JPS6129929B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な形態の二ナトリウムクロモグリ
ケート（disodium cromoglycate）を含有する新
規な薬剤組成物に関する。 二ナトリウムクロモグリケート（DSCG）は従
来から喘息の吸入治療用の粉末としてのラクトー
スと混合して使用されている。かかる用途に使用
される場合には、DSCGは通常約８〜10重量％の
水分を含有している。この割合の水分を含有する
DSCGは、通常の湿度を有する空気と接触した場
合安定である。 今般本発明者らは、より少割合の水分を含有す
るDSCGはある種の有利な性質を有することを認
めた。 従つて本発明によれば、微細に分割されかつ３
重量％より少ない量の水分を含有するDSCGと液
化噴射剤とからなる薬剤組成物が提供される。 DSCGが２重量％より少ない量の、より好まし
くは１重量％より少ない量の水分を含有している
ことが好ましい。 DSCGは、微細に分割されたもの、例えば20ミ
クロンより少さい、より好ましくは0.01〜10ミク
ロンのマス平均直径（mass median diameter）
を有するものであることが好ましく、粒子の少な
くとも50％が２〜５ミクロンの直径を有するもの
であることが最も好ましい。 本発明によるDSCGは吸湿性が極めて大きく従
つて、その製造、貯蔵および使用の際には、
DSCGが（可能な限り）周囲から水分を吸収しな
いように注意する必要がある。 本発明のDSCGは、より多量の水分を含有する
DSCGから、これを例えば約110〜150℃の温度で
加熱することにより、真空状態にすることによ
り、乾燥剤を作用させることによりあるいはこれ
らの処理方法を併用することにより製造し得る。
上記のDSCGを加熱しかつ真空状態にすることに
より乾燥することが特に好ましい。特殊なかつ高
価な方法を行わないで約0.05％以下の水分を含有
するDSCGを製造することは通常困難であり、従
つて、本発明のDSCGには0.05％より多い量の水
分を含有させることが好ましい。 本発明の、微細な粒子径を有するDSCGは、適
度な水分を含有する粗大なDSCGを超微粉砕する
か（micronize）、磨砕するか（mill）あるいは粉
砕する（grind）ことにより製造し得る。しかし
ながら、DSCGは吸湿性でありまた乾燥DSCGを
機械的に処理する際には静電気を生ずるので、
DSCGを所望の大きさにした後に水分を除去する
ことが好ましい。 本発明によれば、特に、１〜20重量％の微細に
分割されかつ３重量％より少い量の水分を含有す
るDSCGと液化された噴射剤とからなる薬剤組成
物が提供される。 この薬剤組成物は１〜20重量％、より好ましく
は２〜12重量％、さらに好ましくは４〜７重量％
のDSCGを含有している。 薬剤組成物は実質的に水を含有していないこと
が好ましい。本発明者らは、薬剤組成物中に乾燥
DSCGを使用することにより、該組成物を加圧容
器に充填した場合、通常、弁の作動が自由かつ容
易になりかつ噴射剤の損失が低減することを認め
た。薬剤組成物中の水分含有率がDSCGの重量に
基づいて２重量％以下であることが好ましい。 液化噴射媒体および従つて実際上、全薬剤組成
物は、DSCGを実質的に溶解しないようなもので
あることが好ましい。 液化噴射剤は室温（65〓）、大気圧（760mm
Hg）下でガス状であることが好ましい。すなわ
ち、液化噴射剤は、大気圧下で65〓以下の沸点を
有するものでなければならない。また液化噴射剤
は無毒性のものでなければならない。本発明で使
用し得る適当な液化噴射剤としては、炭素数５個
までのアルカン類、例えばブタンまたはペンタ
ン、または塩化低級アルキル、例えば塩化メチ
ル，エチルまたはプロピルを挙げることができ
る。最も適当な液化噴射剤は“フレオン”の登録
商標名で市販されているフツ素化またはフツ素
化・塩素化低級アルカンである。上記噴射剤の混
合物も使用するのに適当なものである。２個より
多くない炭素原子と少なくとも１個のフツ素原子
を含有するフツ素化低級アルカンが好ましい。好
ましいハロゲン化低級アルカンは、通常、式： CmHnClyFz （式中、ｍは３より小さい整数を表わし、ｎは
整数または０を表わし、ｙは整数または０を表わ
し、ｚは整数を表わし、そしてｎ＋ｙ＋ｚ＝2m
＋２である）で表わされる。これらの噴射剤の例
は、ジクロロジフルオロメタン（“フレオン
12”），ジクロロテトラフルオロエタン（“フレオ
ン114，CClF₂・CClF₂），トリクロロモノフルオ
ロメタン（“フレオン11”），ジクロロモノフルオ
ロメタン（“フレオン21”），モノクロロジフルオ
ロメタン（“フレオン22”），トリクロロトリフル
オロエタン（“フレオン113”）およびモノクロロ
トリフルオロメタン（“フレオン13”）である。こ
れらの化合物の混合物のある種のもの、例えば
“フレオン11”と“フレオン12”との混合物ある
いは“フレオン12”と“フレオン114”との混合
物を使用することより、改善された蒸気圧特性を
有する噴射剤を得ることができる。例えば、約70
ポンド／平方インチ（ゲージ圧）の蒸気圧を有す
るジクロロジフルオロメタンと70〓で約12ポン
ド／平方インチ（ゲージ圧）の蒸気圧を有する
１，２―ジクロロ―１，１，２―テトラフルオロ
エタン（“フレオン114”）を種々の割合で混合し
て、所望の、中間の蒸気圧を有する噴射剤を得る
ことができる。 70〓において35〜70、好ましくは50〜65ポン
ド／平方インチ（ゲージ圧）の蒸気圧を有する噴
射剤を使用することが好ましい。一成分系噴射剤
を使用することにより70〓で55〜65ポンド／平方
インチ（ゲージ圧）の蒸気圧を有する薬剤組成物
を得ることができ、この組成物は金属性容器中で
安全に使用し得る。二成分系噴射剤、例えば、
“フレオン12”と“フレオン11”のある種の混合
物を使用することにより、70〓で20〜40ポンド／
平方インチ（ゲージ圧）の蒸気圧を有する薬剤組
成物を得ることができ、この組成物は特殊な内張
りを施されたガラス製容器中で安全に使用し得る
ことを認めた。 薬剤組成物はまた表面活性剤を含有し得る。表
面活性剤は液体または固体のノニオン表面活性剤
であるかあるいはジアルキルスルホクシネート
（アルキル基は４〜12個の炭素原子を含有する）
およびアルキルベンゼンスルホン酸（アルキル基
は８〜14個の炭素原子を含有する）アルカリ金属
塩、アンモニウム塩およびアミン塩からなる群か
ら選ばれた固体アニオン表面活性剤であり得る。
ナトリウム塩の形の固体アニオン表面活性剤を使
用することが好ましく、この表面活性剤は、式：
ROOC―CH₂CH（SO₃Na）COOR（Ｒはブチル
基、イソブチル基、オクチル基またはノニル基を
表わす）の化合物あるいはドデシルベンゼンスル
ホン酸またはデシルベンゼンスルホン酸のナトリ
ウム塩であることが好ましい。 好ましい固体アニオン表面活性剤はナトリウム
ジオクチル―スルホサクシネートである。 表面活性剤の使用量は懸濁体の固体含有量と固
体の粒子径により定まる。固体アニオン表面活性
剤は、通常、懸濁体の固体成分の重量に基づいて
５〜15重量％、好ましくは５〜８重量％しか必要
でない。ある条件下においては、固体アニオン表
面活性剤を使用した場合、液体ノニオン表面活性
剤を使用した場合に比べて、薬剤組成物を加圧容
器から拡散させた場合の医薬の分散性が良好であ
ることを認めた。 液体ノニオン表面活性剤を使用する場合には、
この活性剤は10より低い親水性―疎水性バランス
（HLB）を有するものであるべきである。HLBは
表面活性剤の表面活性の目安となる実験値であ
る。HLBが低ければ低いほど表面活性剤はより
親油性であり、逆に、HLBが高ければ高いほど
表面活性剤はより親水性である。HLBはコロイ
ド化学では周知のものであり、その測定方法は
「Journal of the Society of Cosmetic
Chemist」第１巻、第５号、第311〜326頁
（1949）にW.C.Griffinにより記載されている。１
〜５のHLBを有する表面活性剤を使用すること
が好ましい。前記したごときHLBを有する。表
面活性剤の混合物も使用し得る。 噴射剤中に溶解または分散する表面活性剤が効
果的である。噴射剤に対する溶解性のより大きい
ものが最も効果的である。 表面活性剤は、勿論、刺激性でなくかつ無毒性
でなければならない。 液体ノニオン表面活性剤の使用量は全組成物の
重量の１〜７重量％、好ましくは４〜６重量％で
ある。かかる組成物は貯蔵する際に物理的により
安定である。 使用し得る液体ノニオン表面活性剤としては炭
素数６〜22個の脂肪酸、例えばカプロン酸、カプ
リル酸、ラウリン酸、パルミチル酸、ステアリン
酸、リノール酸、リノレン酸、オレオステアリン
酸およびオレイン酸と、脂肪族多価アルコールま
たはその環式無水物、例えばエチレングリコー
ル，エリトリツト，アラビツト，マンニツト，ソ
ルビツトおよびソルビツトから誘導されるヘキシ
ツト無水物とのエステルまたは部分エステル
（“スパン”（“Span”）の登録商標名で市販されて
いるソルビタンエステル）およびこれらのエステ
ルのポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピ
レン誘導体を挙げることができる。混合グリセラ
イドまたは天然グリセライドのごとき混合エステ
ル、例えばオリーブ油も使用し得る。好ましい液
体ノニオン表面活性剤はソルビタンのオレエー
ト、例えば“アラセル”（“Arlacel”Ｃ）（ソルビ
タン セスキオレエート），“スパン80（ソルビタ
ン モノオレエート）および“スパン85”（ソル
ビタン トリオレエート）の登録商標名で市販さ
れているものである。使用し得る他の液体ノニオ
ン表面活性剤の特定の例は、ソルビタン モノラ
ウレート，ポリオキシエチレン ソルビトール
テトラオレエート，ポリオキシエチレン ソルビ
トール ペンタオレエートおよびポリオキプロピ
レン マンニツト ジオレエートである。固体ノ
ニオン表面活性剤としてはレシチン，例えばソヤ
レシチン，大豆から抽出された植物性レシチンを
挙げ得るが、レシチンは好ましいものではない。 懸濁体の好ましくない分離は、液相より比重の
大きい、微細に分割された補助固体を添加するこ
とにより防止し得る。補助固体は他の成分と相溶
性でかつ噴射剤に不溶性のものでなければならな
い。補助固体としては例えば、硫酸ナトリウム，
塩化カルシウムまたは塩化ナトリウムのごとき無
機化合物を使用し得る。粉末ラクトースまたはシ
ヨ糖のごとき有機化合物も使用し得る。補助固体
は勿論無毒性でかつ刺激性のないものでなければ
ならない。補助固体の粒子径はDSCGと同一程度
のものでなければならない。無水硫酸ナトリウム
および塩化カルシウムの場合には、補助固体は乾
燥剤としての作用も行う。補助固体の望ましい使
用割合は周知の方法で算出し得る。 ピリジンの高級アルキルハライド第４級化塩ま
たはその均等物質を少量含有させることにより、
好ましくない固化または沈積を防止し得ることを
認めた。ピリツジ環上に１個またはそれ以上の置
換基、例えば低級アルキル基を有する置換ピリジ
ンの高級アルキルハライド第４級化塩は、ピリジ
ンの高級アルキルハライド第４級化塩と全く同様
に上記した目的に使用し得る。特に有用なピリジ
ンの高級アルキルハライド第４級化塩およびその
均等物質としては、ミリスチル―ガンマ―ピコリ
ニウム クロライド，セチル ピリジニウム ブ
ロマイドおよびセチル ピリジニウム クロライ
ドを挙げることができる。かかるピリジンのアル
キルハライド第４級化塩は、所望ならば、その一
水和物の形で使用し得る。薬剤組成物はピリジン
のアルキルハライド第４級化塩またはその均等物
質を0.01〜１重量％含有していることが好まし
い。 薬剤組成物は、また、補助固体の他に、適当な
乾燥剤、例えば組成物10mlあたり約100mgまでの
無水硫酸カルシウムまたはシリカゲルを含有し得
る。 薬剤組成物DSCGの他に他の医薬を含有し得
る。該組成物はエフエドリン，イソプレナリンあ
るいはその適当な塩のごとき気管支拡張剤を含有
し得る。薬剤組成物は約0.1〜1.0重量％の気管支
拡張剤を含有していることが好ましい。 薬剤組成物は酸化防止剤、例えば、アスコルビ
ン酸を好ましくは0.5〜2.0重量％の割々で含有し
得る。更に薬剤組成物は適当な香料を十分な量含
有し得る。該組成物はエタノールを含有していな
いことが好ましい。 約８〜30mlの薬剤組成物、例えば10mlの薬剤組
成物を慣用の加圧エアゾール充填容器に含有させ
ることが好ましい。この充填容器は0.025ml〜
0.25mlの薬剤組成物の単位投与量を排出するのに
適合した弁を有していることが好ましい。この容
器は容器内での固化を防止するためのボールベア
リングも含有し得る。 本発明の薬剤組成物は種々の成分を、噴射剤が
液相で存在しそしてDSCGが固相で存在する温度
と圧力下で混合することにより調整し得る。 本発明の薬剤組成物とこれを含有する充填容器
を製造するにあたつては、弁を具えた容器に、微
細に分割されたDSCGを懸濁状態で含有する噴射
剤を充填する。容器には最初に、所定の粒子径に
粉砕された乾燥DSCGを計算量充填するかあるい
は冷却した液化噴射剤中のDSCG粉末のスラリー
を充填し得る。別法として、DSCGと表面活性剤
を、最初に例えばボールミルにより研和するか均
質化して均質なペーストにすることが好ましい。
均質化は、粒子の凝集を防止するために適当な液
体、例えばエタノールの存在下で行い得る。つい
で上記で得たペーストを冷却した液化噴射剤中に
分散させる。この方法により粉末粒子の均一な湿
潤が助長される。通常の低温充填法によりDSCG
粉末と噴射剤を導入することによりあるいは粉末
のスラリーを導入することにより容器に薬剤組成
物を充填することもできるが、その場合、室温以
上の温度で沸謄する噴射剤成分を容器に装入し、
弁をその時点で閉鎖しついで噴射剤の残りを弁の
ノズルから加圧充填により導入することができ
る。弁を操作する際に、粉末は噴射剤流中に拡散
し、この噴射剤が蒸発して乾燥粉末のエアゾール
が得られるであろう。上記の操作を通じて、水分
の吸収を最少限にするために注意を払うことが好
ましい。この目的は乾燥した原料と装置だけを使
用して除湿した雰囲気中で操作を行うことにより
達成し得る。通常の条件下では充填操作中に薬剤
組成物中に吸収される水分は約50〜100ppmであ
ると考えられる。 表面沈着または固化を防止するために補助固体
または粉末を使用する必要がある場合には、この
粉末を、活性固体粉末の導入と同時に薬剤組成物
中に導入することが好ましい。別法として、補助
固体は、これを表面活性剤または噴射剤により予
備湿潤させた後で薬剤組成物に添加し得る。 本発明の薬剤組成物は哺乳動物の種々のアレル
ギー性疾患の治療、例えば、喘息あるいはアレル
ギー性鼻炎（枯草喘息）（hay fever）のごとき空
気感染性アレルギー疾患の吸入治療に使用し得
る。上記の治療は経口または経鼻吸入により行わ
れることが好ましくかつ人について行うことが好
ましい。 二ナトリウムクロモグリケートは場合により、
ナトリウムクロモグリケートまたはクロモイング
リケートとも呼ばれているが、その化学名は１，
３―ビス（２―カルボキシクロモン―５―イルオ
キシ）―プロパン―２―オールの二ナトリウム塩
である。 以下に本発明の実施例を示すが本発明は実施例
により制限されるものではない。実施例中、部お
よび％は重量による。 実施例 １ 製造方法 (A) 表面活性剤を噴射剤11に溶解しついで微粉末
化したDSCGを添加する。この混合物を高剪断
力混合機またはホモジナイザーにより分散させ
る。上記で得た混合物を−50℃に冷却しついで
同様に−50℃に冷却した噴射剤114および12を
添加する。再び混合し、ついで適当な罐に低温
充填し、弁とクリンプを取付ける。 (B) 噴射剤114を−15℃に冷却しついでこれを表
面活性剤に溶解する。微粉末化したDSCGを添
加しついで高剪断力混合機で混合する。この混
合物を−50℃に冷却し、同様に−50℃に冷却し
た噴射剤12を添加しそして混合する。適当な罐
に低温充填し、弁とクリツプとを取付ける。 適当な薬剤組成物を第１表に示す。表中の数字
は種々の成分の百分率である。 これらの組成物は３ケ月貯蔵した場合でも安定
であり、ラツトで測定した場合のLD₅₀は高くか
つDSCGの拡散は満足し得るものであることが認
められた。 組成物26と31が好ましい組成物である。 実施例 ２ (a) 微粉末化したDSCGの乾燥 １ 加熱だけ使用した場合 水分含有量5.8w／ｗ％のDSCG1Kgを展延
して約２cmの厚さにしついで120℃で42時間
乾燥させた。加熱炉から取出し、大気中の水
分に接触することを防止しながら冷却しつい
で混合した後においては、水分含有量が
0.35w／ｗ％であつた。 ２ 乾燥剤だけ使用した場合 薄層にした新しい五酸化りんが装入されて
いる密閉容器中に同様に薄層にした水分含有
量6.3w／ｗ％の微粉末化DSCG10ｇを装入し
た。７日後には、微粉末化DSCGの水分含有
量は0.13w／ｗ％に低下した。 (b) 微粉末化のDSCGの水分含有量の測定 DSCGの水分含有量は乾燥の際の重量減少ま
たはカールーフイツシヤ滴定により測定し得
る。 (c) DSCGの微粉末化 本明細書において“微粉末化DSCG”という
用語は、例えばCHRISPRO LIMITED社製の
流動エネルギーミル中で磨砕したDSCGを意味
するものである。

【表】 実施例 ３ 同一の小ビンと弁を使用して、２種の同様の加
圧エアゾール製剤を後記する製造方法に従つて調
製した。２種の製剤はその一方においては
0.5w／ｗ％の水を含有する二ナトリウムクロモ
グリケートが使用されており、他方においては
9w／ｗ％の水を含有する通常の二ナトリウムク
ロモグリケートが使用されていることにおいて相
違しているに過ぎない。 組 成 ｗ／ｗ％ 二ナトリウムクロモグリケート 2.86 ジオクチルナトリウム スルホサクシネート 0.20 噴 射 剤 11 24.24 噴 射 剤 114 24.24 噴 射 剤 12 8.46 100.00 製造方法 ジオクチルスルホサクシネート表面活性剤を噴
射剤11に溶解しついで微粉末化したDSCGを添加
する。この混合物を高剪断力混合機またはホモジ
ナイザーにより分散させる。上記で得た混合物を
−50℃に冷却しついで同様に−50℃に冷却した噴
射剤114および12を添加する。再び混合し、つい
で適当な罐に低温充填し（充填容量11ml―充填重
量14ｇ）、弁とクリツプを取付ける。 上記の罐の各々の試料15個を20℃で貯蔵し、90
日後に平均重量損失を測定しそして罐１個当たり
の、１年当たりの損失ｇ数に換算して示した。つ
ぎのごとき結果が得られた。 9w／ｗ％の水分を含有する二ナトリウムクロ
モグリケートからなる組成物―平均重量損失 0.7664ｇ 0.5w／ｗ％の水分を含有する二ナトリウムク
ロモグリケートからなる組成物―平均重量損失 0.1908ｇ／年 これらの２種の製剤をプラスチツク材料からな
るステム（stem）を有する弁または金属からな
るステムを有する弁を取付けた罐に充填した。つ
いで弁を作動させ、弁作動の許容性
（acceptability）を評価した。つぎのごとき結果
が得られた：

【表】 トからなる組成物
実施例 ４ 下記の組成を有するエアゾール製剤を調製し
た： 二ナトリウムクロモグリケート微粉末
1.44w／ｗ％ ソルビタン トリオレエート 1.00w／ｗ％ ジクロロテトラフルオロエタン 39.02 〃 ジクロロジフルオロメタン 58.54 〃 一方のロツトにおいては水分含有量5.0w／ｗ
％の二ナトリウムクロモグリケートを使用し、他
方のロツトにおいて使用前に120℃で16時間乾燥
した二ナトリウムクロモグリケート（水分含有量
1w／ｗ％以下）を使用したこと以外は全く同一
の方法を使用して２ロツトのエアゾール製剤を調
製した。両者の製剤を同一の罐に充填しかつ同一
の弁を取付けた。25℃、通常湿度で１ケ月貯蔵し
て罐内容物の完全な平衡化を行わせた後、上記の
罐について一段液体式衝突装置（single
stageliquid impringer）を使用して試験を行つ
た。この装置はエアゾール アプリケーターから
解放される噴霧物（cloud）の全部を捕集しそし
てこれを慣性圧縮（inertial impaction）により
２つの部分に分割する。粒子径のより小さい部分
は主として８μより小さいものからなり、人体の
気道を経て浸透しその下部帯域に沈積することが
できると考えられる物質である。 以下に示すごとき結果が得られた：各測定値は
各々の位置から回収されたエアゾールについて
の、前記装置を20回作動させた場合の、全二ナト
リウムクロモグリケートの重量％である。

【表】 回収分
8μ以下の部分からの 19.7 18.9 32.4 31.0
回収分

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 微細に分割されかつ３重量％より少ない量の
   水分を含有する二ナトリウムクロモグリケートと
   液化噴射剤とからなる薬剤組成物。 ２ 薬剤組成物中の二ナトリウムクロモグリケー
   トの含有量が１〜20重量％である、特許請求の範
   囲第１項記載の薬剤組成物。 ３ 二ナトリウムクロモグリケート水分含有量が
   １重量％より少ない特許請求の範囲第１項または
   第２項に記載の薬剤組成物。 ４ 液化噴射剤がフツ素化またはフツ素化・塩素
   化低級アルカンである、特許請求の範囲第１項〜
   第３項のいずれかに記載の薬剤組成物。 ５ 液化噴射剤がジクロロジフルオロメタン、ジ
   クロロテトラフルオロエタン，トリクロロモノフ
   ルオロメタンまたはこれらの２種またはそれ以上
   の混合物である、特許請求の範囲第４項に記載の
   薬剤組成物。 ６ 二ナトリウムクロモグリケートのマス平均直
   径が0.01〜10ミクロンである、特許請求の範囲第
   １項〜第５項のいずれかに記載の薬剤組成物。