CH651040A5 - Procedes de preparation de trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indoles substitues en position 2 dextrogyres et medicament les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés dextrogyres de formule I :
x
'1
dans laquelle les atomes d'hydrogène attachés en positions 4a et 9b sont en relation trans l'un par rapport à l'autre et le groupe 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole est dextrogyre; X] et Y, sont égaux ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor; Z[ est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthoxy; n est égal à 3 ou 4, et M représente:
.H xOH
O*
C ou C
VoH Vh ou bien un mélange de ces deux isomères,
procédé caractérisé par le dédoublement de diastéréo-isomères défini à la revendication 1.
Les composés obtenus selon la présente invention exercent un effet tranquillisant se distinguant nettement et de façon inattendue par leur supériorité sur les agents tranquillisants connus mentionnés ci-dessus.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
651 040
Des exemples très appréciés de ces composés comprennent les composés suivants, dans lesquels la portion trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-l H-pyrido-[4,3-b]-indole est dextrogyre, et leurs diastéréo-isomères:
- trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluoro-phényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole
- trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-méthoxyphényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole
- trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-méthoxy-phényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole
- trans-5-phényl-2-(4-hydroxy-4-phénylbutyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole
- trans-8-fluoro-5-(p-fluorophênl)-2-(4-hydroxy-4-phénylbutyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole
- trans-5-phényl-2-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]-2,3,4,4a,-5,9b-hexa-hydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole
- trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole
- trans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluoro-phényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole
- trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]~ 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole
D'autres composés intéressants, également trouvés par la titulaire, et utiles comme composés intermédiaires sont les aminés secondaires tricycliques dextrogyres et racémiques de formule XV :
20
25
dans laquelle Z, a la définition donnée ci-dessus.
Les agents tranquillisants obtenus selon l'invention répondent à la formule:
(1)
dans laquelle les atomes d'hydrogènes liés aux atomes 4a et 9b de carbone sont en relation trans, la portion 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole est dextrogyre et les symboles Xls Y,, Z,, n et M ont les définitions données ci-dessus.
Comme cela est évident pour l'homme de l'art, la portion A renferme deux atomes asymétriques de carbone en positions 4a et 9b, et deux formes trans dédoublées d et 1 et une forme racémique sont possibles pour chaque valeur attribuée à Xi et Yj. La portion A, naturellement, n'existe pas seule mais peut être dérivée par exemple de la base libre de formule (AH) :
H-H
(ah)
(XV)
et leurs sels d'addition d'acide, formule dans laquelle les atomes d'hydrogène liés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b sont entre eux en relation trans, et l'un des symboles X2 et Y2 est un atome de fluor, tandis que l'autre est un atome d'hydrogène ou de fluor.
Comme il sera décrit plus en détail par la suite, on peut préparer les composés de départ du procédé selon l'invention par une alkyla-tion réductrice d'une amine secondaire tricyclique de formule VIII ou XV avec un lactol de formule XIV :
(XIV) 45
dans laquelle 7.x a la définition donnée ci-dessus et q est égal à 1 ou 2.
D'autres composés nouveaux et intéressants mis au point sont les 50 5-aryl-2-hydroxytétrahydrofurannes énantiomériques et racémiques de formule:
de laquelle peuvent provenir les composés de formule I. Chacun des composés AH existe sous la forme d'un (d) énantiomère dextrogyre, d'un (1) énantiomère lévogyre et de mélanges des deux renfermant le racémate, contenant des quantités égales des énantiomères d et 1. Les isomères dextrogyre et lévogyre peuvent être distingués par leur aptitude à faire tourner le plan de polarisation de la lumière. La forme d est celle qui fait tourner le plan de polarisation de la lumière vers la droite et la forme 1 est celle qui fait tourner ce plan vers la gauche. Un mélange racémique, contenant des quantités égales des énantiomères d et 1, n'affecte pas le plan de polarisation de la lumière. Aux fins de la présente invention, lorsqu'on détermine si un composé est dextrogyre ou lévogyre, on doit alors considérer l'effet exercé par ce composé sur de la lumière ayant une longueur d'onde de 5893 Â (c'est-à-dire la raie D du sodium). Un groupe de formule A ci-dessus est considéré comme étant dextrogyre si le chlorhydrate de la base libre de formule AH fait tourner le plan de polarisation de la lumière vers la droite.
Comme décrit dans la demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne DE-OS N" 2822465.9 précitée, le schéma réaction-nel suivant illustre les procédés que l'on peut utiliser pour la synthèse des 4a,9b-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indoles de formule VIII dans laquelle X[ et Y! ont les définitions données ci-dessus :
x.
60
(vii)
Pour des raisons d'ordre économique, R2 est avantageusement un groupe benzyle. Toutefois, d'autres valeurs de R2 qui peuvent aussi exister dans le schéma ci-dessus sont évidentes pour l'homme de l'art. Des exemples d'autres valeurs de R2 sont des groupes benzyle substitués dans le noyau benzénique, par exemple par un ou plu-
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sieurs radicaux choisis entre méthyle, méthoxy, nitro et phényle; et le groupe benzhydryle.
Comme l'indique également de façon plus détaillée la demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne DE-OS N° 2822465.9 précitée, les bases libres de formule VIII peuvent aussi ; servir de précurseurs pour les composés de formule II, comme illustré par le schéma réactionnel suivant, dans lequel X1,Y1,Z1 et n ont les définitions données ci-dessus.
(VIII)
tandis que des quantités plus faibles d'acide et de plus courtes périodes de reflux favorisent la formation du produit II.
Les composés de formule II ou III peuvent aussi être utilisés comme précurseurs des bases libres de formule VIII. On utilise alors, par exemple, le chloroformiate d'éthyle puis on procède à une hydrolyse alcaline comme décrit ci-dessus pour la débenzylation des composés de formule VII dans laquelle R2 est un groupe benzyle afin d'obtenir les bases libres de formule VIII.
(X)
L'acylation des composés VIII pour former les composés intermédiaires de formule X peut utiliser les acides de formule IX ou les chlorures ou bromures d'acides correspondants.
On réduit ensuite à l'hydrure de lithium et d'aluminium le composé intermédiaire de formule X pour obtenir le composé désiré de formule II.
Une autre variante qui est décrite dans la demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne DE-OS N° 2822465.9 précitée pour produire les composés 4a,9b-trans de formule II en mélange avec les composés déshydratés correspondants de formule III est illustrée ci-après:
BH^/ether
(II)
M-(CH„) -CH=CK 2 m
Sur ce schéma, Xj, Yj, Z1 et n ont les définitions données ci-dessus et m est égal à 2 ou 3.
La réaction avec le borane dans un solvant du type de l'éther, de préférence le tétrahydrofuranne, avec traitement subséquent par un acide, est conduite dans les conditions décrites ci-dessus à propos de la préparation des composés 2-benzyliques de formule VII. Les produits II et III sont séparés, par exemple par Chromatographie sur colonne de gel de silice.
Les quantités relatives des produits II et III varient selon la quantité d'acide, par exemple d'acide chlorhydrique, et le temps de chauffage au reflux après que la réduction avec BH3-THF a eu lieu. Des quantités plus grandes d'acide et des durées plus longues de reflux favorisent l'obtention du produit déshydraté de formule III,
25 dans laquelle Xl5 Y1; Z1 et n ont les définitions données ci-dessus. Des exemples de ces agents oxydants que l'on peut utiliser dans cette réaction sont le permanganate de potassium, le bichromate de potassium et le trioxyde de chrome, et l'agent que l'on préfère utiliser est le trioxyde de chrome en présence de pyridine. Dans la conduite de 30 cette réaction avec le réactif préféré, l'alcool de départ de formule VI dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple le dichlo-rométhane, le chloroforme ou le benzène, est ajouté à un mélange contenant du trioxyde de chrome en une quantité allant jusqu'à un excès molaire de 10 mol et un excès molaire tout aussi grand de pyri-35 dine, et le mélange est agité, ordinairement à la température ambiante, jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement terminée. Habituellement, une période allant d'environ 15 min à 1 h est suffisante. Le produit est isolé, par exemple par séparation de la matière insoluble par filtration, extraction du filtrat avec une solution alcaline 40 aqueuse diluée, par exemple une solution d'hydroxyde de sodium, déshydratation de la phase organique, puis évaporation à sec. Le produit résiduel peut encore être purifié, le cas échéant, par exemple par Chromatographie sur colonne.
Comme cela est évident pour l'homme de l'art, les composés 45 4a,9b-trans de formules IV et VIII forment un seul racémate qui peut être dédoublé en une paire d'énantiomères dont l'un est dextrogyre et l'autre est lévogyre. Les composés 4a,9b-trans de formule II, dont le substituant en position 2 comporte un atome asymétrique additionnel de carbone, forment deux diastéréo-isomères dont 50 chacun peut être dédoublé en énantiomères dextrogyre et lévogyre.
On vient de découvrir que l'activité tranquillisante des composés de formule I réside dans les composés dans lesquels la portions 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole A est dextrogyre. Les composés correspondants dans lesquels la portion A est lé-55 vogyre ont une activité bien plus faible. Tandis que la nature du substituant en position 2 lié à la portion A pour former les composés de formule I est déterminante en ce qui concerne l'activité tranquillisante optimale, la stéréochimie de ce substituant est moins importante. Ainsi, des composés de formule II, dans laquelle la portion A 60 est dextrogyre, sont très actifs lorsqu'un substituant donné en position 2 de formule (CTynCHOHQHsZ! est racémique, dextrogyre ou lévogyre.
Les composés de formule II, tels qu'on les obtient ordinairement par les procédés décrits ci-dessus, consistent en un mélange de dia-65 stéréo-isomères. Des procédés de séparation de ces diastéréo-isomè-res mixtes comprennent la cristallisation fractionnée et des méthodes chromatographiques, La séparation de diastéréo-isomères mixtes de formule II par cristallisation fractionnée est ordinairement suffisante
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pour offrir chacun des diastéréo-isomères sous une forme très purifiée. Naturellement, une Chromatographie sur colonne peut être utilisée pour purifier davantage les diastéréo-isomères. Des systèmes de solvants utiles pour la cristallisation fractionnée des diastéréo-isomè-res ci-dessus comprennent à titre d'exemple des solvants mixtes renfermant à la fois un solvant polaire et un solvant non polaire. Des exemples de ces solvants polaires comprennent l'acétate d'éthyle, le méthanol, l'éthanol, l'acétone et l'acétonitrile. Des exemples de ces solvants non polaires sont l'hexane et ses proches homologues, le benzène, le toluène et le tétrachlorure de carbone. Un mélange apprécié de ces solvants est un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane.
Le dédoublement des simples diastéréo-isomères de formule I en les énantiomères d et 1 peut être effectué par divers procédés connus dans la pratique pour le dédoublement d'amines racémiques [voir, par exemple. Fieser et coll., «Reagents for Organic Synthesis»,
Wiley and Sons, Inc., New York (1967), vol. I, p. 977 et les références bibliographiques citées dans cette publication]. Toutefois, le procédé selon l'invention, particulièrement utile pour obtenir les énantiomères à partir des racémates de formule I, consiste à estéri-fier un composé de formule II avec un acide optiquement actif, puis à séparer les esters diastéréo-isomériques par cristallisation fractionnée ou par Chromatographie suivie de la scission des esters. Les cétones énantiomériques de formule IV sont ensuite obtenues par oxydation. Bien que divers acides optiquement actifs soient connus dans la pratique pour un tel usage, la L-phénylalanine s'est révélée être particulièrement avantageuse à utiliser pour le dédoublement des diastéréo-isomères de formule II conformément au schéma suivant dans lequel A représente la portion 5-aryI-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole et le radical t-Boc est un radical tertiobutyloxycarbonyle.
dl - (A) - (CH2)„ - CHQHUZj + L - C6H5CH2CHCOOH-> I I
OH NHt-Boc dl-(A)-(CH2)n-CHCeH4Z1
CF,COOH
OCOCH,C6H5-L I
NHt-Boc
(XVI mélange de diastéréo-isomères)
dl—(A)—(CH2)„CHC6H4Z]
I
OCOCHQH5 — L->(XVII, simple diastéréo-isomère)
I
NH3 l
(XVII mélange des diastéréo-isomères) H20
(II, simple énantiomère 4 oxydation (IV, simple énantiomère)
Dans la première étape du schéma de dédoublement illustré ci-dessus, le simple diastéréo-isomère racémique de formule II est esté-rifié avec la t-Boc-L-phénylalanine par des opérations connues dans la pratique pour l'estérification de tels composés. Dans une réalisation particulièrement appréciée, le diastéréo-isomère II est mis en contact avec une quantité au moins équimolàire de t-Boc-L-phénylalanine en présence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et d'un agent de condensation à basse température, de préférence à une température allant d'environ 0" C à la température ambiante. Des exemples de solvants inertes convenables comprennent le chloroforme, le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloréthane, le tétrahydrofuranne et l'éther éthylique. Un solvant apprécié est le chloroforme et un agent apprécié de condensation est le dicyclohexylcarbodiimide. La réaction est ordinairement achevée en quelques heures. L'ester résultant de formule XVI est recueilli par des opérations bien connues et amené à réagir à froid, de préférence à une température allant de —10 à 20 C avec un excès molaire d'acide trifiuoracétique pour éliminer le groupe tertiobutyloxycarbonyle protecteur afin d'obtenir l'aminoester de formule XVII sous la forme d'un mélange de diasté-réo-isomères. Ce mélange est ensuite divisé par cristallisation fractionnée ou par Chromatographie pour obtenir les diastéréo-isomères simples de formule XVII. Un procédé particulièrement avantageux pour effectuer cette séparation est la Chromatographie sur colonne de gel de silice. Les diastéréo-isomères simples isolés sont ensuite hy-drolysés en présence d'un acide ou d'une base par des opérations bien connues pour obtenir les énantiomères dextrogyre et lévogyre individuels de formule I. Ces derniers énantiomères peuvent ensuite être oxydés, par exemple au moyen de l'acide chromique comme décrit ci-dessus, afin d'obtenir les énantiomères correspondants de formule IV.
Un autre procédé de production des composés énantiomériques de formule II est la synthèse stéréospécifique dans laquelle les énantiomères dédoublés d'une amine secondaire tricyclique de formule VIII sont condensés avec un précurseur énantiomérique du substituant en position 2. En vue d'effectuer la synthèse stéréospécifique des composés de formule II, on décrit ci-dessous un procédé nouveau qui permet d'atteindre commodément ce but en produisant en un rendement élevé des composés optiquement purs, à partir de corps réactionnels dédoublés. Naturellement, ce procédé est également utile pour préparer des produits racémiques, lorsqu'on utilise des corps réactionnels racémiques.
x,
>
(VIII)
N-(CH2)n-CH Wl OH
Dans le schéma réactionnel ci-dessus, X,, Y,, Zi et n ont les définitions données ci-dessus et q est égal à 1 ou 2.
45 Les isomères optiques de l'amine VIII sont obtenus par dédoublement des composés racémiques. Le dédoublement est effectué au moyen d'un sel formé entre l'amine Vili et un acide optiquement actif. Bien que divers acides utiles pour le dédoublement d'amines soient connus dans la pratique (voir, par exemple, Fieser et coll. ci-50 dessus), les acides appréciés qui offrent une séparation aisée de l'amine VIII sont les isomères optiques D et L de la N-carbamoyl-phénylalanine. On les obtient par réaction des phênylalanines isomères avec le cyanate de sodium par des procédés connus de l'homme de l'art. Le dédoublement est obtenu par réaction de l'une des N-55 carbamoylphénylalanines isomères, par exemple l'isomère L, avec un composé racémique de formule VIII en quantités équimolaires en présence d'un solvant convenable inerte vis-à-vis de la réaction, pour former une solution homogène des sels. Lors du refroidissement, le sel de l'un des isomères optiques de formule VIII est obtenu sous la 60 forme d'une substance solide cristalline que l'on peut encore purifier le cas échéant. La liqueur mère contenant principalement le sel de l'autre isomère est évaporée à sec et le sel est décomposé par une base aqueuse telle que, par exemple, le carbonate de sodium, l'hy-droxyde de potassium ou le carbonate de calcium, et la base libre est 65 extraite au moyen d'un solvant non miscible à l'eau, normalement l'acétate d'éthyle, déshydratée, et le solvant est évaporé en donnant un résidu enrichi en le second isomère de l'amine VIII. Ce résidu est ensuite repris dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et traité
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avec une quantité êquimolaire de l'autre isomère de la N-carbamoyl-phénylalanine, par exemple l'isomère D, et la solution est refroidie pour précipiter des cristaux du sel de N-carbamoylphénylalanine du second isomère de formule VIII.
Chacun des sels contenant un seul énantiomère de l'amine Vili est ensuite décomposé de la manière décrite ci-dessus pour donner, respectivement, les isomères dextrogyre et lévogyre, essentiellement purs, de formule VIII.
Certains des lactols racémiques de formule XIV, dans lesquels q est égal à 2, sont connus dans la pratique [voir Colonge et coll., «Bull, Soc. Chim. France», 2005 (1966); «Chem. Abstr.», 65,
18547d (1966)]. Toutefois, les lactols à cinq chaînons (XIV, q= 1) sont des composés nouveaux. Les lactols peuvent être préparés de diverses façons, par exemple à partir des composés connus de formule XI ou des nitriles correspondants comme indiqué ci-dessous, Z, et q ayant les définitions données ci-dessus.
Z,C6H4CCH2(CH-.)„COOH—►Z|C6H4CHCH2(CH2)5—COOH—► Il " Il
O (XI) OH (XII)
OH
(XIV)
■(CH,)
Z
(XIII)
Le cétoacide de formule XI est réduit convenablement, par exemple au borohydrure de sodium, par des opérations connues de l'homme de l'art, pour former les hydroxyacides correspondants de formule XII (ou le nitrile correspondant si l'on utilise des cyanocéto-nes correspondant à la formule XI, l'opération étant suivie d'une hydrolyse de l'hydroxynitrile pour former l'hydroxyacide). Les hydroxyacides sont aisément convertis en lactones XIII par chauffage dans des conditions déshydratantes, de préférence en présence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, ordinairement l'acétate d'éthyle, et en présence d'une quantité catalytique d'acide, habituellement l'acide p-toluènesulfonique. Le mélange réactionnel est d'ordinaire chauffé au reflux pendant environ 1 h, refroidi, lavé à la saumure, déshydraté, et la lactone XIII est isolée par évaporation du solvant.
La lactone XIII est réduite au moyen d'un hydrure métallique réducteur pour former le lactol de formule XIV. Bien qu'on puisse utiliser avec un certain succès divers hydrures métalliques réducteurs pour obtenir les lactols désirés, les agents réducteurs de choix sont l'hydrure de diisobutylaluminium, le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le premier étant particulièrement apprécié. La réaction est conduite en présence d'un solvant organique inerte et d'un gaz inerte tel que l'argon ou l'azote. Lorsqu'on utilise comme agent réducteur l'hydrure de diisobutylaluminium préféré, on conduit la réaction à une température d'environ —80 à —70" C. On utilise des quantités approximativement équimolaires des deux corps réactionnels. La réaction est ordinairement achevée en quelques heures ou moins. Le mélange réactionnel est désactivé par additio.n d'un alcanol inférieur tel que le méthanol, chauffé à une température proche de la température ambiante, et le solvant est évaporé sous vide puis le lactol est isolé par des procédés classiques qui sont bien connus de l'homme de l'art.
Comme on l'a mentionné ci-dessus, lorsqu'on désire obtenir des composés énantiomériques de formule II par réaction de l'amine VIII et du lactol XIV, on doit utiliser des corps réactionnels dédoublés. En vue d'obtenir des isomères dédoublés de formule XIV, on effectue le dédoublement des hydroxyacides racémiques précurseurs correspondants de formule XII.
Le dédoublement des hydroxyacides racémiques XII est effectué d'une manière analogue au procédé décrit ci-dessus pour le dédoublement d'amines VIII, par exemple par cristallisation fractionnée des sels en utilisant tout d'abord, par exemple, la d-éphédrine pour précipiter un isomère XII ; l'autre isomère XII est ensuite précipité avec l'antipode de l'éphédrine et les deux sels sont décomposés pour obtenir les isomères dextrogyre et lévogyre XII, chacun étant converti en lactol XIV comme décrit ci-dessus. Pour la synthèse de chacun des énantiomères de formule II, on fait entrer des quantités équimolaires des corps réactionnels dédoublés de formules VIII et XIV en contact en présence d'un solvant organique inerte dans des conditions réductrices d'alkylation. Des procédés pour la conduite de réactions d'alkylation par voie de réduction ont été indiqués par exemple par Emerson dans «Organic Reactions», 4, 174 (1948), et par Rylander dans «Catalytic Hydrogénation Over Platinum Metals», Academic Press, New York (1967), pp. 291-303. La réaction peut être conduite avec une grande variété d'agents réducteurs connus pour leur aptitude à être utilisés dans l'alkylation par voie de réduction d'amines secondaires avec des aldéhydes et des cétones, par exemple l'hydrogène en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur à base d'un métal noble tel que le platine, le palladium, le rhodium, le ruthénium ou le nickel; divers hydrures métalliques réducteurs tels que le cyanoborohydrure de sodium, le borohydrure de sodium et le borohydrure de lithium; et l'acide formique. Des agents réducteurs appréciés sont les catalyseurs à base de métaux nobles et le cyanoborohydrure de sodium. Des métaux nobles particulièrement appréciés sont le platine et le palladium et celui que l'on apprécie particulièrement est le palladium, pour des raisons d'ordre économique et d'efficacité dans la production d'énantiomères en un grand rendement et avec un haut degré de pureté optique.
Dans sa forme de réalisation préférée, l'amine de formule VIII est mise en contact avec une quantité êquimolaire de lactol de formule XIV et l'un des agents réducteurs appréciés mentionnés ci-dessus en présence d'un solvant organique inerte, à une température d'environ —10 à 50° C. Lorsque l'agent réducteur que l'on préfère est le cyanoborohydrure de sodium, on en utilise au moins une quantité équivalente. Lorsque les catalyseurs à base de métaux nobles préférés sont utilisés, la réaction est conduite en présence d'un excès molaire d'hydrogène.
Comme mentionné ci-dessus, le catalyseur à base de métal noble est utilisé en une quantité catalytique, cette expression ayant un sens bien connu de l'homme de l'art. Lorsque les catalyseurs à base de métaux nobles et de l'hydrogène sont utilisés, la réaction peut être conduite aussi facilement à la pression atmosphérique qu'à des pressions élevées atteignant ou dépassant même environ 10 bar. Le facteur qui ordinairement détermine si la réaction doit être conduite à la pression atmosphérique ou à une pression plus élevée est l'échelle à laquelle on conduit la réaction. Par exemple, lorsqu'on opère sur quelques grammes de corps réactionnels ou moins, la pression atmosphérique est plus avantageuse; en revanche, à l'échelle industrielle, l'utilisation d'une haute pression est habituellement préférable.
Des exemples de solvants inertes convenables sont les alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'êthanol, l'isopropanol et le n-buta-nol, des éthers tels que le diméthoxyéthane, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, l'éther éthylique et l'éther isopropylique, des glycols tels que l'éthylèneglycol et le diéthylèneglycol, et des monoé-thers de glycol tels que l'a-mêthoxyéthanol et l'éther monoéthylique du diéthylèneglycol.
Bien que la réaction puisse être conduite avec un certain succès à des températures allant d'environ —50 C à la température de reflux du solvant, une température de réaction avantageuse va d'environ —10 à 50° C pour des raisons de commodité et d'efficacité. A des températures plus hautes, une racémisation des produits et d'autres réactions secondaires indésirables peuvent avoir lieu à un degré appréciable. A des températures inférieures à —10 C, la vitesse de réaction est très faible. La réaction est ordinairement achevée en une période d'environ 1 à 5 h. Les produits sont ensuite isolés par des opérations classiques et purifiés, le cas échéant, par exemple par cristallisation ou Chromatographie. Les produits énantiomériques désirés sont ainsi obtenus en un bon rendement et ont une grande pureté optique.
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Un autre produit apprécié de départ est obtenu par le mode opératoire ci-dessus en utilisant l'amine dextrogyre VIII et le lactol racémique XIV dans le mode opératoire ci-dessus. Le produit obtenu, de formule II, est optiquement actif en raison de la chilarité de la portion amine A définie ci-dessus. Il s'agit d'un agent tranquillisant très actif qui constitue également un composé intermédiaire économique pour l'oxydation, par des procédés décrits ci-dessus, en produits cétoniques de formule IV.
La 2-benzyl-5-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-y-carboline s'obtient par la synthèse de l'indole de Fischer à partir de N,N-diphénylhy-drazine et de N-benzyl-4-pipéridone. Les tétrahydro-y-carbolines de départ monofluorées ou difluorées de formule VI, dans lesquelles l'un des symboles X, ou Y! est un radical fluoro et R2 est un groupe benzyle, sont préparées à partir des composés correspondants de formule VI, dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, par réaction avec un halogénure de benzyle, tel que le bromure de benzyle, en quantités équimolaires. Les composés désirés de formule VI (R2 = H) sont préparés comme décrit dans le brevet US N° 4001263. Les tétrahydro-y-carbolines V de départ sont décrites dans ce même brevet.
Excepté les nouveaux composés intermédiaires de formules VIII et XIV mentionnés ci-dessus, les autres substances de départ sont disponibles dans le commerce, leur préparation est commentée dans la littérature chimique, ou bien on peut les obtenir par des procédés connus de l'homme de l'art. Par exemple, les phénylhydrazines sont disponibles dans le commerce ou leur synthèse est faite par réduction du sel de phényldiazonium comme indiqué par Wagner et Zook dans «Synthetic Organic Chemistry», John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1956), chap. 26; les 4-pipéridones substituées en position 1 sont des réactifs du commerce que l'on peut aussi obtenir par le procédé décrit par McElvain et coll. dans « J. Am. Chem. Soc.», 70, 1826 (1948); les acides 3-benzoylpropioniques et 4-benzoylbuty-riques désirés sont ou bien disponibles dans le commerce, ou bien préparés selon une version modifiée du procédé décrit dans «Organic Synthesis», volume de collection n° 2, John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1943), p. 81.
Comme on l'a déjà mentionné ci-dessus, les composés basiques de la présente invention peuvent former des sels d'addition d'acides. Ces composés basiques peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides par interaction de la base avec un acide soit en milieu aqueux, soit en milieu non aqueux. D'une manière similaire, le traitement des sels d'addition d'acides avec une quantité équivalente d'une solution aqueuse de base, par exemple par des hydroxydes de métaux alcalins, des carbonates de métaux alcalins et des bicarbonates de métaux alcalins ou une quantité équivalente d'un cation métallique qui forme un précipité insoluble avec l'anion de l'acide, a pour conséquence la régénération de la forme base libre. Les bases ainsi régénérées peuvent être recueillies en vue de former le même sel d'addition d'acide ou un sel d'addition d'acide différent.
Pour exploiter l'activité chimiothérapeutique des sels de composés obtenus selon la présente invention, il est naturellement préférable d'utiliser des sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Bien que l'insolubilité dans l'eau, la grande toxicité ou le manque de nature cristalline puisse rendre des sels particuliers impropres ou moins avantageux à utiliser tels quels dans une application pharmaceutique donnée, les sels insolubles dans l'eau ou toxiques peuvent être convertis en les bases correspondantes acceptables du point de vue pharmaceutique par décomposition de ces sels de la manière décrite ci-dessus ou bien, à titre de variante, on peut les convertir en tout sel désiré d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique.
Des exemples d'acides qui donnent des anions acceptables du point de vue pharmaceutique sont les acides chlorhydrique, bromhy-drique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, sulfureux, phosphorique, acétique, lactique, citrique, tartrique, succinique, maléique et gluco-nique.
Comme on l'a indiqué ci-dessus, les composés obtenus selon la présente invention sont aisément adaptés à l'utilisation thérapeutique comme agents tranquillisants chez les mammifères.
Les agents tranquillisants de formule I sont caractérisés par l'atténuation de manifestations schizophréniques chez les êtres humains, telles qu'hallucinations, hostilité, suspicion, isolement social, anxiété, agitation et tension. Une méthode normale de détection et de comparaison de l'activité tranquillisante de composés de cette série et pour laquelle il existe une excellente corrélation avec l'efficacité chez l'homme est l'antagonisme des symptômes induits par l'amphétamine des essais portant sur le rat, comme décrit par A. Weissman et coll. dans «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 151, 339 (1966), et par Quinton et coll. dans «Nature», 200, 178 (1963).
Une autre méthode récemment décrite par Leyson et coll. dans «Biochem. Pharmacol.», 27, 307-316 (1978), à savoir l'inhibition de la liaison du H-spiropéridol à des récepteurs de dopamine, établit une corrélation avec l'influence pharmaacologique relative de médicaments sur le comportement sous le rôle médiateur des récepteurs de la dopamine.
Les y-carboliques et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, qui sont utiles comme tranquillisants, peuvent être administrés soit comme agents thérapeutiques individuels, soit en mélanges d'agents thérapeutiques. On peut les administrer seuls, mais on les administre généralement avec un support pharmaceutique choisi en tenant compte de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés ou de capsules contenant des excipients tels que de l'amidon, du lactose ou certains types d'argile, etc. On peut les administrer sous forme d'élixirs ou de suspensions orales, les ingrédients actifs étant associés avec des agents émulsionnants et/ou des agents de mise en suspension. On peut les injecter par voie parentérale et, à cette fin, on peut les préparer ou préparer leurs dérivés appropriés sous forme de solutions aqueuses stériles. Ces solutions aqueuses doivent être convenablement tamponnées, le cas échéant, et doivent renfermer d'autres corps dissous tels que du chlorure de sodium ou du glucose pour les rendre isotoniques.
Bien que l'application des composés de formule I soit axée sur le traitement de mammifères en général, elle s'adresse principalement aux être humains. Evidemment, le médecin détermine en fin de compte la posologie qui convient le mieux à chaque cas individuel, et qui varie avec l'âge, le poids et la réponse du patient particulier, de même qu'avec la nature et la gravité des symptômes et les caractéristiques pharmacodynamiques de l'agent particulier que l'on doit administrer. Généralement, on administre d'abord des doses faibles, et on fait croître progressivement la dose jusqu'à ce que le niveau optimal ait été déterminé. On constate souvent que lorsque la composition est administrée par voie orale, des quantités plus grandes de l'ingrédient actif sont nécessaires pour produire le même effet qu'une quantité plus faible administrée par voie parentérale.
Compte tenu des facteurs exposés ci-dessus, on considère qu'une posologie quotidienne des composés de formule I pour des êtres humains, de l'ordre de 0,1 à 100 mg, avec une plage préférée de 0,5 à 2,5 mg, produit un effet tranquillisant efïïcace.-Dans les cas individuels où les composés de la présente invention exercent un effet prolongé, la dose peut être de 5 à 125 mg par semaine, administrée en une seule prise ou en deux prises divisées. Les valeurs numériques ne sont que des exemples et, naturellement, il peut exister des cas individuels qui nécessitent des plages de doses plus fortes ou plus faibles.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.
Préparation 1
Chlorhydrate de dl-trans-2-benzyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-
phényl-lH-pyrido-[4,3-b]-indole
On ajoute une solution de 23,9 g (0,071 mol) de 2-benzyl-5-phényl-l,2,3,4-tétrahydropyrido-[4,3-b]-indole dans 460 ml de tétra-
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hydrofuranne anhydre à une solution de 0,140 mol de borane dans 150 ml de tétrahydrofuranne agitée à 0° C dans un ballon à fond rond à trois tubulures équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre, d'un condenseur et d'une ampoule à brome, et maintenu sous une atmosphère d'azote. On effectue l'addition à une vitesse choisie de manière à maintenir la température de réaction au-dessous de 9° C. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe au reflux le mélange résultant et on le maintient à la température de reflux pendant 1 h. Le solvant est ensuite évaporé sous vide en donnant une masse solide blanche qui est mise en suspension dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre et la solution est chauffée, d'abord lentement, avec 180 ml d'un mélange à 1:1 en volume d'acide acétique et d'acide chlorhydrique 5N. La suspension résultante est chauffée au reflux pendant 1 h, puis refroidie. L'évapora-tion du tétrahydrofuranne et d'une partie de l'acide acétique entraîne la précipitation d'une substance solide blanche que l'on sépare par filtration et qu'on lave à l'eau. La substance solide est remise en suspension dans du tétrahydrofuranne, filtrée, lavée à l'éther éthyli-que et séchée à l'air, ce qui donne 16,7 g (63%) de l'isomère trans désiré, fondant à 256-260° C.
Par évaporation de la liqueur mère, on obtient encore 7,2 g de produit.
En répétant le mode opératoire ci-dessus mais en utilisant comme substance de départ le 2-benzyl-5-phényl-l,2,3,4-tétrahydro-pyrido-[4,3-b]-indole convenablement substitué, on obtient de la même manière les composés 4a,9b-trans suivants, sous la forme de leurs chlorhydrates:
x ^ 9b
>'-CH2C6H5
X
Y
X
Y
H
p-fluoro
H
o -fluoro
F
H
F
m-fluoro
F
p-fluoro
F
o-fluoro
Préparation 2
dl-Trans-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-bJ-indole
Une suspension de 4,17 g de chlorhydrate de dl-trans-2-benzyl-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dans 150 ml d'éthanol absolu est hydrogénée sous pression de 3,5 bar et à 60-70° C en utilisant 1,0 g de catalyseur à 10% de palladium fixé sur du carbone, en une période de 2 h. Le catalyseur est enlevé par filtration et le filtrat est additionné d'un volume suffisant d'éther éthyli-que pour précipiter le chlorhydrate du produit désiré. 2,76 g (87%), p.f. 235-237" C.
Le chlorhydrate est converti en la base-libre par répartition entre de l'éther et une solution diluée d'hydroxyde de sodium. La phase d'éther est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en donnant le composé indiqué dans le titre (rendement 97%), p.f. 74-76'C.
Préparation 3
Chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole et chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahy dro-lH-pyrido-[ 4,3-b]-indole
On charge dans un récipient de réaction de 1000 ml équipé d'un agitateur magnétique et d'une ampoule à brome et maintenu sous atmosphère d'azote 177 ml de borane 0,94M dans le tétrahydrofuranne. On refroidit la solution au bain de glace et on ajoute à la solution froide, en 30 min, une solution de 25 g (0,0555 mol) de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyI]- -2,3,4,5-tétrahydropyrido-[4,3-b]-indole dans 295 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange résultant est agité à la température ambiante 5 pendant 20 min, puis chauffé au reflux pendant 2 h. Le mélange réactionnel est refroidi et concentré sous vide, en donnant un résidu liquide. On ajoute à ce résidu un mélange de 50 ml d'acide acétique et de 50 ml d'acide chlorhydrique 5N, ce qui s'accompagne d'un dégagement énergique de gaz. On chauffe le mélange au reflux pendant io 1 h, on le laisse refroidir à la température ambiante et on le filtre. On refroidit le filtrat dans de la glace et on l'alcalini se par addition de solution à 50% en poids/poids d'hydroxyde de sodium. Le mélange basique est extrait deux fois avec des portions de 150 ml de chloroforme, les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du 15 sulfate de magnésium et elles sont évaporées à sec sous vide en donnant 25 g d'une substance solide cellulaire jaune. Une Chromatographie sur couche mince de gel de silice, avec un système de solvants formé d'un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 1:1 en volume, révèle la présence de deux produits. La substance solide cel-20 Maire est chromatographiée sur une colonne de gel de silice, éluée avec un mélange à 1:1 en volume d'hexane et d'acétate d'éthyle et les fractions sont contrôlées par Chromatographie sur couche mince. Les fractions ne contenant que le produit à déplacement le plus rapide, c'est-à-dire le 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(fluoro-25 phényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole, sont évaporées à sec, le résidu est repris à l'acétone et le produit est converti en chlorhydrate par addition d'une solution de gaz chlorhydrique anhydre dans l'acétone, la substance solide blanche résultante est recueillie par filtration, puis elle est séchée, ce 30 qui donne 1,5 g du composé 3-buténylique fondant à 270-273° C.
Les fractions ne contenant que le 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole se déplaçant plus lentement sont concentrées, le résidu est repris dans l'éther éthylique et le produit est converti en 35 chlorhydrate par addition de gaz chlorhydrique anhydre, ce qui donne 10,8 g de produit fondant à 241-245° C sous la forme d'un mélange de deux diastéréo-isomères.
La proportion du composé 3-buténylique le plus mobile est portée à 100% par élévation convenable de l'acidité et de la période 40 de chauffage au reflux dans un mélange d'acide acétique et d'acide chlorhydrique.
Préparation 3A
Lorsqu'on répète le mode opératoire de la préparation 3, mais en 45 partant du 8-fluoro-5-(o-fluorophényI)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluoro-phényl)butyl]-2,3,4,5-tétrahydropyrido-[4,3-b]-indole, le composant le plus mobile d'après la Chromatographie sur gel de silice est identifié comme étant le trans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-(p-fluoro-phényl)-3-butényl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole 50 fondant à 141-142° C. Le composant le moins mobile est identifié comme étant le trans-8-fluoro-5-(o-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole fondant à 195-197° C. Chacun des produits ci-dessus est un mélange de diastéréo-isomères.
55
Préparation 4
En partant des composés convenablement choisis de formule Y dans le mode opératoire de la préparation 3, on obtient et on sépare dans chaque cas les produits 4a,9b-trans indiqués de formule II et 60 III. Dans les produits de formule III, le paramètre m est égal à n—1.
n
X
Y
Z
3
F
p-fluoro m-fluoro
3
F
p-fluoro
H
3
H
p-fluoro p -méthoxy
3
F
H
o -méthoxy
3
H
H
p-fluoro
4
F
p-fluoro p -fluoro
4
F
p -fluoro p -méthoxy
4
F
p-fluoro
H
4
F
H
o-fluoro
4
F
H
m-méthoxy
4
H
p -fluoro p-fluoro
4
H
p-fluoro
H
4
H
H
H
4
H
o-fluoro p-fluoro
3
H
o -fluoro p-fluoro
3
H
m-fluoro m-fluoro
3
F
o-fluoro p -méthoxy
3
H
m-fluoro
H
4
F
o-fluoro o-fluoro
4
F
m-fluoro p -méthoxy
Préparation 5
dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl ï-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-
lH-pyrido-[ 4,3-b J-indole
A. On ajoute 5,3 ml (55,7 mmol) de chloroformiate d'éthyle à une solution de 5,6 g (12,4 mmol) de dl-trans-8-fiuoro-5-(p-fluoro-phényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahy-dro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dans 40 ml de toluène. On fait refluer le mélange résultant pendant environ 18 h, puis on l'évaporé à sec pour obtenir une gomme résiduelle. On ajoute à la gomme 200 ml d'un mélange à 9:1 en volume d'éthanol et d'eau. Lorsque la gomme s'est dissoute, on ajoute 15 g d'hydroxyde de potassium et on fait refluer le mélange résultant pendant environ 18 h. On évapore le solvant sous vide et on partage le résidu entre de l'eau et du chloroforme. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec. L'huile résiduelle est reprise à l'acétate d'éthyle et la solution est chargée sur une colonne de gel de silice éluée d'abord à l'acétate d'éthyle pour éliminer les sous-produits, puis avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol à 1:1 en volume pour séparer le produit désiré. Les fractions contenant le composé indiqué dans le titre sont rassemblées et évaporées à sec; on obtient ainsi 1,5 g (43%) d'une gomme jaune qui cristallise au repos, p.f. 115-117e C.
B. A titre de variante, on fait refluer le chlorhydrate de dl-trans-2-benzyl-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole en présence d'un excès de chloroformiate d'éthyle ou des chloroformiates de méthyle, d'isopropyle ou de n-butyle correspondants, puis on hydrolyse le mélange et on le traite en suivant le mode opératoire décrit ci-dessus pour obtenir le composé indiqué dans le titre.
651 040
Préparation 6
En utilisant la substance de départ convenablement choisie dans chaque cas et en suivant le mode opératoire de la préparation 5A ou 5B, on obtient de même les produits suivants:
- dl-trans-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole
- dl-trans-8-fluoro-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole
- dl-trans-5-(o-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole
- dl-trans-5-(o-fiuorophényl)-8-fiuoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole
- dl-trans-5-(m-fluorophényl)-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole
- dl-trans-5-(m-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole
Préparation 7
Chlorhydrate de dl-trans-2-(4-hydroxy-4-phénylbutyl)-5-phényl-2,3,4,4a.5,9b-he.\ahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole
A. On ajoute 1,0 g (4,0 mmol) de dl-trans-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole dans 10 ml de dichlorométhane à une suspension obtenue à partir d'un mélange de 865 mg (4,20 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide et 748 mg
(4,20 mmol) d'acide 3-benzoylpropionique dans 30 ml de dichlorométhane à 0 C. On agite le mélange résultant et on le laisse se réchauffer à la température ambiante en 2 h. Après un nouveau refroidissement à 0 C, on filtre le mélange réactionnel, on le lave au dichlorométhane et on évapore les filtrats pour obtenir un résidu de dl-trans-2-[(3-benzoyl)propionyl]-5-phényl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole que l'on utilise sans purification dans l'étape suivante.
B. Le résidu obtenu ci-dessus est dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne et la solution est chauffée au reflux. Une solution filtrée d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le même solvant est ajoutée jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé (excès molaire) et le mélange résultant est agité au reflux pendant 5 à 10 min, puis refroidi. On ajoute 17 g de sulfate de sodium en poudre anhydre,
puis 0,5 ml d'eau. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 min, on le filtre et on évapore le filtrat à sec sous vide. On Chromatographie le résidu sur une colonne contenant 80 g de gel de silice en effectuant l'élution avec un mélange à 4:1 volume/volume d'acétate d'éthyle et de méthanol, ce qui donne la base libre du composé indiqué dans le titre, après évaporation du solvant. On convertit la base libre en chlorhydrate par dissolution de cette base dans l'éther, addition d'une solution saturée de gaz chlorhydrique anhydre dans l'éther jusqu'à ce que la précipitation soit terminée, filtration et séchage pour obtenir 1,04 g de composé fondant à 222-224 C. Spectre infrarouge (KBr), |xm: 2,97, 3,43, 4,00 (large), 6,25, 6,68, 6,88, 7,51, 7,96, 8,18, 8,45, 9,82.
Spectre de masse, M/e: 398, 292, 263, 249, 220, 207, 192 (100%).
Spectre ultraviolet (méthanol) Xm245 (s = 0,653 x 104), 270 (e = 0,914X 104).
Préparation 8
En partant de la substance de départ convenable dans chaque cas, choisie parmi les bases libres produites dans les préparations 2 et 5 et l'acide 3-benzoylpropionique correspondant, on prépare les composés dl-trans suivants par le mode opératoire de la préparation 1. Les produits sont isolés sous la forme de chlorhydrates, sauf spécification contraire.
é
Y1
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651 040
10
x,
y,
z,
p.f. ( c)
Rendement (%)
f f
h
220-223
18
h h
f
239-245
39
h h
ch30
Solide amorphe"
54
f f
ch3o
45-48,5"
31
a Spectre de masse, M/e: 428, 411, 263 (100%), 220, 206, 204. Spectre infrarouge (KBr) |im: 2,98, 3,42, 4,07 (large), 6,20, 6,26, 6,70, 6,88, 8,04, 8,54,9,77, 12,05.
h Le point de fusion et le rendement sont indiqués pour la base libre.
Préparation 9
En partant du dl-trans-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole convenable choisi parmi les produits des préparations 2, 4 et 6 et l'acide 3-benzoylpropionique ou 4-benzoylbutyrique convenablement substitué, on obtient les composés suivants, par le procédé de la prépara-
n
X,
y,
z,
3
f p -fluoro m-fluoro
3
f p -fluoro o -méthoxy
3
f
H
p-fluoro
3
H
p -fluoro p -méthoxy
3
H
o -fluoro m-méthoxy
3
f
H
H
3
H
m-fluoro
H
3
H
H
m-fluoro
4
f p-fluoro p-fluoro
4
f p -fluoro p -méthoxy
4
f o-fluoro
H
4
f
H
H
4
f
H
m-méthoxy
4
H
p-fluoro
H
4
H
m-fluoro o-fluoro
4
H
o -fluoro p -méthoxy
4
H
H
o -méthoxy
3
H
p-fluoro p -fluoro
3
H
o-fluoro o-fluoro
3
f m-fluoro p-fluoro
3
H
m-fluoro p -fluoro
Prêparation 10
Chlorhydrate de dl-trans-5-phényl-2-[3-(p-fluoroben:oyl)-
propyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[ 4,3-h ]-indole
On charge 0,828 ml (8,0 mg, 10,3 mmol) de pyridine anhydre et 10 ml de dichlorométhane dans un récipient de réaction de 25 ml équipé d'un agitateur magnétique et maintenu sous une atmosphère d'azote. On ajoute à la solution 517 mg (5,17 mmol) de trioxyde de chrome et on agite la suspension résultante de couleur rouge foncé pendant 15 min à la température ambiante. On ajoute en une seule portion une solution de 359 mg (0,862 mmol) de dl-trans-5-phényl-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole (base libre) dans 5 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel devient rapidement une suspension de couleur brune. On agite cette suspension à la température ambiante pendant 30 min. On sépare la matière insoluble par filtration, on la lave au dichlorométhane et, après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs de lavage, on les extrait avec 20 ml de solution à 10% d'hydroxyde de sodium. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé à sec sous vide pour obtenir une gomme. La gomme est purifiée par Chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 1:1 en volume. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, évaporées en une gomme jaune, et la gomme est reprise dans l'éther
éthylique, puis la solution est traitée avec du gaz chlorhydrique anhydre. La suspension résultante est évaporée à sec et mise en suspension avec 3 ml de dichlorométhane froid. Il se forme une substance solide incolore qui est recueillie par filtration et séchée en donnant 20 ml du composé indiqué dans le titre, fondant à 244-246,5 C.
Préparation 11
Chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-fp-fluorophènyl)-2-[3-(p-fluoroben:oyl)propyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-
[ 4,3-h ]-indole
On ajoute 1,09 g de trioxyde de chrome à un ballon de 100 ml contenant 20 ml de dichlorométhane et 1,76 ml (21,9 mmol) de pyridine et on agite la suspension résultante de couleur foncée à la température ambiante pendant 15 min. On ajoute ensuite en une seule portion une solution de 824 mg (1,82 mmol) de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-l H-pyrido-[4,3-b]-indole base libre (obtenue à partir du chlorhydrate par alcalinisation de la solution aqueuse à l'hydroxyde de sodium, extraction au dichlorométhane et évaporation des extraits à sec) dans 10 ml de dichlorométhane. La suspension obtenue de couleur brun-rouge est agitée à la température ambiante pendant 1 h et traitée en suivant le mode opératoire de la préparation 10, ce qui donne 25 mg du produit désiré fondant à 260-263 C.
Préparation 12
En utilisant la substance de départ convenable choisie entre les produits obtenus dans les préparations 7, 8 et 9 et en l'oxydant par le mode opératoire de la préparation 10, on obtient les composés 4a,-9b-trans suivants:
*1
n
Xi yt z,
3
f p-fluoro
H
3
H
H
p -fluoro
3
H
H
p -méthoxy
3
f p -fluoro p -méthoxy
3
H
p -fluoro p -méthoxy
3
H
o-fluoro m-méthoxy
3
f
H
p -fluoro
3
f
H
H
3
H
H
H
3
f p-fluoro m-fluoro
3
H
m-fluoro
H
4
f p -fluoro p -fluoro
4
f p-fluòro p -méthoxy
4
f o-fluoro
H
4
f
H
H
4
f
H
m-méthoxy
4
H
p-fluoro
H
4
H
m-fluoro o -fluoro
4
H
o -fluoro p -méthoxy
4
H
H
o -méthoxy
3
H
p-fluoro p -fluoro
3
H
o-fluoro o -fluoro
3
f m-fluoro p-fluoro
3
H
m-fluoro p -fluoro
Préparation 13
Séparation des diastéréo-isomères du dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluoro-phényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pvrido-[ 4,3-b ]-indole
A. On transforme 5 g du mélange des diastéréo-isomères du chlorhydrate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-{4-hydroxy-4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
651 040
(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5.9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole obtenu dans la préparation 3 en la base libre par partage entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en une mousse que l'on dissout dans 12,5 ml d'acétate d'éthyle et 45 ml d'hexane au point d'ébullition du mélange. Après refroidissement pendant environ 18 h, le produit précipité est recueilli par filtration, ce qui donne 2,24 g de substance fondant à 126-129' C. On fait recristalliser trois fois cette substance dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 1,22 g d'un diastéréo-isomère appelé a,p-diastéréo-isomère, fondant à 132-134 C. Cette base libre est convertie en chlorhydrate par addition d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther à une solution de la base libre dans le méthanol, ce qui donne 1,30 g de substance fondant à 259-2601 C. L'analyse par Chromatographie en phase liquide sous haute pression indique qu'il s'agit de l'a,p-diastéréo-isomère de pureté égale ou supérieure à 99%.
B. La liqueur mère de la première cristallisation ci-dessus est évaporée en donnant une gomme que l'on dissout dans de l'éther éthylique et que l'on convertit en chlorhydrate par addition .d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. La substance solide cristalline résultante est recristallisée trois fois dans un mélange d'acétonitrile et de méthanol, ce qui donne finalement 1,03 g du second diastéréo-isomère appelé y,S-diastéréo-isomère, fondant à 237-239'C.
L'analyse chromatographique en phase liquide sous haute pression de ce produit montre qu'il s'agit du y,8-diastéréo-isomère de pureté égale à environ 95% en poids contaminé avec environ 5% de l'a.p-diastéréo-isomère.
Exemple I
Dédoublements des diastéréo-isomères du dl-trans-8-fluoro-5-(p-
fluorophényl) -2-[ 4-hydroxy-4- (p-fluorophénylJbutyl]-
2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[ 4,3-b ]-indole
A. Dédoublement de l'afi-diastéréo-isomère en l'énantiomère ô et l'énantiomère ß
Une solution de 2,40 g (5,3 mmol) d'ap-diastéréo-isomère racémique obtenu ci-dessus et de 2,0 g (7,5 mmol) de N-tertiobutoxy-carbonyl-L-phénylalanine dans 80 ml de chloroforme est refroidie au bain de glace sous atmosphère d'azote. On ajoute à cette solution sous agitation 1,55 g (7,5 mmol) de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange résultant pendant 1 h à 0" C et pendant encore 1 h à la température ambiante. La substance solide précipitée (urée) est séparée par filtration et lavée au chlorure de méthylène. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont évaporés sous vide et le résidu est chro-matographié sur du gel de silice que l'on élue avec un mélange à 5:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. Les fractions contenant les esters désirés de N-tertiobutoxycarbonyl-L-phénylalanine sont rassemblées et évaporées sous vide, ce qui donne 2,5 g d'une mousse blanche amorphe.
On ajoute à cette mousse 30 ml d'acide trifluoracétique anhydre à 0 C et on agite le mélange au bain de glace pendant 30 min, période pendant laquelle la dissolution a lieu. L'acide trifluoracétique est éliminé par évaporation sous vide à l'évaporateur rotatif sans chauffage externe du ballon. La substance solide résiduelle est dissoute dans du chlorure de méthylène froid et la solution est lavée avec une solution aqueuse froide à 1 % en poids/poids de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité au papier de mesure du pH. La phase organique neutre est déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé, ce qui donne 1,6 g d'une gomme de couleur jaune pâle. La gomme est purifiée par Chromatographie sur 40 g de gel de silice Merck en particules de 37 à 62 pm, Félution étant effectuée avec un mélange à 35:1 (volume/volume) d'acétate d'éthyle et de méthanol. Les fractions contenant l'ester de L-phénylalanine de l'a-énantiomère et celles qui contiennent l'ester de L-phénylalanine du p-énantiomère sont séparées, et évaporées à sec sous vide en donnant respectivement 636 mg et 474 mg.
Une solution sous agitation de 625 mg de l'ester de L-phénylala-nine de l'a-énantiomère dans 10 ml de méthanol à la température ambiante est traitée avec de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse à 10% jusqu'à la formation d'un trouble, puis agitée pendant 30 min à la température ambiante. Le méthanol est chassé par évaporation sous pression réduite et 10 ml d'eau sont ajoutés. La suspension aqueuse est extraite au chlorure de méthylène et les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient une gomme de couleur jaune pâle que l'on dissout dans 5 ml d'acétone et dont on traite la solution avec un excès de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther, dans laquelle le chlorhydrate de l'a-énantiomère dextrogyre cristallise sous forme de lamelles; 380 mg, p.f. 251-255" C. [a]™ = +32,2 (C= 1,67 dans le méthanol).
L'hydrolyse de l'ester de L-phénylalanine du P-énantiomère (474 mg obtenus ci-dessus) donne de même le P-énantiomère lévogyre du chlorhydrate de 8-fiuoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fiuorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole fondant à 252-255 C. [tx]j? = — 33,0" (C= 1,67 dans le méthanol).
L'analyse par Chromatographie en phase liquide sous haute pression montre que l'a-énantiomère et le P-énantiomère ont chacun une pureté égale ou supérieure à 99%.
B. Dédoublement du y,ô-diastéréo-isomère en énantiomères y et ô
Le 5,y-diastéréo-isomère du trans-8-fluoro-5-(p-fiuorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole est amené à réagir avec la N-tertiobutoxycar-bonyl-L-phénylalanine, l'ester de tertiobutoxycarbonyl-L-phénylala-nine résultant est amené à réagir avec l'acide trifluoracétique pour éliminer le groupe tertiobutoxycarbonyle protégeant la fonction amino, et les esters d'aminoacide sont chromatographiés pour séparer les esters de L-phénylalanine du y-énantiomère et du 5-énan-tiomère comme décrit dans la partie A ci-dessus. Les esters y et 8 séparés sont ensuite hydrolysés séparément et purifiés en vue d'obtenir le y-énantiomère dextrogyre et le 8-énantiomère lévogyre sous forme de chlorhydrates, par le mode opératoire décrit dans la partie A ci-dessus.
y-énantiomère: p.f. = 240-248" C (décomposition)
[ct]o = +3,1" (C= 1,67, méthanol)
ô-énantiomère: p.f. = 240-248° C (décomposition)
[a]o = — 2,7' (C = 1,67, méthanol)
L'analyse par Chromatographie en phase liquide sous haute pression montre que le y-ênantiomère a une pureté d'environ 95% et que le 8-énantiomère a une pureté de 97%. On s'attend à la pureté plus faible de ces énantiomères à cause de la contamination, mentionnée ci-dessus, du y,8-diastéréo-isomère par l'a^-diastéréo-isomère.
En suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 13 pour séparer des mélanges de diastéréo-isomères et les modes opératoires des parties A et B de l'exemple ci-dessus pour dédoubler les diastéréo-isomères, on obtient de même des énantiomères à partir des composés de formule II préparés dans les préparations 3A, 4, 7, 8 et 9.
Préparation 14
A. D-( — )-N-Carbamoylphénylalanine
On ajoute 12,4 g (0,10 mol) de carbonate de sodium hydraté à une suspension de 16,52 g (0,10 mol) de D-(+)-phénylaIanine dans 75 ml d'eau. On ajoute à la solution résultante, en agitant, 12,17 g (0,15 mol) de cyanate de potassium et on chauffe le mélange au bain-marie bouillant (température interne 85-90° C) pendant 1,5 à 2,0 h. Après refroidissement au bain de glace, on acidifie soigneusement le mélange réactionnel à un pH de 1 à 2 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau glacée puis à l'éther éthylique, et on obtient ainsi 15 g de produit brut. On fait recristalliser ce produit en le dissolvant dans 250 ml de méthanol chaud, en diluant la solution avec 400 ml d'eau, en la laissant refroidir lentement à la température ambiante puis en
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la réfrigérant jusqu'à ce que la précipitation soit terminée. On obtient le produit sous forme d'aiguilles blanches opaques en un rendement de 58% après recristallisation; p.f. 203-204 C (décomposition). [a]n (—) 40,7' (méthanol).
B. L-( + ì-N-CarbamoylphényManine
En utilisant la L-(—)-phénylalanine dans le mode opératoire ci-dessus à la place de l'isomère D(+), on obtient la L-(+)-N-carba-moylphénylalanine en un rendement de 42% après recristallisation; p.f. 205-207° C (décomposition), [a]™ (+) 39,0" (méthanol).
Exemple II
Dédoublement du dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophênyl)-
2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[ 4,3-b ]-indole
A. Dédoublement des Sels énantiomériques de N-carbamoylphényl-alanine
1. On ajoute un équivalent de L-(+)-N-carbamoylphénylalanine à un équivalent de dl-trans-8-fiuoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole (base libre)
dissous dans une quantité minimale d'éthanol. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant tout en y ajoutant encore de l'étha-nol jusqu'à l'obtention d'une solution homogène. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et on recueille par filtration les aiguilles blanches précipitées de sel de L-(+)-N-carbamoylphényla-lanine du (—)-énantiomère de la base libre qu'on sèche ensuite; p.f. 207-209 C. [a]™ —5,9e (méthanol).
2. La liqueur mère de l'opération ci-dessus est évaporée à sec, le résidu est réparti entre une solution aqueuse de carbonate de sodium et de l'acétate d'éthyle, la phase organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium puis elle est évaporée sous vide en donnant une huile résiduelle. L'huile est dissoute dans une petite quantité d'éthanol et la solution est traitée avec un équivalent de D-(—)-N-carbamoylphénylalanine. Le mélange est chauffé au bain-marie bouillant et de l'éthanol y est ajouté jusqu'à ce que la dissolution soit totale. La solution est refroidie et traitée comme ci-dessus; on obtient en un rendement de 92% le sel de D-(—)-N-carbamoylphé-nylalanine brut du (+)-énantiomère de la base libre. Ce sel est recristallisé dans l'éthanol (75 ml/g) en un rendement total de 65% ; p.f. 209-211' C. [a]b° = +6,6" (méthanol).
B. Isolement des chlorhydrates énantiomériques de la base libre
1. Le sel énantiomérique de N-carbamoylphénylalanine obtenu dans la partie Al est réparti entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'acétate d'éthyle, la phase organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium et elle est concentrée sous vide sans chauffage. On dissout l'huile résiduelle dans de l'éther éthylique anhydre (50-100 ml/g) et on fait passer du gaz chlorhydrique anhydre à la surface de la solution en brassant cette dernière pour former un précipité blanc. Le gaz chlorhydrique en excès et l'éther sont éliminés par évaporation sous pression réduite et à la température ambiante, ce qui donne en un rendement d'environ 96% le chlorhydrate de ( — )-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole. On fait recristalliser ce dernier en le dissolvant dans une quantité minimale d'éthanol bouillant et en ajoutant de l'éther diéthylique jusqu'à ce que la solution devienne trouble. Le produit est obtenu sous forme de petits cristaux blancs (rendement 75%), fondant à 258-260° C. [<x]d (—) 40,9" (méthanol).
2. En procédant de la méne façon, on obtient le (+)-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole à partir du sel obtenu ci-dessus dans la partie A2, en un rendement brut de 96%, dont on récupère 75% par recristallisation; p.f. 260-262,5 C. [a]™ (+) 39,2" (méthanol).
Préparation 15
Dédoublement de l'acide dl-4-hydroxy-(p-fluorophényl)-
butyrique
A. On ajoute 18,0 g (0,10 mol) de y-(p-fluorophényl)-7-butyro-lactone du commerce à une solution de 14,0 g (0,35 mol) d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et on chauffe le mélange au reflux pendant 40 min. Après refroidissement à 0 C, on ajoute 70 ml d'acide chlorhydrique 6N à 0-15 C en 1 h. La substance solide blanche qui se forme est filtrée, lavée au pentane et séchée à l'air, ce qui donne 18,43 g (rendement 93%) d'acide 4-hydroxy-4-(p-fluoro-phényl)butyrique racémique. Lorsque l'hydroxyacide est chauffé à des températures d'environ 100 C, il est retransformé en la lactone de départ.
B. On dissout l'hydroxyacide obtenu ci-dessus (18,43 g.
0,093 mol) dans 200 ml d'acétate d'éthyle en chauffant modérément et on ajoute à la solution une solution de 15,04 g (0,91 mol) de d-éphédrine, [ot]578 = ( + )l 1,4: (acétone), dans 80 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 18 h et il se forme pendant cette période des cristaux que l'on récolte par filtration et qu'on sèche à l'air; 18,3 g, p.f. 97-99 C. On fait recristalliser cette substance en la dissolvant dans un volume minimal d'acétate éthylique chaud et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant environ 18 h. Après trois recristallisations similaires, on obtient 8,9 g du sel de d-éphédrine d'acide 1-4-hydroxy-4-(p-fiuorophényl)butyrique fondant à 105,5-106,5; C.
On reprend ce produit dans un mélange de 300 ml d'acide chlorhydrique à 5% et de 150 ml d'acétate d'éthyle refroidi à la glace, on extrait la phase aqueuse cinq fois avec des portions de 100 ml d'acétate éthylique froid, on lave avec de la saumure saturée les extraits organiques rassemblés et on les déshydrate sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous vide à un faible volume pour obtenir 3,8 g du 1-énantiomère sous forme de cristaux fondant à 98-104 C. [a]578 = (—) 32,6 \ Après recristallisation dans le chlorure de méthylène, on trouve une rotation optique [a]578 égale à (—) 33,4:. A partir des filtrats rassemblés des trois cristallisations ci-dessus, on obtient encore 0,4 g de produit.
C. Le premier filtrat de la partie B ci-dessus est évaporé à sec sous vide et on obtient ainsi 15,5 g de résidu que l'on reprend dans un mélange froid d'acide chlorhydrique à 5% et d'acétate d'éthyle, puis on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle frais. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé, ce qui donne 8,19 g (0,040 mol) d'hy-droxyacide. Ce dernier est repris dans 100 ml d'acétate éthylique frais et une solution de 6,60 g (0,040 ml) de 1-éphédrine dans 50 ml d'acétate d'éthyle y est ajoutée. Le mélange est agité pendant environ 18 h à la température ambiante et le sel précipité est recueilli par filtration et séché à l'air. 12,2 g, p.f. 101-104' C. Le sel est recristallisé quatre fois dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 8,2 g du sel de 1-éphédrine d'acide d-4-hydroxy-4-(p-fîuorophényl)butyrique fondant à 105,5-107° C. Ce sel est décomposé par traitement avec un mélange froid d'acide chlorhydrique à 5% et d'acétate d'éthyle comme décrit dans la partie B ci-dessus, ce qui donne 4,0 g du d-hydroxyacide fondant à 98-104° C. [cc]578 =(+) 33,T.
Préparation 16
d-( + )- et l-( — )-y-(p-Fluorophénylj-y-butyrolactone
A. On dissout 250 mg (1,26 mmol) de l'acide l-(—)-4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyrique obtenu dans la partie B de la préparation 17 dans 15 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute plusieurs cristaux d'acide paratoluènesulfonique. On chauffe le mélange au reflux pendant 25 min, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le lave avec de la saumure saturée et on le déshydrate sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant par évaporation, ce qui donne 216 mg (91 %) de la 1-lactone sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 52-54° C; [a]578=(—) 4,0°.
B. Un traitement similaire de l'acide d-(+)-4-hydroxy-4-(p-fluo-rophényl)butyrique donne la d-Iactone. [a]578 = (+) 4,3°.
Préparation 17
5- (p-FluorophénylJ-2-hydroxytétrahydrofuranne
A. On ajoute 10 mg d'acide paratoluènesulfonique hydraté à une solution de 594 mg (3,0 mmol) d'acide d-(+)-4-hydroxy-4-(p-
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fluorophényl)butyrique, [a]578 = 33,1 (acétone), dans 25 ml d'acétate d'éthyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 30 min. On évapore le solvant sous vide pour chasser les dernières traces de solvant avec 20 ml de toluène. On reprend la lactone résiduelle dans 30 ml de toluène frais et on refroidit la solution à —74 C sous atmosphère d'azote au moyen d'un bain de neige carbonique et d'acétone. On ajoute goutte à goutte, en une période de 30 min, 4,2 ml (3,3 mmol) d'hydrure de diisobutylaluminium (Dibal) (0,804M dans l'hexane tout en maintenant le mélange au-dessous de — 72: C. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 min à une température de — 72 à — 74 C, on le désactive au méthanol et on le laisse se réchauffer à 0 C. On évapore le solvant sous vide, on triture le résidu quatre fois avec du méthanol bouillant, et on filtre le méthanol. Les extraits méthanoliques rassemblés sont évaporés en donnant une huile jaune pâle visqueuse présentant une seule tache dans la Chromatographie sur couche mince. On l'utilise comme composé intermédiaire sans autre purification.
B. L'acide 4-hydroxy-4-(p-fluorophényl)butyrique lévogyre obtenu ci-dessus dans la préparation 15 et le composé racémique du commerce sont convertis respectivement en l'énantiomère correspondant et en le composé racémique indiqué dans le titre, par le mode opératoire de la partie A.
Préparation 18
En partant de l'acide d-, 1- ou dl-4-hydroxy-4-arylbutyrique ou 5-hydroxy-5-arylvalérique convenablement choisi ou de la lactone correspondante, dans la partie A de la préparation 17, on obtient de la même manière les composés suivants:
z.
oh
Lorsque q est égal à 1
Lorsque q est égal à 2
zi zi
H
H
o-F
p-F
m-F
o-F
p -och3
p-OCH3
m-OCH3
m-OCH3
Les lactones d'acide 6-aryl-6-hydroxyvalérique désirées sont préparées par le procédé décrit par Colonge et coll. dans le «Bull. Soc. Chim. France», 2005-2011 (1966) et dans «Chem. Abstr.», 65, 18547d (1966).
Préparation 19
Synthèse chirale denantiomères du 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[ 4-hydroxy-4-fp-fluorophénylIbutyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b J-indole a-Enantiomère
On dissout dans 30 ml de méthanol le 5-(p-fiuorophényl)-2-hydroxytétrahydrofuranne obtenu à partir de l'acide d-(+)-4-hydroxy-4-(p-fiuorophényl)butyrique de la partie A de la préparation 17 (230 mg). On ajoute 404 mg (1,25 mmol) de 8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole dextrogyre (base libre), on agite le mélange pendant 15 min, on ajoute 150 mg de catalyseur à 10% de palladium fixé sur du carbone et on hydrogène à la pression atmosphérique le mélange sous agitation. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, on enlève le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous vide. On répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. On réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, on déshydrate sur du sulfate de magnésium les extraits rassemblés et on les évapore à sec sous vide. On Chromatographie le résidu sur 20 g de gel de silice que l'on élue avec de l'acétate d'éthyle.
Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées, évaporées à sec, reprises dans de l'éther éthylique et transformées en chlorhydrate par addition d'une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. Rendement: 144 mg, p.f. 248-252c C. [a]ü2= (+) 30,1" (méthanol). Pureté 97,5% d'après l'analyse par Chromatographie en phase liquide sous haute pression.
fi-Enantiomère
On ajoute 613 ml (1,90 mmol) de chlorhydrate de 8-fiuoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole, [a]D= (—) 40,9' (méthanol) à une solution de 53 mg (0,95 mmol) d'hydroxyde de potassium dans 50 ml de méthanol sous atmosphère d'azote et on agite le mélange jusqu'à ce que la dissolution soit totale. On ajoute à la solution obtenue 346 mg (1,90 mmol) de 5-(p-fluorophényl)-2-hydroxytétrahydrofuranne lévogyre (venant de la partie B de la préparation 17) dissous dans un petit volume de méthanol et on agite la solution résultante pendant 15 min à la température ambiante. On refroidit la solution à 5 C et on ajoute en 20 min 120 mg (1,90 mmol) de cyanoborohydrure de sodium dans une petite quantité de méthanol. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 45 min, puis on ajoute 250 mg d'hydroxyde de potassium en agitant jusqu'à dissolution. On évapore le solvant sous vide et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Après réextraction de la phase aqueuse, on déshydrate sur du sulfate de magnésium les extraits organiques rassemblés et on les évapore sous vide pour obtenir 1,014 g d'huile. On Chromatographie cette huile sur 30 g de gel de silice de la manière décrite ci-dessus pour obtenir 653 mg du produit désiré, sous la forme d'une huile. On convertit l'huile en chlorhydrate comme ci-dessus — 400 mg, p.f. 252-257° C (décomposition), [a]o = (—) 33,7 (méthanol) qui est le P-énantiomère de pureté égale à 99% d'après l'analyse par Chromatographie en phase liquide sous haute pression. Un nouveau traitement des liqueurs mères donne 80 mg d'une seconde récolte de cristaux fondant à 254-258' C (décomposition). Rendement total 56%.
y-Enantiomère
On dissout dans 23 ml de méthanol 2,07 mg (6,4 mmol) de chlorhydrate de d-(+)-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahy-dro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole, [a]™ = (+) 39', et 1,3 g (7,1 mmol) de 5-(p-fiuorophényl)-2-hydroxytétrahydrofuranne lévogyre, et on agite la solution sous atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 15 min. On ajoute 300 mg de catalyseur à 5% de palladium fixé sur du carbone et on hydrogène le mélange à la pression atmosphérique pendant 3 h. On traite le mélange réactionnel comme décrit ci-dessus à propos de l'a-énantiomère pour obtenir 2,4 g de produit brut sous la forme d'une mousse jaune. On dissout la mousse dans 40 ml d'acétone et on ajoute la solution obtenue à 20 ml d'éther éthylique saturé de gaz chlorhydrique. On filtre le mélange après repos à la température ambiante pendant 2 h pour obtenir 980 mg de chlorhydrate. On évapore le filtrat pour obtenir 1,7 g d'une mousse. Cette mousse est chromatographiée séparément sur du gel de silice et les fractions de produit sont traitées à nouveau avec du gaz chlorhydrique, ce qui donne des récoltes respectives de 140 mg — [a]D = (+) 1,4 (méthanol) — et de 800 mg [a]D = (+) 1,7' (méthanol). Les deux récoltes ont un point de fusion à 254-256 C. L'analyse par Chromatographie en phase liquide sous haute pression montre que chacune d'elles est le y-énantiomère de pureté égale à 98%.
ô-Enantiomère
On fait réagir par le mode opératoire décrit ci-dessus 968 mg (3,0 mmol) de chlorhydrate de l-( —)-8-fluoro-5-(p-fiuorophényl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole, [a]D= (—) 40,9°, et une quantité êquimolaire de 5-(p-fiuorophênyl)-2-hydroxytêtra-hydrofuranne dextrogyre obtenu par les modes opératoires de la partie B1 de l'exemple II et de la partie B de la préparation 17 pour obtenir 1300 mg de 8-énantiomère brut sous la forme d'une gomme
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de couleur jaune pâle. Cette gomme est convertie en 835 mg (57%) de chlorhydrate fondant à 240-250 C. Le chlorhydrate est chroma-tographié sur 30 g de gel de silice et la fraction éluée de produit est évaporée et traitée à nouveau avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther, ce qui donne une récolte de 610 mg de substance fondant à 257-260 C, [a]D= (—) 2,7 (méthanol), de pureté égale à 98% d'après la Chromatographie en phase liquide sous haute pression.
Préparation 20
En suivant le mode opératoire de l'exemple II, les dl-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indoles suivants sont dédoublés chacun en énantiomères dextrogyre et lévogyre et isolés sous la forme du chlorhydrate.
X,
Y,
H
H
H
p-F
H
o-F
F
H
F
o-F
F
m-F
Préparation 21
En partant des chlorhydrates de 5-aryI-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indoles racémiques et énantiomériques obtenus ci-dessus et de l'isomère d, 1 ou dl d'un 5-aryl-2-hydroxytétrahydrofu-ranne ou 6-aryI-2-hydroxytétrahydropyranne, on prépare chacun des énantiomères et des diastéréo-isomères de formule suivante, par le mode opératoire de la préparation 19.
Lorsque n est égal à 3
Lorsque n est égal à 4
x,
Y,
z,
X,
Y,
zt
H
H
H
F
II
II
H
H
p-F
F
II
IÏI-OCH3
H
H
p-OCH3
H
p-F
H
F
p-F
m-F
H
m-F
o-F
F
p-F
0 OCH3
H
II
0 -OCH3
F
H
p-F
H
p-F
p-F ■
H
p-F
P-OCH3
H
o-F
o-F
H
o-F
m-OCH3
F
p-F
p-F
F
H
H
F
p-F
p -OCH3
F
o-F
H
H
H
H
Lorsqu'on utilise des quantités catalytiques de platine, de rhodium, de ruthénium ou de nickel de Raney à la place du catalyseur au palladium et que l'on conduit l'alkylation par voie de réduction décrite dans la préparation 19 pour l'a-énantiomère à des températures de —10 à 50 C et à des pressions allant de la pression atmosphérique à 50 bar en utilisant les lactols et les 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indoles mentionnés ci-dessus, on obtient de la même manière les composés ci-dessus.
Si l'on répète l'alkylation par voie de réduction en utilisant les corps réactionnels ci-dessus, mais en choisissant le cyanoborohydrure de sodium comme agent réducteur de la manière décrite dans la préparation 19 pour le P-ênantiomère et des températures de réaction allant de —10 à 50 C, on obtient de la même façon les produits ci-dessus.
Exemple III
Lorsqu'on oxyde chacun des composés obtenus dans les préparations 19 et 21 par le mode opératoire de la préparation 10, le produit obtenu répond à la formule suivante:
Lorsque des alcools de départ de formule I (M = CHOH) ont été obtenus à partir d'un 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indoIc dextrogyre ou lévogyre, les produits ci-dessus conservent la configuration da groupe pyrido-[4,3-b]-indole comme le démontre la rotation optique de ces produits. Les alcools de départ de formule I (M=CHOH)r dans lesquels, par exemple, la portion pyri-do-[4,3-bJ-indole est dextrogyre et le substituant en position 2 a l'a configuration d, I ou dû, donnent femême produit.
Exemple IV
A. Acétate de dl-trans-H-J[uoro-5-'p-flue,rophcny[i-2-[4-kydro-xy~t-(p-fiuor0phêmi)butylJ-2J,4,4aJ,9b-hexakj;dr0f-IH-p}'KÏdo-^43-b]-indole
On traite 5 g de-chlorhydrate de di-trans-8-ffuoro^-5-|p-fluoro-phênylJ-I-P-hydrO'Xy^p-fiuorophényQbutylJ-iS^ai^S^b-Itexaliy-dro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole dans 75 ml' d'eau avec 3 ml d'eau contenant 1,0 g d'hydroxyde de sodium et on extrait la base libérée dans 150 ml d'éther diéthylique. On sépare fa phase d'éther, on l'a déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la traite avec I srl d'acide acétique eristallrsable. Le solvant organique et l'acide acétiqiue en excès sont chassés sous pression réduite et le résidu est trituré à l'hexane et filtré.
B. Citrate de trans-8-fluoro-S- (p-fluorophényl) -2-[4-hydroxy-4- (p-fluorophényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-IH-pyrido-[4,3-bJ-indole énantiomérique
Le chlorhydrate du y-énantiomère du composé indiqué dans le titre préparé dans la préparation 19 est converti en base libre par le mode opératoire ci-dessus.L'éther est évaporé à la base libre est reprise dans l'éthanol. On ajoute à la solution éthanolique une quantité êquimolaire d'acide citrique anhydre dissous dans l'éthanol et on agite pendant 15 min le mélange résultant. On chasse le solvant sous vide pour obtenir le citrate.
Des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique sont obtenus d'une manière similaire en utilisant l'acide bromhydrique, sulfurique, phosphorique, maléique, fumarique, suc-cinique, lactique, tartrique, gluconique, saccharique ou p-toluènesul-fonique et l'un des composés de formule I par les modes opératoires ci-dessus.
Essai A
Antagonisme de la stéréotvpie sous l'effet de l'amphétamine chez le rat
Méthodes d'essai et résultats
Les effets des composés obtenus selon la présente invention sur des symptômes prononcés provoqués par l'amphétamine ont été étudiés chez le rat par une méthode d'appréciation sur le modèle de celle qui a été établie par Quinton et Halliwell et par Weissman. Des
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
651 040
groupes de cinq rats sont placés dans des cages en matière plastique munies d'un couvercle, mesurant environ 26 x 42 x 16 cm. Après une brève période d'acclimatation dans la cage, les rats de chaque groupe sont traités par administration sous-cutanée du composé d'essai. On les traite ensuite 1, 5 et 24 h plus tard par voie intrapéri-tonéale avec 5 mg/kg de sulfate de d-amphétamine. 1 h après l'administration de l'amphétamine, on observe chez chaque rat le comportement caractéristique sous l'effet de l'amphétamine, à savoir un mouvement autour de la cage. Sur la base des réponses à la dose d'amphétamine, il est possible de déterminer la dose efficace de composé nécessaire pour antagoniser ou inhiber le comportement caractéristique de mouvement dans la cage sous l'effet de l'amphétamine chez 50% des rats soumis à ce test (DE50). Le temps d'évaluation choisi coïncide avec l'effet maximal de l'amphétamine, c'est-à-dire 60 à 80 min après le traitement avec cet agent.
B. Les résultats des essais dans lesquels des composés de l'invention mentionnés dans la partie A ci-dessus ont été comparés avec les ô-substituant-5-aryl-l,2,3,4-tétrahydropyrido-[4,3-b]-indoles correspondants du brevet US N" 4001263 sont reproduits ci-dessous. Pour chaque paire, les résultats obtenus avec le composé connu a sont
En utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus, on a testé les composés 4a,9b-trans suivants, en ce qui concerne leur aptitude à inhiber les effets de comportement envers l'amphétamine, les résultats étant exprimés par la DE50 en milligrammes par kilo aux temps 5 indiqués.
à
A. Les résultats suivants ont été obtenus pour le mélange de diastéréo-isomères des composés dans lesquels R renferme un groupe alcool secondaire et pour le simple diastéréo-isomère des 15 autres 4a,9b-trans-hexahydropyrido-indoles.
donnés tout d'abord, et les résultats obtenus pour le composé b 65 préparé selon l'invention sont donnés ensuite. Dans les cas indiqués, le composé d'essai a aussi été administré par voie orale et des essais ont été effectués pendant 48 h.
X,
Y,
R
DEjo (mg/kg)
(h)
1
5
24
H
H
C6H5CH-(CH2)3-CH
0,032-0,1
0,032-0,1
0,1-0,32
Ha
H
p-FC6H4CH-(CH2)3-CH
0,1-0,32
0,1-0,32
0,1-0,32
H
H
p-CH3OCftH4ÇH-(CH2)3-CH
0,1-0,32
0,1-0,32
~ 1,0
H
H
p-F C6.H4C—(CH2)3 — O
~0,32
0,1-0,32
~0,32
F
p-fluoro
C6HsCH — (CH2)3 — OH
0,1-0,32
0,1-0,32
<0,32
F
o-fluoro p-FC6H4ÇH-(CH2)3-OH
<0,32
<0,32
<0,32
F
p-fluoro p-FC6H4CH-(CH2)3-OH
0,032-0,1
0,032-0,1
0,032-0,1
F
p-fluoro p-CH3OC6H4ÇH-(CH2)2-CH
0,1-0,32
<0,1
<0,32
F
p-fluoro p-FC6H4C—(CH2)3 — O
<1,0
<1,0
<1,0
H"
H
h
3,2-32
>3,2
>32
Hh
H
c2h5
>1,0
>3,2
NT
h"
H
c6hsch2—
>10
3,2-32
>3,2
H"
H
C6Hs(CH2)3 —
3,2-10
3,2-10
>10
Navaned p, 0
0,32-1,0
>10
>32
Remarques
" On a trouvé que l'analogue 4a,9b-cis correspondant avait une dose DE50 supérieure à 56 mg/kg au bout de 1 h.
"Brevet US N° 3991199.
Non testé.
d Cis-9-[3-(4-méthyl-]-pipêrazinyl)propylidène]-2-(diméthylsulfamino)thioxanthène (brevet US N° 3110553).
651 040
16
X,
Y,
R
DEjo (mg/kg)
(h)
Voie d'administration
1
5
24
48
H
H
C6H 5CH—(CH2)3 —
a
3,2-10
3,2-10
>10
—
i.p.
b
0,032-0,1
0,032-0,1
0,1-0,32
—
î.p.
OH
F
p-F
p-FC6H4CH-(CH2)3-
a
0,1-0,32
0,1-3,2
1,0-3,2
3,2-1,0
i.p.
b
0,032-0,1
0,032-0,1
0,032-0,1
0,1-0,32
i.p.
OH
a
1-3,2
0,32-1,0
1,0-3,2
—
p.o.
b
0,32-1,0
0,1-0,32
0,1-0,32
—
p.o.
F
p-F
p-FC6H4C(CH2)3-
a
3,2-10
>10
—
—
i.p.
II
b
<1,0
<1,0
<1,0
—
i.p.
.
o
F
o-F
p-FC6H4CH-(CH2)3-
a
0,32-1
1-3,2
>10
—
i.p.
b
0,1-0,32
-0,1
-0,1
—
i.p.
OH
b
<1
<1
<1
—
p.o.
C. On donne ci-dessous des résultats d'essais exprimés en microgrammes/kilo, obtenus avec les diastéréo-isomères a,ß et y,S séparés dans la préparation 13 et chacun des énantiomères a, ß, y et 5 dédoublés par le mode opératoire de l'exemple I. Dans chaque cas, les composés répondent à la formule:
D. On donne ci-dessous des valeurs de DE50 (mg/kg) obtenues avec les énantiomères a, ß, y et 5 purifiés de la formule représentée
EssaiB
Inhibiteurs de la liaison du 3 H-spiropéridol à des récepteurs de dopamine Méthodes d'essai et résultats
Il a été démontré que l'affinité relative de médicaments pour des sites de liaison de la dopamine est en corrélation avec leurs pouvoirs pharmacologiques relatifs dans l'affectation du comportement vraisemblablement sous la médiation de récepteurs de la dopamine [voir, par exemple, Burt et coll., «Molecular Pharmacol.», 12, 800-812 (1976) et les références citées dans leur article]. Une excellente épreuve de liaison relative aux récepteurs neuroleptiques a été mise au point par Leyson et coll., «Biochem. Pharmacol.», 27, 307-316 (1978), cette méthode utilisant le 3H-spiropêridol (spipérone) comme ligand marqué. Le mode opératoire utilisé est le suivant:
F
dans la partie C ci-dessus mais obtenus par synthèse comme décrit dans la préparation 19. Les tests ont été effectués pendant 72 h.
On décapite des rats (mâles de race Sprague-Dawley CD, 250-55 300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) et on dissèque immédiatement leur cerveau sur une plaque de verre refroidie à la glace pour isoler le corps strié (environ 100 mg par cerveau), on homogénéise le tissu dans 40 volumes (1 g+40 ml) de tampon (pH 7,7) Tris [tris(hydroxyméthyl)aminométhane; (THAM)-HCl] 50mM, re-60 froidi à la glace. Le produit homogénéisé est centrifugé deux fois à 50 000 g (20 000 tr/min) pendant 10 min, le culot intermédiaire étant réhomogénéisé dans le même volume de tampon THAM frais. Le culot final est remis doucement en suspension dans 90 volumes de tampon Tris 50mM fraîchement préparé (depuis moins d'une 65 semaine), de pH égal à 7,6, contenant 7,014 g/1 de NaCl 120mM, 0,3728 g/1 de KCl 5mM, 0,222 g/1 de CaCl2 2mM, 0,204 g/1 de MgCl2 ImM, 1 mg/ml d'acide ascorbique à 0,1% et 10 (xm de pargy-line (100 ni de liqueur mère/100 ml de tampon; liqueur
Composé
MD
O
DES0 (mg/kg) (h)
1
5
24
a, ß, y, 5
(mélange de
diastéréo-isomères)
—
32-100
32-100
32-100
a, ß
—
—
32-100
32-100
a
+ 32,2
120
32-100
32-100
ß
-33,0
>1000
>1000
>1000
y, 5
—
—
32-100
32-100
y
+ 3,1
180
32-100
32-100
s
- 2,7
>1000
560
320-1000
Enantiomères de la formule représentée dans la partie C
[a]D
O
DEjo (mg/kg)
(h)
1
5
24
48
72
a
+ 30,1
0,023
0,014
0,033
~1
>10
P
-33,7
>10
5,7
>10
>10
>10
y
+ 1,7
0,178
0,045
0,018
~1
>1
8
- 2,7
>10
5,7
>10
>10
>10
17
651 040
mère= 15 mg/10 ml d'eau bidistillée). L'acide ascorbique et la pargy-line sont renouvelés chaque jour. La suspension tissulaire est maintenue dans un bain-marie à 37 C pendant 5 min pour assurer l'inac-tivation de la monoamine-oxydase du tissu, puis elle est maintenue sur de la glace jusqu'au moment de son utilisation. Le mélange à traiter par incubation comprend 0,02 ml de solution d'inhibiteur, 1,0 ml de produit d'homogénéisation du tissu et 0,10 ml d'indicateur (3H-spiropéridol, New England Nuclear, 23,6 Ci/mmol) préparé de manière que le milieu final après incubation en renferme 0,5 nmol (habituellement 2,5 (il de liqueur mère diluée à 17 ml à l'eau bidistillée). On fait incuber des tubes successivement pendant 10 min à 37 C par groupes de trois, puis on filtre 0,9 ml de chaque tube d'incubation sur des filtres «Whatman» GF/B, en utilisant une pompe à vide poussé. On place chaque filtre dans une fiole à scintillation, on ajoute 10 ml de fluor liquide à scintillation et on soumet chaque fiole à un mouvement tourbillonnaire énergique pendant environ 5 s. On laisse reposer les échantillons pendant environ 18 h jusqu'à ce que les filtres soient translucides, on les agite à nouveau de la même façon, puis on procède à un comptage de radio-activité pendant 1,0 min. On évalue la liaison en femtomoles (10~13 mol) de 3H-spiro-péridol liées par milligramme de protéine. Des témoins (véhicule ou 1-butaclamol 10_,M; 4,4 mg en solution dans 200 (il d'acide acétique cristallisable, puis dilution à 2,0 ml avec de l'eau bidistillée pour produire une solution mère 10_,1M maintenue au réfrigérateur), un blanc (d-butaclamol 10~7M; 4,4 mg/2 ml pour former une solution mère 10~4M, même protocole que pour le 1-butaclamol) et des solutions d'inhibiteur sont préparées en trois exemplaires. La concentration réduisant la liaison de 50% (CI50) est estimée sur papier semi-logarithmique. Les médicaments insolubles sont dissous dans de l'éthanol à 50% molaire (incubation dans l'éthanol à 1 %).
Les résultats obtenus pour les diverses formes de chlorhydrate de trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4.-hydroxy-4-(p-fluorophényl)-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole sont reproduits sur le tableau suivant:
Saccharose, U.S.P. Fécule de manioc Stéarate de magnésium
80,3 13,2 6,5
Composé
Inhibition de la liaison du 3H-spiropéridol, CIS0 (mmol)
Diastéréo-isomères a,ß et
y,5 mixtes de la préparation 3
21
a,p-Diastéréo-isomère
de la préparation 13
23
a-Enantiomère dextrogyre
de l'exemple I
22
P-Enantiomère lévogyre
de l'exemple I
1800
y,S-Diastéréo-isomère
de la préparation 13
23
y-Enantiomère dextrogyre
de l'exemple I
25
S-Enantiomère lévogyre
de l'exemple I
350
On incorpore à cette base pour comprimés une quantité suffisante du y-énantiomère du chlorhydrate de trans-8-fluoro-5-(p-fluo-rophényl)-2-[4-(p-fluorophényl)-4-hydroxybutyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexa-hydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole pour obtenir des comprimés contenant chacun 1,0, 2,5, 5,0 et 10 mg d'ingrédient actif. Les compositions sont transformées chacune en comprimés pesant chacun 360 mg, au moyen d'un appareil convenable.
Exemple VI 15 'Capsules
On prépare un mélange contenant les ingrédients suivants:
Carbonate de calcium, U.S.P. 17,6
Phosphate dicalcique 18,8
Trisilicate de magnésium, U.S.P. 5,2
20 Lactose, U.S.P. 5,2
Fécule de pomme de terre 5,2
Stéarate de magnésium 0,8
On ajoute à ce mélange une seconde portion de 0,35 g de stéarate 25 de magnésium et une quantité suffisante de chlorhydrate de trans-5-phényl-2-(4-hydroxy-4-phénylbutyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole pour former des capsules contenant chacune 1,0, 2,5, 5,0 et 10 mg d'ingrédient actif. Les compositions sont chargées dans des capsules classiques en gélatine dure, en quantité de 30 3 50 mg par capsule.
Exemple VII Suspension
On prépare une suspension d'acétate de dl-trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-hydroxy-4-(méthoxyphényl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole de composition suivante:
Ingrédient actif 25,00 g
Sorbitol aqueux à 70% 741,29 g
Glycérine, U.S.P. 185,35 g
Gomme arabique (solution à 10%) 100,00 ml
Polyvinylpyrrolidone 0,50 g
Eau distillée, qsp 1 1
35
40
Exemple V Comprimés
On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées:
45 On ajoute à cette suspension divers édulcorants et parfums pour en améliorer le goût. La suspension contient environ 25 mg d'ingrédient actif par millilitre.
50 Exemple VIII
On stérilise de l'huile de sésame par chauffage à 120 C pendant 2 h. On ajoute à cette huile une quantité suffisante d'a-énantiomère dextrogyre de chlorhydrate de trans-8-fluoro-5-(p-fluorophényl)-2-[4-(p-fluorophényI)-4-hydroxybutyI]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-55 pyrido-[4,3-b]-indole destrogyre pulvérisé pour obtenir une suspension à 0,025% en poids. La substance solide est uniformément dispersée dans l'huile au moyen d'un broyeur à colloïdes. Elle est ensuite filtrée sur un tamis de 0,055 à 0,149 mm d'ouverture de maille et versée dans des ampoules stériles qui sont ensuite scellées.
R
Claims (11)
- 651 0402REVENDICATIONS1. Procédé de production de trans-2-(substituant)-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexaliydro-l H-pyrido-[4,3-b]-indoles dextrogyres de formule (I):
- x.'1dans laquelle les atomes d'hydrogène attachés en positions 4a et 9b sont en relation trans l'un par rapport à l'autre et le groupe 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole est dextrogyre; X, et Yj sont égaux ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor; Z, est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthoxy; n est égal à 3 ou 4, et M représente\H ,OHC ou CVoH ^"Hou bien un mélange de ces deux isomères,procédé caractérisé en ce qu'il consiste à estérifier un composé dia-stéréo-isométrique de formule (II):H OHSb^M-(CH2)n-cH-Jdans laquelle les atomes d'azote attachés aux positions 4a et 9b sont en relation trans l'un par rapport à l'autre et X,, Y,, Z1 et n ont les définitions données ci-dessus,avec un acide optiquement actif, à séparer les esters diastéréo-isomé-riques obtenus et à recueillir et hydrolyser les isomères dextrogyres.
- 2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle M représente un groupement oxo et les autres symboles ont la signification mentionnée, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on soumet le composé dextrogyre obtenu à une oxydation.
- 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acide optiquement actif utilisé pour l'estérification est la t-Boc-L-phénylalanine, en ce que l'estérification est conduite de préférence en présence d'un agent de condensation dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température allant de 0 C à la température ambiante, en ce que le groupe protecteur 2-butyloxycarbonyle est de préférence éliminé avant la séparation des esters diastéréo-isomériques, ladite séparation étant effectuée de préférence par cristallisation fractionnée ou par Chromatographie sur colonne.
- 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent oxydant utilisé est l'acide chromique.
- 5. Trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole substitué en position 2 de formule (I), obtenu par le procédé de la revendication 1.
- 6. Trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]-indole substitué en position 2 de formule (I), obtenu par le procédé de la revendication 2.
- 7. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par ou en ce qu'il contient un composé suivant la revendication 5.La demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne DE-OS N° 2822465.9, déposée le 23 mai 1978, décrit, entre autres, des indoles de formule I:
- x.1
- Y.1dans laquelle les atomes d'hydrogène liés dans les positions 4a et 9b sont, entre eux, en relation trans; Xj et Yj sont égaux ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor; n est égal à 3 ou 4; M représente C(O) ou CH(OH) et Z] est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthoxy. Ces composés sont considérés comme étant doués de propriétés tranquillisantes.On vient de découvrir que des composés de ce type, dans lesquels la portion 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole est dextrogyre, sont doués de propriétés surprenantes et bénéfiques.L'expression portion 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indole désigne le groupement de formule A suivante:
- X.'1dans laquelle les atomes d'hydrogène liés aux atomes de carbone en positions 4a et 9b sont entre eux en relation trans, et Xj et Y, ont les définitions données ci-dessus. Les composés de formule I dans laquelle ce groupement A est lévogyre se sont montrés considérablement moins actifs en tant qu'agents tranquillisants.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US06/005,698 US4224329A (en) | 1979-01-23 | 1979-01-23 | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
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Family Applications (2)
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| CH456/80A CH651040A5 (fr) | 1979-01-23 | 1980-01-21 | Procedes de preparation de trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)-indoles substitues en position 2 dextrogyres et medicament les contenant. |
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