ
ン、オキサゾール、ベンゾフラン、テトラヒドロキノン
、キノリン、インドール、ジヒドロインドール、ベンゾ
チオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾキサゾ
ール等がある。好ましいヘテロ環はキノリンとピリジン
である。

ヘテロ環−低級アルキルとアリールシクロアルキル低級
アルキル基にはナフチルメチル、ピリジルエテル、イン
ドイルエチル、キノリニルメチル、ピロリルメチル、イ
ンダニルメチル、インダニルエチル等がある。

Ｒと８１　と非ヘテロ項アリール基にはフェニル、α−
もしくはβ−ナフチル寺がある。

シクロアルキル及び縮合シクロアルキル基にはモノ又は
ボＵｓ状物があり、炭素原子３〜２０を有しつる。これ
らの基の例にはシクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、ホルニル、ノルボルニル
、インダニル等がある。これらの基は部分的に不飽和で
もよく置換基、たとえばハロゲン、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ
、シアノ、ジ・（低級アルキル）アミノ、チオール、低
級アルキルメルカプト、ニトロ、トリフルオロメチル、
低級アラルキル、アリールオキシ、低級アラルコキシ等
を有しつる。

アルカノイル基の例には、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、バレリル、インブチリル、ピバロイル、ネオペ
ンチルカルボニル、オクタノイル、デカノイル等がある
。

アルキル基（置換基をもつものも含め）として好ましい
ものは直鎖又は側鎖を持つ低級アルキル基であり、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、アミル、ヘキシル等がある。

ハロ及びトリハロメチルにおける八日原子ハＣＩ　、　
Ｅｒ　。

Ｉ及びＦである。

；Ｚ、Ｚ１及びＺ２におけるアルキレン鎖は主鎖に６以
下の炭素原子を持ち全炭素原子が１０以下の直鎖又は側
鎖を持つものでありうる。Ｚ、　Ｋ、　＆び４．は独立
に化学結合（つまり単なる結合手）又は主鎖に５以下の
炭素原子を持つアルキレン鎖であることが好ましい。特
に好ましいのは、Ｚと２１が独立に化学結合又は主鎖に
３以下の炭素原子を持つアルキレン鎖で％　Ｚ２が主鎖
に５以下の炭素原子を持つアルキレン鎖である場合であ
る。

好ましいＲとＲ８は独立に水素、低級アルキヘフェニル
、ナフチル又はキノリルである。ＲとＲ１が水素以外の
場合、それらはいづれも置換基を有しつる。置換基とし
ては水素、低級アルキル、アリール、低級アラルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アラルコキシ、了り
−ルオキシ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、
低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ、低級カルボアルコキシ、カルボ
アリールオキシ、低級カルボアラルコキシ、ニトロ、低
級アルカノイル、ホルミル、トリハロメチル等がある。

ＲとＲ，はハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
コキシ、アミノ、シアノ、低級アルキルアミノ、低級ア
ラルキル、アリールオキシ、低級アラルコキシ、ニトロ
又はトリハロメチルで置換されることが好ましい。

好ましいＸとＹは酸素とＣＲ３Ｒ４（Ｒ３、Ｒ４は前記
定義のとおり）である。特に好ましいＸは酸素であり、
特に好ましいＹはＣＲ３Ｒ４である。Ｒ２は水素が好ま
しい。

本発明の好ましい化合物はルが０又は１、ｎ！　が１の
ものである。またＲ１がＨ又は低級アルキル、特にＨで
あるものが好ましい。

特に好ましい化合物はＡｒがフェニル又はナフチルであ
るものであり、最も好ましい化合物はＡｒがフェニルで
あるものである。Ａｒは３％ＯＨ，アルコキシ、ハロ、
アミノ、シアノ、トリハロアルキル又はアルキルで置換
していることが好ましい。

本発明化合物の構造式における史なる変化は治療上の性
質、たとえばリポキシゲナーゼ阻害性を本質的に変える
ことなく行ないつる。たとえば、アリール基、ヘテロ環
基は、アルキル、アリール、ハロゲン、とドロキシ、ア
ルコキシ、アリールオキシ、たとえばフェノキシ、ベン
ジルオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモ
イル、ニトリロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、ホルミル、トリハロメチル、ニトロ等の１又は
それ以上で置換されう本発明化合物は１又はそれ以上の
不斉炭素をＭしうる。

またラセミ体：光学活性形も存在しつる。これらはいづ
れも本発明に含まれる。

本発明の化合物は製造容易な中間体から公知の反応を利
用して製造しつる。本発明の有用な中間体は式Ｈのヒド
ロキザメートである： 但しＲ％Ｒ，、Ｒ，，２％２．、Ｚ２、Ｘ％Ｙ％　ｎ、
ｎ。

及びＡｒはｒＪｉｌ記のとおりであり、Ｒ４はアルキル
、アＩＪ−ル、アラルキル等の保護基である。式■の化
合物は、Ｈｌ。

Ｅｒ等の酸又はＥＦ８、ＢＣＩ；３．ＡｌＩＣｌ３　　
等のルイス酸の存在下に保護基、Ｒ８を除去することに
より、Ｒ２がＨである式■の化合物に容易に変換する。

かがる保護基は当業者に周知であり、たとえば３級アル
キル基（３級ブチル、３級アミル等）、アラルキル基（
ベンジル等）がある。他の除去しつる基にはスルホネー
ト、ボレートエステル、ニトレートエステル、アルコキ
シアルキルエーテル、ｆｃト；ｃ−ばぺ／ジルオキシメ
チルエーテル％　ｔ−ブトキシメチルエーテル、エトキ
シエチルエーテル等、シリルエーテル、たとえば２−（
）リメチルシリル）エトキシメチルエーテル、トリーメ
チルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、
テトラエテルチオフラニルエーテル、ｔ−ｙ：チルエー
テル、ベンジルエーテル、エステル、タトエハホルメー
ト、ヘンシェード、及びカーボネート、たとえばアルキ
ルエチルカーボネート、アルキル５ンジルカーボネート
等がある。かかる基は公知の反応、たとえば３級ブチル
基、を−ブトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニ
ルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、
ボレート及びスルホネートに対する酸加水分解、シリル
エーテル、ホルメートエステル及びベンゾエートに対す
る温和な塩基加水分解、ベンジル基及びアルキルベンジ
ルカーボネートの除去のための接触水素化（たとえばＰ
ｄｌ矛用いての）等を用いて除去しうる。一般の有機反
応同様、溶媒を用いつる。溶媒には塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロ
ロホルム等がある。反応は通常室温付近で行なわれるが
０℃から還流温度までの温度を用いつる。ＱＥｔが水素
である式■の化合物は公知の変換及びｊυ置換反応よっ
て他の基に変換しつる。たとえばＲ２がアルコキシの化
合物は対応する０Ｈｆｆｉらウィリアムソン合成つまり
適宜のアルケンとの反応を経てつくられる。

Ｒ１がＨ又は低級アルキルである式Ｉの化合物は式■の
カルボン酸と式■のヒドロキシルアミノ誘導体との直接
縮合反応によってもつくられうる： （Ａ’、　）　、１〔Ｒ−Ｚ−Ｘ　］　ｎＡ　ｒ−Ｙ−
ＺＩＣＯＯＨ■ ＋　　ＲＩＺ、−Ｎ−ＯＲ，−一仝　■■ 変換又は置換反応によって、式■の化合物は式Ｉの範囲
内にある別の化合物に変換しつる。たとえばＲ２がアル
カノイルである式■の化合物はＲ１が水素である式■の
化合物をアルカノン酸アシル化誘導体でアシル化してつ
くることができる。Ｒ，が水素である式Ｉの化合物は公
知の標準的ホルミル化反応でホルミル化してＲ２がホル
ミルである式■の化合物となる。

式「の化合物は式■のカルボン酸と式Ｖのヒドロキシル
アミノ誘導体とをアミド形成条件下に反応させて製造し
うる： （Ｒ−Ｚ　−Ｘ　）　、−Ａｒ−Ｙ−ＺｌＣＯＯＨ■ ＋　　Ｒ，２；ｔＮ　　ＯＲｓ　　−−→　■■ ここにいうアミド形成条件にはアシルハライド、無水物
、混合無水物、低級アルキルエステル、カルボジイミド
、カルボニルジイミダゾール等の前記酸の公知誘導体の
使用がある。この反応はアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、酢酸、塩化メチレン、塩化エチレ
ン等の有機浴媒中で行−なわれる。アミド形成反応は室
温でも加温下でも起こる。加温は反応時間短縮に有効で
ある。０℃から還ａ７ＡＡ度までの温度を用いうる。ア
ミド形成反応は、より好ましくは、塩基、たとえば３級
有機アミノ（トリメチルアミノ、ピリジン、ピコリン等
）の存在下に行なわれつる。

これは特にアミド形成反応、たとえばアシルハライドと
ヒドロキシアミノ、によってハロゲン化水素が生成する
場合に好ましい。もちろん、ハロゲン化水素が生成する
これらの反応では通常用いられるハロゲン化水素捕捉剤
も用いつる。

式Ｖの化合物は対応するヒドロキシルアミノからつくら
れる。Ｒ６は起こりつる副反応とカルボン酸値）のカル
ボキシル基と遊離ヒドロキシルアミノの水酸基との反応
からの０〜アシルヒドロキシルアミノの生成全最小にす
る保護基である。

不発明化合物の種々の置換基、たとえばＡｒ、　Ｒ３Ｒ
，，２、２，及びＺ２の置換基は出発物質中に存在して
もよく、また公知の反応金層いていづれかの中間体に付
加してもまたヒドロキザメート生成物の生成後に付加し
てもよい。置換基自体が反応性を有するときは、置換基
を公知の方法によって保護しつる。公知の種々の保護基
を用いつる。これら保護基の例はＪｏｈｎ　ＷｅＬｅｙ
ａｎｄ　５ｏｎｓが１９８１年に発行したＴ、Ｗ、Ｇｔ
”ｅｅＬ著「有機合成における保護基」−Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　ＧｒｏｔＨｙｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓ
’／ｎｔｈｅｓｉｓ”に記載されている。たとえばニト
ロ基金ニトロ化によって芳香環に付加し、これを他の基
、たとえば還元によりアミノ基に、またアミノ基のジア
ゾ化とジアゾ苓の置換によりハロに変換しつる。アルカ
ノイル基はフリーデル−クラフッアシル化によってアリ
ール基に置換しつる。アシル基は次にウオルフーキシュ
ナー漿元やタレメンセン遺元等の種々の方法によって対
応するアルキル基に変換しつる。アミノ基はアルキル化
してモノ及びジアルキルアミノ基を形成しつる。またメ
ルカプトとヒドロキシ基はアルキル化に対応するエーテ
ルを形成しつる。１級アルコールは公知の酸化剤で酸化
してカルボン酸又はアルデヒド全形成しつる。

また２級アルコールは酸化してケトンを形成しつる。こ
のように出発物質、中間体又は最終生成物のいづれの段
階でも１δ換反応を利用しつる。

本発明化合物は、塩基性アミノ官能基が存在するときは
酸によりまた酸性官能基、たとえばカルボキシル基が存
在するときは塩基により塩を形成する。これら塩はいづ
れも本発明化合物の分離及び／又はｆｉ＃製に有用であ
る。特に製薬上許容しつる酸又は塩基塩は好ましい。好
ましい酸には。

たとえば塩酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、酢酸、乳酸、酒石酸等がある。製薬上
用いうる塩基塩にはＮα、Ｋ％Ｃα及びＭＱ塩がある。

本発明化合物は％経口的に、非経口的に、肉筋内又は皮
下に、局所又は吸入経路で等投与経路の選択に応じ種々
の形で宿主に投与しつる。

たとえば不活性希釈剤又は同化可食性担体と共に経口投
与しうる。また硬質又は軟質ゼラチンカプセルに入れて
もよく錠剤にしてもよく、ダイエツト賞品に直接入れて
もよい。経口には、本発明化合物を賦型剤と共に用いる
ことができ、また錠剤、トローチ、カプセル、エリキサ
−１懸濁液、シロップ、ウェーファー等の形で用いるこ
とができる。

これらにおいて本発明化合物は少なくとも０．１％含有
すべきである。組成物中の割合は変化しつるが通常ユニ
ット重量当り約２〜約６０％である。これら組成物中の
本発明化合物量は適度の投与ｔを与える量である。経口
投与量単位は好ましくは本発明化合物量５０〜３００ａ
ｉ７である。

錠剤、トローチ、ビル、カプセル等は次の成分を含みう
る：ガムトラガカンタ、アカシア、コーンスターチ、ゼ
ラチン等のバインダー、リン酸シカルシウム等の賦型剤
、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等の崩
解剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、蔗糖、ラ
クトース、サッカリン等の甘味剤、４パーミント、ウィ
ンターグリーン油、チェリー付香剤等の付香剤その他。

投与量単位形がカプセルの場合は、前記物質以外に、液
状キャリヤーを含みつる。種々の他の物質が皮膜として
又は投与量単位の物理的形態等を変える目的で加えられ
つる。たとえば、錠剤、ピル、カプセルはシェラツク、
砂糖又はこｎら両者で被覆されつる。シロップ又はエリ
キサ−は本発明化合物、甘味剤としての蔗糖、防腐剤と
してのメチル及びプロピルパラベン、染料及びチェリー
又はオレンジ付香剤等の付香剤全會みうる。もちろん、
いづれかの投与を単位音つくる際に用いる物質は製梁的
に純粋で用いる童で冥貝上非毒性であるべきである。ま
た、不発明化合物に徐放性製剤中に加えつる。

不発明化合物はまた非畦口的又は腹腔内的に投与しつる
。

本発明化合物の遊離塩基又はｇ！楽上計容しつる塩の溶
液はヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と水
中で混合することによって製造しつる。グリセリン、液
状ポリエチレングリコール、それらの混合物、油中で分
散体をつくることもできる。保存及び使用の通常の条件
下で微生物の生長を抑えるため防腐剤を共有させつる。

注射用に好ましい形態は無菌水溶液又は分散体及びこれ
らを現場でつくるだめの無菌粉末である。いづれの場合
も無菌にして使用時流動性業有する必要がある。また製
造及び保存中安定にして、バクテリア、細菌等の微生物
の汚染作用から保護される必要がある。キャリヤーとし
ては、たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえば
グリセリン、ポリプロピレングリコール、液状、ポリエ
チレングリコール等）、それらの混合物、植用油を含む
溶媒又は分散媒がある。適度の流・幼性は、たとえば、
レクチシン等。皮膜の使用により、また分散体の場合は
所望粒径の維持により、また界面活性剤の使用により、
維持さ几っる。微生物の作用の防護は種々の抗ｆｆ１ｌ
ｌ、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール
、ソルビン酸、チメロサール等の使用で行ないつる。多
くの場合、砂糖や塩化ナトリウム等の等張剤を併用する
ことが好ましい。注射松成物の吸収時間延長は、たとえ
ばモノステアリン酸アルミニウムとゼラチン等の吸収遅
延剤の併用によって行ないつる。

無菌注射溶液は本発明化合物を前記した種々の他の成分
と共に適宜の溶媒に所望量加え、所望により濾過、滅萌
して製造しつる。一般に、分散体は種々の無η成分を塩
基性分散媒と前記したような所望成分なざひ無菌ビヒク
ルに加えて天遺しつる。無菌注射液用の無菌粉末の場合
は、真空乾燥、凍結乾燥技術により前記−したような無
菌ｐ過液から本発明化合物と所望の付加成分を含む粉末
をつくることが好ましい。

次に実施例により不発明をさらに説明する。

実施例１゜ ５０項のエタノール中の４ｙの０〜ベンジルヒドロキシ
ルアミノ、４２８ｇのぺ／ジルブロマイド、及び１２ｐ
のに、Ｃｏ、の混合物を１晩撹拌した。有機溶媒除去後
、残・鼾に水を加えて次に混＆物を酢酸エチルで抽出し
た。合併抽出液を乾燥、蒸発させて４９の粗生成物を得
た。ドライカラムクロマトグラフィーに依る精製で１．
Ｊ／の油状生成物が得られた。

２０ゴのＣＢ、Ｃ１、中の、４−べ／ジルオキシフェニ
ル酢酸（ｘ、２ｉ）と０．９ｙの１，１′−カルボニル
ジイミダゾールの混合物を５０℃で１ｈ１−撹拌した。

次に１．１７ＯＮ。

０〜ジベンジルヒドロキシルアミノを加えて、反応？！
ｌを５０℃に１晩保った。溶媒蒸発後、浅漬をエーテル
抽出した。エーテル浴液を水、ＩＮＨＣ２で洗浄、乾燥
して蒸発乾固した。ドライカラムクロマトグラフィーに
よる精製で１．２２の油状生成物が得られた。

−８０℃のＢからの生成物の塩化メチレン浴ｇｃ３０ｄ
中１．２ｔ）に４ｄ（ＩＭ）の三塩化硼素のＣＨ，Ｃ１
，溶液を摘部した。反応混合物を加温して室ＩＨＡ番こ
３Ａｒ保った。溶媒を蒸発し、残渣にメタノールを加え
て再び蒸発乾固した。

かくして得られた粗生成物をドライカラムクロマトグラ
フ法によシ精製し、５００ｍ９の固体を得、こｎをエー
テル−ヘキサン溶液で洗浄して３５０〜の生成物を白色
固体として得た；ｍｐ１４２−１４８℃。

実施例２゜ ３０Ｍの（１：１）のメタノール水浴液中の５ｇのフェ
ニルアセトアルデヒド、６．７５の０〜ベンジルヒドロ
キシルアミノ、塩酸塩、及び８ｇの炭酸カルシウムの混
合物を２ｈｒ還流した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、
有機溶液を乾燥、蒸発して８ｇの粗生成物を得、精製す
ること無く使用した。

Ｓ、０〜ヘンシル−Ｎ−フエネチルヒドロキシルアミノ
２Ａの粗生成物のメタノール溶液（５０／ｎ／中８．９
）にｌｈｒかけてＮａＣＢＢＨ９の５ｙを少ｉ宛加えた
。反応溶液ヤ、ブロモクレゾールグリーンを指示薬とし
て、必要に応じ１ｙｎｃｔｙｃｇ、ｏｎ　ｍａ＋こよッ
テ、ｐＨ３１コ保った。仄をこ反応混合物を更にｌｈｒ
撹拌した。浴ｇをｐＨ１０に塩基性化して酢酸エチルで
抽出した。合併有機抽出ｇを乾燥、蒸発乾固して、残液
をドライカラムクロマトグラフィーで精製し５．５１の
油状生成物を得た。

この化合物はＩＢ及びＩＣ４こ記載したのと同一の方法
で裏道した。固体を単離し友：”１）−１１４１１５℃
。

実施例８゜ 実施例１３及びＩＣ４こ記載された方法に従った、Ｎ、
０−ジベンジルヒドロキシルアミノとα−メチル−４〜
（２−メチルプロピル）フェニル酢酸との反応がこの生
成物を与えた；ｍ、ｐ。９６−９７℃。

実施例４゜ ４−ベンジルオキシフエニル酢酸を２−　（６−メドキ
シー２−す７チル）プロピオン酸に代えた実施例ＩＢ及
びＩＣの記載と同一の方法で、この化合物が製造された
；　ｍ、、　ｐ。

１６２−１６８℃。

実施例５゜ 実施例２Ｃの方法による、α−メチル−４−（２−メチ
ルプロピル）フェニル酸ｐとｏ−ベンジル−Ｎ−フエネ
チルヒドロキシルアミノの反応で油状物が得られた。

実施例６゜ ｇ−−ペンーン乞を先４乙もシリソむ１１−フェニ／Ｉ
／７’この固体は、実施例ＩＢ及びＩＣの方法に依り、
４−ベンジルオキシフエニル＃Ｒ１ｏ−ベンジル−Ｎ−
フエニルプロピルヒドロキシルアミノを反応させて得ら
れた；ｍ、、ｐ。

Ｌ（０−１８１’Ｃ０ 実施例７゜ コ！ｕ、、−４二盗ドーロｌ賢≧四４エモシとＪ−二）
■、、＝１９−７２とか二遁イー２４→−アセトヒドロ
キサメーナ この生成物は、実施例ＩＢ及びＩＣの方法に依り、４−
ヒドロキシフエニル酢酸と０〜ベンジル−Ｎ−α−メチ
ルベンジルヒドロキシルアミノを反応させて得られた；
ｙｎ、、ｐ。

１４４−１４６℃。

実施例８゜ ルーｎ−（α−メチルベンジル）アセトヒドロキサメー
トこの固体は実施例ＩＢ及び１ｃの方法に依り、２−メ
チル−２−（４−（２−メチルプロピル）〕〕フェニル
酢酸ヲ０〜ベンジルーＮ〔α−メチルベンジル）ヒドロ
キシルアミノと反応させて得た。２組のジアステレオ異
性体が遊離された。カラムクロマトグラフィーを用いて
ジアステレオ異性体を分離した。（Ｒ３Ｒ）及び（Ｓ、
　Ｓ）のラセミ混合物、鏡像異性体及び（Ｒ，Ｓ）及び
（Ｓ、　Ｒ）鏡像異性体が遊離された。

（Ｒ３Ｒ）　−（Ｓ、　Ｓ）混合物の乳ｐ、：９１−９
４℃。

（Ｒ，Ｓ）　−（ｓ、　Ｒ）混合物のｍ、　ｐ、　　：
　１２８−１２４℃。

実施例９゜ この固体は、実施例１３及びＩＣの方法に依り、４−フ
ェニルブタン酔を０〜ベンジル−Ｎ−フエネチルヒドロ
キシルアミノと反応させて得た；ｍ、ｐ、５６−５８℃
。

実施例１０゜ 本生成物は実施例ＩＢ及び１ｃの方法に依り、４ベンジ
ルオキシフエニル酢ｅをｏ−ベンジル−Ｎ−α−メチル
ベンジルヒドロキシルアミノと反応させて製造した；ｍ
、ｐ。

１４０−１４１℃。

実施例１１゜ 本生成物は実施例ＩＢ及び１ｃの方法に依り、４−ぺ／
ジルオキシフェニル酢酸を０〜ベンジル−＃−１−（ベ
ンジルプロピル）ヒドロキシルアミノと反応させて製造
した；ｍ、ｐ、１００−１０１℃。

実施例１２゜ ｉ　５　ｍｌ　ノＣＨ２（ＩＩ’　ｌ　２　中の、４−
ベンジルオキシフエニル酢酸（Ｌ６ｇ　）と１．１９の
１．１−カルボニルジイミダゾールの混合物を５０℃で
１んｒ撹拌した。次に０．５５ソのＮ−メチルヒドロキ
シルアミノ・ｈｃｌ　と０．７ｇのトリエチルアミノの
Ｃ１１２Ｃ１２（１０ａ／）溶液を加えて、反応混合物
を５０°Ｃで２日撹拌した。有機溶液を水洗、乾燥し、
蒸発乾固した。ドライカラムクロマトグラフィーに依る
精製で０．１ｇの白色固体生成物を得た；ｍ、　ｐ、　
９４−９６℃。

実施例１３゜ 前述の諸実施例の方法に従い且つ適切な出発原料を用い
る類似の方法で、以下の化合物が製造された：Ｎ−ヒド
ロキシーＮ−メチルー３−（（キノリ／−２−イル）メ
トキシンフェニルアセトアミド（ｍ、　：Ｚｌ、　６９
−７０℃）； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−フエニルバレルアミ
ド（液体）； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（（キノリン−２−
イル）メトキシ）フェニルアセトアミド（ｍ、ｐ、　１
４４℃）；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メ
トキシフエニル）ブチルアミド（ｍ、　ｐ、　７４−７
５℃）；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニルエチル）
−２−（３−ベンジルオキシフエニル）プロピオンアミ
ド（液体）：Ｎ−（８−カルボキシプロピル）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−４−フエニルブチルアミド（液体）−； Ｎ−（２−フエネチル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−７エニ
ルバレルアミド（ｍ、、　ｐ、　７９−８０℃）；Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−２−（４−メトキシフ
エニル）エチル）４−ヒドロキシフエニルアセトアミド
（ｍ、ｐ、　　１４８−１４６℃）； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（
８−ベンゾイルフエニル）−フロビオ／ｙミ）”（Ｗ体
）；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−クロロ７エネチル）−
４−ベンジルオキシフエニルアセトアミ）”　（ｍ、　
１．１１５−１１６℃）； Ｎ−（８−カルボキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４
−フエニルブチルアミド（ｒｎ、　ｐ、　６８−６４°
Ｃ）：Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−７エニルプ
チルアミド（ｍ、　？＋、７１−７２℃）； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フエネチル）−２−フエノ
キシアセトアミド（ｍ、ｐ、　　１５５−１５６℃）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−２−（４−ベンジ
ルオキシフエニル）エチル）−４−ベンジルオキシフエ
ニルアセトアミド（ｙａ、　ｐ、１３１−１８４℃）；
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（ｉ−ベンジルプロピル）−４−
フエニルブチルアミド（ｍ、　ｐ、　７１−７２℃）；
■−ヒドロキンーＮ−（３−：ｙ−二ルプロピル）−３
−フエニルプロピオンアミド（包、、、６ロ一６７°Ｃ
）；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−−ｙエネチル）−３−
フエノキシプロピオンアミド＜Ｓｎ、　ｐ、　７９−８
０°Ｃ）；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フエネチル）−
４−（４−メトキシフエニル）ブチルアミド（？ル、ｐ
、５ｉ−８２℃）；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フエネ
チル）−２−（４−クロロイ／ジルオキシフェニル）ア
セトアミド（ｍ、　７）。

１４６−１５０℃）； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−２−（４−ベンジルオ
キシフエニル）アセトアミド（ｔｎ、、　ｐ、　　９３
−９４’Ｃ）　；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（
３−クロロ−４−ペンジルオキシフェニル）アセトアミ
ド責ｍ１．１０９−１１１℃）； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フエネチル）−４−メトキ
シフエニルアセトアミド（ｍ、　ｐ、　８７−８８°Ｃ
）：及びｙ−（ｔ−７’チル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ベンジルオキシフエニルアセトアミド（ｍ、　ｐ、　　
１２８−１８０℃）。

上述の諸実施例の方法に従った類似の方法で、適切な出
発原料から以下の化合物が製造出来る：α−（８−（２
−キノリニルメトキシ）フェニル）　−Ｎ−（２−フエ
ネチル）アセトヒドロキサメート；α−（５−ベンジル
オキシ−２−ピリジル）−Ｎ−ベンジルアセトヒドロキ
サメート； α−（４−フエノキシフエニル）−Ｎ−ペンチル−アセ
トヒドロキサメート； α−（４−ベンジルオキシフエニル）−Ｎ−＜５−ペン
タン酸）−アセトヒドロキサメート； α−（４−ベンジルオキシベンジルｉ／Ｖ−（２−７エ
ネテル）アセトヒドロキサメート； α−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフエニル）−Ｎ
−（２−フエネチル）アセトヒドロキサメート；α−（
４−ベンジルオキシ−８−クロロフエニル）−Ｎ−（１
−カルベトキシ−２−フェニルエチル）アセトヒドロキ
サメート； ｒ；−（３−ベンジルオキシフエニル）−１／−（１−
メチル−２−フエネチル）アセトヒドロキサメート；α
−（２−ピリジル）−Ｎ−フエネチルアセトヒドロキサ
メート： α−（４−ベンジルオキシフエニル）−ｎ−（２−ピリ
ジルメチル）アセトヒドロキサメート； α−（４−ベンジルオキシフエニル）−Ｎ−フエネチル
ー０〜アセチルアセトヒドロキサメート；及びＮ−ヒド
ロキシ−Ｎ−フエネチルー４−ベンジルオキシベンズア
ミド。

本発明の化合物は強力なりボキシゲナーゼ調節活性を有
し、且つ炎症条件及びアレルギ一応答例えば過敏症及び
喘息の処置で治療上の価値を有している。

哨乳類では、リポキシゲナーゼは肺、白血球中に見出さ
れている。それらはアラキドン酸を酵素作用により、ヒ
ドロペルオキシエイコサテトラエンＨ（ＨＰＥＴＥｓ　
）及びその安定な生成物ヒドロキシエイコサテトラエフ
酸（１１ＥＴＥ８）に変換する能力を有する。リポキシ
ゲナーゼはアラキドン酸が酸化される位置によって分類
されており、血小板はアラキドン酸を１２−１１ＥＴＨ
に代謝し、多形核（ｐｕｓ）白血球は５及び１５リポキ
シゲナーゼを含んでいるっ１２−ＨＥＴＩ；及び５．１
２−ｄｉＨＥＴＥはヒトの好中球及び好酸球に走化性で
あることが知られており、炎症過程に関与していよう。

５−ＢＥＴＥは遅反応性物質アナフラキシ−（ＳＲ３−
Ａ）の前、躯体として知られている。分子のＳＲ８族、
例えばロイコトリエンＢ、　　Ｃ，及びＤは強力な気管
支収縮剤であることが示されている（ＮＡＴＵＲＦ：２
８８．４８４−４８６　（１９８０）ｈ照）。

以Ｆのプロトコルはりボキシゲナーゼ（せ害剤検知用の
アッセイを記述したものである。か＼る阻害剤はロイコ
トリエン類の生合成を変調し、その特性は喘漕及び炎症
性疾病状態の治療に有効であると考えられる。

無傷の血小板（１２−ＬＵＸ）による１２−１１ＥＴＥ
の生合成 フード中に置いた大型ガラスデシケータ−中で４乃至５
匹のモルモット（ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ　ｌｅｙ　ｒ
ａｔ）（２００−ａ　ｏ　ｏ　ｇ）をそれぞれジエチル
エーテルで麻酔さる。工一チル飽和した綿をつめた１０
０−ビーカーをモルモットの頭上に′ｓ？き、遊離工程
中番こ意識をもどさせない様にする。

１．０−の３．８％クエン酸ソーダ溶液を入ｎた２０−
シリンジを９−の血液を腹部大動脈から吸引するのに使
用する。

血ｇ／クエン酸液をゆっくりと混合し、１５−ポリプロ
ピレン製遠心分離管に移し、キャップをしてＲＴＣ室温
）に保つ。

血小板に満む血漿（ＰＲＰ）はクエン酸化した血液を室
温で２００？（ジ−、重力の単位）で１０　ｓｉｎ　Ｄ
ａｒｎｔｓｎ卓上型遠心分劇機で遠心分１ｉｉＩＵする
ことでつくる。血小板はＰＲＰ’ｆ：１０００ｒＴ１Ｏ
Ｎｉｎ、ＲＴで遠心分１ｉｉＩＩｔ、テ捕集する。血小
板懸濁液は血小板ペレットを使用した動物６４番こつい
て（ＣｃＬ２＋又はｕ、　２＋を用いずに〕２−のＰＢ
Ｓに懸濁させてつくる。かくして得たこの血小板懸濁液
の２００μｔの一部ｔ−２０μｔの試験化合物又は溶媒
（ＤＭＳＯ；最終濃度０，１チ）と５ｍ１ｎ、　３０℃
で培養する。合計アッセイ容ｆＲは２４４μ！である。

反応は２０μｌのカルシウム／　（１４Ｇ）　−，４，
４（アラキドン酸）溶液（それぞれ１．４２ｍ！！！及
び４μＭの最終濃度）の添加によって始める。８０℃で
８ｍ１ｎ　後、１５　ｐｉのクエンＭ　（Ｉ　Ａ／　）
及びＮＤＧＡ（５ｙｙｉＡりの添加でクエンチする。

放射化してない１５−ＭＥＴＥ及び（”Ｈ）−１２−Ｂ
ＥＴＥをクエン酸クエンチした試料に内部標準として加
えた。抽出生成物のシリカゲル上でのクロマトグラフ分
別抜、（”ｃ）−１２−Ｒｘ：ｒｘ：が（そのクロマト
グラフが同じの）添加した１５−１１ＥＴＥのＵＶ吸光
度によってみつかり、シンチレーション分光法によって
定量される。

リポキシゲナーゼ経路阻害剤検知用プロトコルモルモッ
ト好中球の衝緩液中の懸濁体を８ｍ１ｎ、３０℃で［１
４Ｃ−］−７ラキドン＆（ＡＡ）及びカルシウムイオノ
フオア−（Ｉｏｎｏｖｈｏｒｅ）　　Ａ　２８１８７と
培養した。クエン酸（２Ｍ）を反応クエンチに使用する
。痕跡量の（”Ｈ）−５−ＭＥＴＥと過剰の放射化して
ない５−ＭＥＴＥとを６管に添加して後、混合物をクロ
ロホルム／メタノールで抽出する。有機層を稀酸で洗い
その一部をガラス管に移し乾固する。残渣を少量のクロ
ロホルムに溶かしその一部をシリカゲル・ＴＬＣシート
上に装置する、これを酢酸エチル／イソオクタン／水／
酢酸溶媒系で展開する。５−ノ１ＥＴＨのスポットを沃
素で可視化して、切出し、シンチレーション類に計数の
ために入れる。抽出効率を補正後、それぞれの管中のＣ
”Ｃ〕−５−ＥＢＴＥ（１”）量（ｐモル）を定量する
。正味のｐモルは緩衝液と細胞（対照）を入れた管中の
５−ＭＥＴＥのクモルから緩衝液単独（ブランク）の５
−ＥＥＴＥのｐ−モルを引いて求められる。試験化合物
のこの酵素の活性を変調する能力は生成した５−ＨＥＴ
Ｅの正味量の減少又は増加によって求められる。表１は
本発明による代表的化合物についての５−リポキシゲナ
ーゼの阻害に必要な濃度（５−ＬＯＸ／１．ｔｔｍ）を
示す。

表　　１ １　０．８　０．１２　　Ｉ４．＝８０２　０．３０．
８５　１・５ ８　ｌ　２５ ５　０．６　−−　−− 出ｉスｉ！　　　人　　　　ユーエスヴイー　７アーマ
シユーテイカルコーポレーシヨン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物及びその塩： 但しＲ＿２はＨ、低級アルキル、ホルミル又はＣ＿２−
   Ｃ＿１＿０のアルカノイルであり； ＲとＲ＿１はそれぞれ独立に水素、低級シクロアルキル
   、縮合シクロアルキル又は低級アルキル置換縮合シクロ
   アルキル、低級アルキル、フエニル、ナフチル、窒素ヘ
   テロ環、酸素ヘテロ環、硫黄ヘテロ環又はヘテロ環状低
   級アルキルであり； Ｚ、Ｚ＿１及びＺ＿２はそれぞれ化学結合、主鎖に炭素
   原子６以下を持ち全炭素原子が約１０以下のアルキレン
   鎖又はモノ−もしくはジ−置換アルキレン鎖、低級シク
   ロアルキル、窒素ヘテロ環、酸素ヘテロ環、硫黄ヘテロ
   環、ヘテロ環−低級アルキル、モノ−もしくはジ−置換
   低級シクロアルキル又はモノ−もしくはジ−置換ヘテロ
   環−低級アルキル（ここで置換基は水素、低級アルキル
   、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
   キシ、低級アラルコキシ、アリーロキシ、カルボキシ、
   低級カルボアルコキシ、カルボアリーロキシ、低級カル
   ボアラルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ
   低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ又はシアノをい
   う）であり； ＸとＹはそれぞれ独立にＯ、Ｓ、ＣＲ＿３Ｒ＿４又は化
   学結合であり； Ｒ＿３とＲ＿４はそれぞれ独立にＨ又は低級アルキルで
   あり； Ａｒはフエニル、ナフチル、窒素ヘテロ環、酸素ヘテロ
   環又は硫黄ヘテロ環であり； 各Ｒ＿５は水素、アリール、低級アルカノイル、ホルミ
   ル、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アミノアルキル、低
   級アルキルアミノ、低級アラルキルアミノ、ハロ、トリ
   ハロアルキルカルバモイル又はアロイルであり； ｎは０〜２の整数であり； ｎ＿１は１〜２の整数である。 ２、Ａｒがフエニル、ナフチル又はピリジルである特許
   請求の範囲第１項の化合物。 ３、ＹがＯ又はＣＲ＿３Ｒ＿４である特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ４、ＸがＯ又はＣＲ＿３Ｒ＿４である特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ５、ＺとＺ＿１がそれぞれ化学結合又は主鎖に３以下の
   炭素原子を持つアルキレン鎖である特許請求の範囲第１
   項の化合物。 ６、Ｚ＿２が主鎖に５以下の炭素原子を持つアルキレン
   鎖である特許請求の範囲第１項の化合物。 ７、ｎが０又は１で、ｎ＿１が１である特許請求の範囲
   第１項の化合物。 ８、ＲとＲ＿１が独立に水素、低級アルキル、フエニル
   、ナフチル又はキノリルである特許請求の範囲第１項の
   化合物。 ９、Ｒ＿２が水素又は低級アルキルである特許請求の範
   囲第１項の化合物。 １０、Ｒ＿５が水素、ハロ又はベンゾイルで、ｎ＿１が
   １である特許請求の範囲第１項の化合物。 １１、Ａｒがフエニル又はナフチルであり；ＹがＯ又は
   ＣＲ＿３Ｒ＿４であり、ＸがＯ又はＣＲ＿３Ｒ＿４であ
   り、ＺとＺ＿１が独立に化学結合又は主鎖に炭素原子６
   以下を持ち全炭素原子が１０以下であるアルキレン鎖も
   しくはモノ置換アルキレン鎖（ここで置換基は水素、低
   級アルキル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキ
   シ、ヒドロキシ、低級アラルコキシ、アリーロキシ、カ
   ルボキシ、低級カルボアルコキシ、カルボアリーロキシ
   、低級カルボアラルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
   ノ、アミノ低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ又は
   シアノをいう）であり、ＲとＲ＿１はそれぞれ独立に水
   素、低級アルキル、低級シクロアルキル、フエニル、ナ
   フチル又はキノリルであり、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４
   はそれぞれ水素又は低級アルキルであり、各Ｒ＿５は水
   素、アリール、低級アルカノイル、ホルミル、ニトロ、
   シアノ、アミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルア
   ミノ、低級アラルキルアミノ、ハロ、トリハロアルキル
   カルバモイル又はアロイルであり、そしてｎは０〜２の
   整数である特許請求の範囲第１項の化合物。 １２、ＹがＯ又はＣＲ＿３Ｒ＿４である特許請求の範囲
   第１１項の化合物。 １３、ＸがＯ又はＣＲ＿３Ｒ＿４である特許請求の範囲
   第１１項の化合物。 １４、ＺとＺ＿１がそれぞれ化学結合又は主鎖に３以下
   の炭素原子を持つアルキレン鎖である特許請求の範囲第
   １１項の化合物。 １５、Ｚ＿２が主鎖に５以下の炭素原子を持つアルキレ
   ン鎖である特許請求の範囲第１１項の化合物。 １６、Ｒが低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、低
   級アルコキシ又はハロで置換されている特許請求の範囲
   第１１項の化合物。 １７、Ｒ＿１がハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又
   は低級アラルコキシで置換されている特許請求の範囲第
   １１項の化合物。 １９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物又はその塩である特許請求の範囲第１項
   の化合物： 但しＲとＲ＿１はそれぞれ独立に水素、低級アルキル、
   フエニル、ナフチル、窒素ヘテロ環、酸素ヘテロ環又は
   硫黄ヘテロ環であり； ＺとＺ＿１は独立に化学結合又は主鎖に６以下の炭素原
   子を持ち全炭素原子が１０以下であるアルキレン鎖であ
   り； Ｚ＿２は独立に化学結合又は主鎖に炭素原子６以下を持
   ち全炭素原子が１０以下であるアルキレン鎖もしくはモ
   ノ置換アルキレン鎖（ここで置換基は水素、低級アルキ
   ル、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、ヒド
   ロキシ、低級アラルコキシ、アリーロキシ、カルボキシ
   、低級カルボアルコキシ、カルボアリーロキシ、低級カ
   ルボアラルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミ
   ノ低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ又はシアノを
   いう）であり、ＸとＹはそれぞれ独立にＯ、Ｓ又はＣＲ
   ＿３Ｒ＿４であり； Ｒ＿３とＲ＿４はそれぞれ独立に水素又は低級アルキル
   であり； ｎは０、１又は２であり；そして 各Ｒ＿５は水素、アリール、低級アルカノイル、ホルミ
   ル、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アミノアルキル、低
   級アルキルアミノ、低級アラルキルアミノ、ハロ、トリ
   ハロアルキルカルバモイル又はアロイルである特許請求
   の範囲第１項の化合物。 ２０、ＹがＯ又はＣＲ＿３Ｒ＿４である特許請求の範囲
   第１９項の化合物。 ２１、ＸがＯ又はＣＲ＿３Ｒ＿４である特許請求の範囲
   第１９項の化合物。 ２２、ＲとＲ＿１がそれぞれ独立にＨ、低級アルキル、
   フエニル、ナフチル又はキノリルである特許請求の範囲
   第１９項の化合物。 ２３、ＺとＺ＿１がそれぞれ化学結合、主鎖が炭素数３
   以下のアルキレン鎖である特許請求の範囲第１９項の化
   合物。 ２４、Ｚ＿２が主鎖が炭素数５以下のアルキレン鎖であ
   る特許請求の範囲第１９項の化合物。 ２５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物又はその塩である特許請求の範囲第１項の化合
   物；但しｎは０又は１であり； ＲとＲ＿１はそれぞれ独立に水素、低級アルキル、低級
   シクロアルキル、フエニル、ナフチル又は窒素、酸素も
   しくは硫黄ヘテロ環であり； ＺとＺ＿１は独立に化学結合又は主鎖に炭素数６以下を
   持ち全炭素数が１０以下のアルキレン鎖であり、Ｚ＿２
   は化学詰合又は主鎖に炭素原子６以下を持ち全炭素原子
   が１０以下であるアルキレン鎖もしくはモノ置換アルキ
   レン鎖（ここで置換基は水素、低級アルキル、アリール
   、低級アラルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級
   アラルコキシ、アリーロキシ、カルボキシ、低級カルボ
   アルコキシ、カルボアリーロキシ、低級カルボアラルコ
   キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキ
   ル、ジ−低級アルキルアミノ又はシアノをいう）であり
   ； Ｘは独立にＯ、Ｓ又はＣＲ＿３Ｒ＿４であり； Ｒ＿３は独立に水素又は低級アルキルであり； ｎは０、１又は２であり；そして 各Ｒ＿５は水素、アリール、低級アルカノイル、ホルミ
   ル、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アミノアルキル、低
   級アルキルアミノ、低級アラルキルアミノ、ハロ、トリ
   ハロアルキルカルバモイル又はアロイルである特許請求
   の範囲第１項の化合物。 ２６、ＸがＯ又はＣＲ＿３Ｒ＿４である特許請求の範囲
   第２５項の化合物。 ２７、ＺとＺ＿１がそれぞれ化学結合又は主鎖に３以下
   の炭素原子を持つアルキレン鎖である特許請求の範囲第
   ２５項の化合物。 ２８、Ｚ＿２が主鎖に５以下の炭素原子を有するアルキ
   レン鎖である特許請求の範囲第２５項の化合物。 ２９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物又はその塩である特許請求の範囲第１項の化合
   物；但しＲとＲ＿１はそれぞれ独立に水素、低級アルキ
   ル、フエニル、ナフチル又は窒素、酸素もしくは硫黄ヘ
   テロ環であり； ＺとＺ＿１は独立に化学結合又は主鎖に炭素数６以下を
   持ち全炭素数が１０以下のアルキレン鎖であり； Ｚ＿２は化学結合又は主鎖に炭素原子６以下を持ち全炭
   素原子が１０以下であるアルキレン鎖もしくはモノ置換
   アルキレン鎖（ここで置換基は水素、低級アルキル、ア
   リール、低級アラルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
   、低級アラルコキシ、アリーロキシ、カルボキシ、低級
   カルボアルコキシ、カルボアリーロキシ、低級カルボア
   ラルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ低級
   アルキル、ジ−低級アルキルアミノ又はシアノをいう）
   であり； Ｒ＿３は独立に水素又は低級アルキルであり； 各Ｒ＿５は水素、アリール、低級アルカノイル、ホルミ
   ル、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アミノアルキル、低
   級アルキルアミノ、低級アラルキルアミノ、ハロ、トリ
   ハロアルキルカルバモイル又はアロイルである特許請求
   の範囲第１項の化合物。 ３０、ＺとＺ＿１がそれぞれ化学結合又は主鎖に３以下
   の炭素原子を有するアルキレン鎖である特許請求の範囲
   第２９項の化合物。 ３１、Ｚ＿２が主鎖に５以下の炭素原子を有するアルキ
   レン鎖である特許請求の範囲第２９項の化合物。 ３２、ＲとＲ＿１がハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、
   低級アルコキシ、アミノ、シアノ、低級アラルキル、ア
   リールオキシ、低級アラルコキシ、ニトロ又はトリハロ
   メチルで置換されている特許請求の範囲第１項の化合物
   。 ３３、α−（４−ベンジロキシフエニル）−Ｎ−ベンジ
   ルアセトヒドロキサメートである特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ３４、α−メチル−α−（４−（２−メチルプロピル）
   フエニル）−Ｎ−ベンジルアセトヒドロキサメートであ
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 ３５、α−メチル−α−（２−（６−メトキシナフチル
   ）−Ｎ−フエネチルアセトヒドロキサメートである特許
   請求の範囲第１項の化合物。 ３６、α−（４−ベンジロキシフエニル）−Ｎ−フエネ
   チルアセトヒドロキサメートである特許請求の範囲第１
   項の化合物。 ３７、α−（４−（２−メチルプロピル）フエニル−α
   −メチル−Ｎ−（２−フエネチル）アセトヒドロキサメ
   ートである特許請求の範囲第１項の化合物。 ３８、α−（４−ベンジロキシフエニル）−Ｎ−（３−
   フエニルプロピル）アセトヒドロキサメートである特許
   請求の範囲第１項の化合物。 ３９、α−（４−ベンジロキシフエニル）−Ｎ−（３−
   フエニルプロピル）アセトヒドロキサメートである特許
   請求の範囲第１項の化合物。 ４０、α−（４−ヒドロキシフエニル）−Ｎ−メチルア
   セトヒドロキサメートである特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ４１、α−（４−（２−メチルプロピル）フエニル）−
   α−メチル−Ｎ−（α−メチルベンジル）アセトヒドロ
   キサメートである特許請求の範囲第１項の化合物。 ４２、α−フエネチル−Ｎ−フエネチルアセトヒドロキ
   サメートである特許請求の範囲第１項の化合物。 ４３、α−（４−ベンジロキシフエニル）−Ｎ−（α−
   メチルベンジル）アセトヒドロキサメートである特許請
   求の範囲第１項の化合物。 ４４、α−（４−ベンジロキシフエニル）−Ｎ−（１−
   ベンジルプロピル）アセトヒドロキサメートである特許
   請求の範囲第１項の化合物。 ４５、α−（３−（２−キノリニルメトキシ）フエニル
   ）−Ｎ−（２−フエネチル）−アセトヒドロキサメート
   である特許請求の範囲第１項の化合物。 ４６、α−（５−ベンジロキシ−２−ピリジル）−Ｎ−
   ベンジル−アセトヒドロキサメートである特許請求の範
   囲第１項の化合物。 ４７、α−（４−フエノキシフエニル）−Ｎ−ペンチル
   −アセトヒドロキサメートである特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ４８、α−（４−ベンジロキシフエニル）−Ｎ−（５−
   ペンタノン酸）−アセトヒドロキサメートである特許請
   求の範囲第１項の化合物。 ４９、α−（４−ベンジロキシベンジル）−Ｎ−（２−
   フエネチル）アセトヒドロキサメートである特許請求の
   範囲第１項の化合物。 ５０、α−（４−ベンジロキシ−３−クロロフエニル）
   −Ｎ−（２−フエネチル）−アセトヒドロキサメートで
   ある特許請求の範囲第１項の化合物。 ５１、α−（４−ベンジロキシ−３−クロロフエニル）
   −Ｎ−（１−カルベトキシ−２−フエネチル）−アセト
   ヒドロキサメートである特許請求の範囲第１項の化合物
   。 ５２、α−（３−ベンジロキシフエニル）−Ｎ−（１−
   メチル−２−フエネチル）−アセトヒドロキサメートで
   ある特許請求の範囲第１項の化合物。 ５３、α−（２−ピリジル）−Ｎ−フエネチルアセトヒ
   ドロキサメートである特許請求の範囲第４項の化合物。 ５４、α−（４−ベンジロキシフエニル）−Ｎ−（２−
   ピリジルメチル）アセトヒドロキサメートである特許請
   求の範囲第１項の化合物。 ５５、α−（４−ベンジロキシフエニル）−Ｎ−フエネ
   チル−Ｏ−アセチルアセトヒドロキサメートである特許
   請求の範囲第１項の化合物。 ５６、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フエネチル−４−ベンジロ
   キシ−ベンザミドである特許請求の範囲第１項の化合物
   。 ５７、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（（キノリン
   −２−イル）メトキシ）フエニルアセトアミドである特
   許請求の範囲第１項の化合物。 ５８、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−フエニルバレ
   ラミドである特許請求の範囲第１項の化合物。 ５９、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（（キノリン
   −２−イル）メトキシフエニルアセトアミドである特許
   請求の範囲第１項の化合物。 ６０、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（４−メトキ
   シフエニル）ブチルアミドである特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ６１、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フエネチル）−２−
   （３−ベンゾイロキシフエニル）ブチルアミドである特
   許請求の範囲第１項の化合物。 ６２、Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキ
   シ−４−フエニルブチルアミドである特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ６３、Ｎ−（２−フエネチル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−
   フエニルバレルアミドである特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ６４、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−２−（４−
   メトキシフエニル）エチル−４−ヒドロキシフエニルア
   セトアミドである特許請求の範囲第１項の化合物。 ６５、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フエニルエチル）−
   ２−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオンアミドであ
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 ６６、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−クロロフエネチル）
   −４−ベンジルオキシフエニルアセトアミドである特許
   請求の範囲第１項の化合物。 ６７、Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキ
   シ−４−フエニルブチルアミドである特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ６８、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−フエニルブ
   チルアミドである特許請求の範囲第１項の化合物。 ６９、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フエネチル）−２−
   フエノキシアセトアミドである特許請求の範囲第１項の
   化合物。 ７０、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−メチル−２−（４−
   ベンジルオキシフエニル）エチル〕−４−ベンジルオキ
   シフエニルアセトアミドである特許請求の範囲第１項の
   化合物。 ７１、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ベンジルプロピル）
   −４−フエニルブチルアミドである特許請求の範囲第１
   項の化合物。 ７２、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フエニルプロピル）
   −３−フエニルプロピオンアミドである特許請求の範囲
   第１項の化合物。 ７３、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フエネチル）−３−
   フエノキシプロピオンアミドである特許請求の範囲第１
   項の化合物。 ７４、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フエネチル）−４−
   （４−メトキシフエニル）ブチルアミドである特許請求
   の範囲第１項の化合物。 ７５、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−２−（４−ベン
   ジルオキシフエニル）アセトアミドである特許請求の範
   囲第１項の化合物。 ７６、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−（３−クロロ
   −４−ベンジルオキシ）フエニル）アセトアミドである
   特許請求の範囲第１項の化合物。 ７７、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フエネチル）−４−
   メトキシフエニルアセトアミドである特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ７８、Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ベン
   ジルフエニルアセトアミドである特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ７９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物又はその塩と製薬担体からなる治療用
   組成物： 但しＲ＿２はＨ、低級アルキル、ホルミル又はＣ＿２−
   Ｃ＿１＿０のアルカノイルであり； ＲとＲ＿１はそれぞれ独立に水素、低級シクロアルキル
   、縮合シクロアルキル又は低級アルキル置換縮合シクロ
   アルキル、低級アルキル、フエニル、ナフチル、窒素ヘ
   テロ環、酸素ヘテロ環、硫黄ヘテロ環又はヘテロ環状低
   級アルキルであり； Ｚ、Ｚ＿１及びＺ＿２はそれぞれ化学結合、主鎖に炭素
   原子６以下を持ち全炭素原子が約１０以下のアルキレン
   鎖又はモノ−もしくはジ−置換アルキレン鎖、低級シク
   ロアルキル、窒素ヘテロ環、酸素ヘテロ環、硫黄ヘテロ
   環、ヘテロ環−低級アルキル、モノ−もしくはジ−置換
   低級シクロアルキル又はモノ−もしくはジ−置換ヘテロ
   環−低級アルキル（ここで置換基は水素、低級アルキル
   、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
   キシ、低級アラルコキシ、アリーロキシ、カルボキシ、
   低級カルボアルコキシ、カルボアリーロキシ、低級カル
   ボアラルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ
   低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ又はシアノをい
   う）であり； ＸとＹはそれぞれ独立にＯ、Ｓ、ＣＲ＿３Ｒ＿４又は化
   学結合であり； Ｒ＿３とＲ＿４はそれぞれ独立にＨ又は低級アルキルで
   あり； Ａｒはフエニル、ナフチル、窒素ヘテロ環、酸素ヘテロ
   環又は硫黄ヘテロ環であり； 各Ｒ＿５は水素、アリール、低級アルカノイル、ホルミ
   ル、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アミノアルキル、低
   級アルキルアミノ、低級アラルキルアミノ、ハロ、トリ
   ハロアルキルカルバモイル又はアロイルであり； ｎは０〜２の整数であり； ｎ＿１は１〜２の整数である。 ８０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物又はその塩を有効成分とする高血圧、
   炎症又はアレルギー治療剤； 但しＲ＿２はＨ、低級アルキル、ホルミル又はＣ＿２−
   Ｃ＿１＿０のアルカノイルであり； ＲとＲ＿１はそれぞれ独立に水素、低級シクロアルキル
   、縮合シクロアルキル又は低級アルキル置換縮合シクロ
   アルキル、低級アルキル、フエニル、ナフチル、窒素ヘ
   テロ環、酸素ヘテロ環、硫黄ヘテロ環又はヘテロ環状低
   級アルキルであり； Ｚ、Ｚ＿１及びＺ＿２はそれぞれ化学結合、主鎖に炭素
   原子６以下を持ち全炭素原子が約１０以下のアルキレン
   鎖又はモノ−もしくはジ−置換アルキレン鎖、低級シク
   ロアルキル、窒素ヘテロ環、酸素ヘテロ環、硫黄ヘテロ
   環、ヘテロ環−低級アルキル、モノ−もしくはジ−置換
   低級シクロアルキル又はモノ−もしくはジ−置換ヘテロ
   環−低級アルキル（ここで置換基は水素、低級アルキル
   、アリール、低級アラルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
   キシ、低級アラルコキシ、アリーロキシ、カルボキシ、
   低級カルボアルコキシ、カルボアリーロキシ、低級カル
   ボアラルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミノ
   低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ又はシアノをい
   う）であり； ＸとＹはそれぞれ独立にＯ、Ｓ、ＣＲ＿３Ｒ＿４又は化
   学結合であり； Ｒ＿３とＲ＿４はそれぞれ独立にＨ又は低級アルキルで
   あり； Ａｒはフエニル、ナフチル、窒素ヘテロ環、酸素ヘテロ
   環又は硫黄ヘテロ環であり； 各Ｒ＿５は水素、アリール、低級アルカノイル、ホルミ
   ル、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アミノアルキル、低
   級アルキルアミノ、低級アラルキルアミノ、ハロ、トリ
   ハロアルキルカルバモイル又はアロイルであり； １は０〜２の整数であり； ｎ＿１は１〜２の整数である。