JPS6130560A - アセチルカルニチンのエステル、その製法およびそれを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

アセチルカルニチンのエステル、その製法およびそれを有効成分とする医薬組成物

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JPS6130560A
JPS6130560A JP14642285A JP14642285A JPS6130560A JP S6130560 A JPS6130560 A JP S6130560A JP 14642285 A JP14642285 A JP 14642285A JP 14642285 A JP14642285 A JP 14642285A JP S6130560 A JPS6130560 A JP S6130560A
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carnitine
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クラウデイオ・カバツア
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野１ 本発明は、式（Ｖ）： であられされるカルニチンの７・セチルカルコテ−１ジ
クロライド、その製法およびそれを有効成分として含有
する医薬組成物に関する。
［従ネの技術］ その治療学的な有効性の観点からカルニチンの７セチル
カルニテートが実質的にカルニチンお上りアセチルカル
ニチンの前駆体としで作用するということが知られてい
たが、このようなカルニチンの７セチルカルニテートの
合成の可能性は驚くべきことである。というのも、ある
着者らが１９５０年代に独立した分子種として製造し分
離したと信じていたカルニチンのカルニテ−）　（ｒ、
？イカルネシン（ｂｉｃａｒｎｅｓｉｎｅ）Ｊ）が笑際
には存在しないことが明確に確かめられているからであ
る。これに関連して、カルニチンのカルニテートを合成
したと間違って信じたその同じ若者（ビノン（Ｂｉｎｏ
ｎ）およびデルトゥア（Ｄｅｌｔｏｕｒ））が、２つの
カルニチン分子の綜合からきわだった分子種をえたと彼
らが信じていたものが実は実質的にカルニチンとクロト
ノイルベタインとの等モル２量の混合物にすぎないこと
を証明したのは興味深い。
上述したように、カルニチンの７セチルカルニ？−Ｈ！
、カルニチンお上びアセチルカルニチンの前駆体として
働く。
１、−力ルニチンの治療掌上の用途についてはその作用
がミオバシーおよび筋ノストＩ１７フイの治療に用いら
れることが知られている。、Ｌ・ルニチンは、心血管系
の病気の分野において急性および慢性の心筋虚血、狭心
症、心不全Ｊ：び不整脈の治療に用いられる（米国特許
第３８３０９３１号明細書および同第３９８８２４１４
５−明細置皿）。腎Ｒ病・ｒの分野においては、Ｌ−カ
ルこうンは定期的に血液透析を受けている慢性の尿症患
者に対して筋無力症や筋肉痙辛の発生をよるために投与
される（米国特許第４２７２５４９号細書参照）。他の
治療掌上の用途は、ＨＤＬ／（１，Ｄ＋Ｖｌ、０Ｌ）ｊ
ｔを正常化すること（米国特許第４２５５４４９号明ｍ
書）やトータル　ベアレンテラニュートリシコン（ｔｏ
ｔａｌ　ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）に
関する、（米国特許第４２５４１４７号明ｌ書参照）。
より最近になって、老年に典型的な生化学Ｃお上り行動
学的なパラメーターを改善するた番にカルニチンが有用
であることが証明された（イタリア特許出願第４９３９
８＾／８２号明細書参照）ゎ当該技術分野において知ら
れているアセチルカルニチンの治療上の用途については
、たとえば米国特許第４１９４００８号明＃ｌ！！Ｆに
は心筋虚血および不整脈の治療のためにアセチルカルニ
チンが用いられることが記載されている９アメリ力特許
第４３４３８１８号明ｍ書には、動脈の末稍槻能障害（
ｐｅｒｉｐｌ＋ｅｒａｌ　ｆｕｎｅｔｉｏｎａ）　ｖａ
ｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）たとえばシーノー病および先端
チア／−ゼの治療のために７セチルカルニチンが用いら
れることが記載されている。
米国特許第４３４６１０７号明＃ｌＩ牲には、たとえば
老人性または早老性の痴呆お上１アルツハイマー病にみ
ちれるような変化した脳代謝をわずらう患者の治療にお
いて７セチルカルニチンが治療学的に有用であることが
開示されている。米国特許第４４１５５８９号明細書に
は、７七チルカルニチンのイム／モクユレーター （ｉ＋ｕｉｕｎｏｓａｏｄｕｌａｔｏｒ）としての用途
が記載されていろ。米国特許第４４１５５８９号明細書
には、たとえば静脈うっ廂などにおけるような静脈の病
理の治療におけるアセチルカルニチンの治療上の用途が
記載されている。イタリア特許出願第４９６４４Ａ／８
２号明１？ｉには、アセチルカルニチンが後天的な（た
とえば中毒性の、または不動の結果の）す；よび先天的
な（たとえばデエセーヌの筋ジストロフィー）筋ミオパ
シーおよび筋ジストロフィーの治療に用いられることが
記載されており、このばあい、カルニチンが治療上の目
的を達成しないようなばあいであってもアセチルカルニ
チンは驚くほど有効である。
［作用および発明の効果］ カルニチンのアセチルカルニチン）の特別な有用性は、
カルニチンの作用が７セチルカルニチンの作用を「完全
なちのｌこする」ように意図されるようなばあい、また
はカルニチンまたはアセチルカルニチンの一方のイ史用
法（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ）が他方の使用法と近匍、し
ているようなばあいにはいつでも明白である。
応用の例として、筋ミオパン−および筋ジスシロフィー
の治療、老年の生化学的および行動学的なパラメーター
の改善、および老人性または早老性痴呆の治療をあげる
ことができる。
成人の１日の投与量は、主治医の判断にしたがって老齢
患者の体重、年齢および一般的な条件に依存するが、約
１０〜約３０Ｈ／ｋｔ体重７日のカルニチンの７セチル
カルニテートを投与するのが一殻に適当である。
カルニチンのアセチルカルニチントは、経口または非経
口投与のために医薬組成物の製剤に用いられる通常の賦
形剤とともに調合される。
斜上の治療上の用途のために特に適した医薬組成物は、
１同量調剤において約５００〜約１０００１１ｉ？のカ
ルニチンのアセチルカルニテートからなる。
１問題点を解決するための手段］ 本発明によれば、カルニチンの７セチルカルニテートは
、つぎに示す反応式（＾）および反応式（Ｂ）の２つの
別々の合成経路によってうろことがで終る。
反応式（八）： （■・ 反ｒｋ；式（Ｂ）： 反応式（＾）に示された方法にしたがって、メルー力ル
ニチンｔｅｒｔ−ブチルエステルを、たとえばメチレン
クロライド、クロロホルムまたはアセトニトリルのよう
な無水の不活性有機溶媒中においてアセチルカルニチン
クロライドの酸クロライドと反応させることによって技
術の分野で公知の技術によって！ｌ！遺される。このば
あり）反応混合物は８〜２４Ｍ間攪拌をつづけ、温度は
１０〜３０℃にたもつ。
該反応溶液を濃縮してえちれた式（１）であられされる
中間体は、つづく反応にそのまま用いられる。
式（ＩＩＩ）であられされるカルニチンｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルクロライドの７セチルカルニテートは、メタ
ノール中においてヨウ化メチルと１：３〜１：５のモル
比で処理され、該溶液は約２４〜４８時間、光から遮断
される。
溶液を蒸発させることによって式（ＩＶ’）であられさ
れる生成物をうる。該生成物は、トリフルオロ酢酸で約
２０〜３５℃において約８〜２４時間加水分解される。
エチルエーテルまたはジオキサンのような有機溶媒を加
えると、カルニチンクロライドイオグイドの７セチルカ
ルニテートの沈澱をひきおこす。
カルニチンシクロライドのアセチルカルニテーＦは、斜
上の沈澱を水に溶解し、Ｃ１−形に活性化されたアンバ
ー２イ）　　ＩＲ＾４０２型の強塩基性樹脂で溶離し、
つぎに、えられた水ｆ＃液を真空凍結乾固するかまたは
濃縮することによってえられる。
反応式ＣＢ）に示された方法にしたがって、アセトニト
リルに溶解させた式１）であられされるカルニチンバー
クロレーＦを、たとえばＣＲ２Ｃ１，のような無水の不
活性有機溶媒中に溶解させた式（Ｕ）であられされるア
セチルカルニチンクロライドの酸クロライドと１：１〜
１　：１．５のモル比で反応させる。
反応は、塩基性の触媒のもとで、好ましくはピリジンま
たはジメチルアミ７ビリノンのような有機塩基の存在下
で行なわれる６反応混合物は、約１０〜３５℃においで
約１６〜２４時間攪拌される。
式（■）であられされる生成物は、濃縮することによっ
て反応混合物から単離され、Ｃ１−形に活性化されたア
ンバーライトＩＲ＾４０２型の強塩基性樹脂で式（■）
であられされる化合物の水溶液を溶離することによって
、式（Ｖ）であられされる化合物にかえられる。
式（ｖ）Ｃ′あられされる化合物のクロライドアニオン
が、公知の方法ｌこよってアスパラギン酸（ａｃｉｄ　
ａｓｐａｒｔａｔｅ）、硝酸（ａｃｉｄ　ｎ１ｔｒａｔ
ｅ）、クエン９　（ａｃｉｄ　ｃｉｔｒａＬｅ）、リン
酸（ａｃｉｄ　ｐｈｏｓｐｔ＋ａｔｅ）、７マール＠（
ａｃｉｄ　ｆｔ＋ｍａｒａｔＣ）、乳酸（Ｉａｅｔａｔ
ｅ）、マレイン酸（ａｃｉｄ　＋ｎａｌｅａｔｅ）およ
び硫酸（ａｃｉｄｓｕｌｆａｔｅ）などの調剤上許容し
うる他のアニオンで置Ｊ？！されてもよいことは当業者
には明白であろう。
［実施例１ つぎに本発明を実施例にもとづいてさらにくわしく説明
するが、もとよりこれらに限られるものではない。
実施例１ 反応式（八）にしたがって式（Ｖ）であられされる化合
物を製造した。
＜ｎ＞式（ｍ）であられされるノルカルニチンのｔｅｒ
ｔ−ブチ”ルエス′チルクロフィトの７セチルカルニテ
ートの製造 ノルカルニチンｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｇ（０，０
１モル）を無水のＣＬＣｊ！、　２５ｃｃに溶解し、え
、られた混合物に、無水のＣＨ，Ｃ４２中に玲釈された
アセチルカルニチンクロライドの酸クロライド０．０１
５モルを攪拌しながら加えた６えられた反応混合物を１
６時間攪拌しつづけた。つづいて溶液を濾過し、真空下
で濃縮乾固した。残渣は、つぎの反応にそのまま用いた
。
（ｂ）式（ＩＶ）であられされるカルニチンｔｅｒｔ−
プチルクロライドイオグイドエステルのアセチルカルニ
テートの製造 フルカルニチンｔｅｒｔ−ブチルエステルクロライドの
アセチルカルニテートｌ　ｙ（０，００２７モル）を無
水メタ／−ル１５ｃｃに溶解した。えられた溶＼、 液にＣｌＡｌ　１．４１Ｆ（１０ミリモル）を加え、混
合物を光を遮断して室温において一晩たもった。つぎに
溶液を真空下で蒸発させ、定量的な収率で式（ＩＶ）で
あられされる化合物をえた。
（ｅ）式（Ｖ）であられされるカルニチンのアセチルカ
ルニテートジクロライドの製造 カルニチンｔｅｒｔ−ブチルエステルクロライドイオグ
イドの７セチルカルニテート１．９（０，００２モル）
をＣＦ、Ｃ０ＯＨ５ｃｃに溶解し、室温で８時間だもっ
た。反応混合物に無水のエチルエーテルを加えると油状
生成物の沈澱が生じ、これはデカンテーションによって
分離した。残渣を水に溶解し、Ｃ１−形に活性化された
ＩＲ＾４０２樹脂で溶離した。溶離された酸を真空凍結
乾固し、カルニチンの７セチル力ルニテートジクロライ
ド７０ｈｔｇをえた。融点は２１０〜２１５℃であった
。
２．６・−２，８（ｕ、４Ｈ，−ｑｊ２ＣＯＯ−；　７
Ｃ！！２ＣＯＯＩ＋）、２．０　（！；、３１１、−Ｃ
ＯＣＩ＋２）実施例２ 弐ｍであられされる化合物を反応式（Ｂ）に示された方
法にしたがって９１造した。
（０）式（ＶＩ）であられされるカルニチンパークロレ
ー　ト　の＝８延３嘔ｔ カルニチンクロライド２　ｇ（０，０１モル）を無水の
ア七ト二トリルに懸濁させた。懸濁液に過塩素酸銀２．
５ｇ（０，０１モル）を加えた。えられた混合物を攪拌
しながら暗所に１時間だもった。つぎに、生成した（ｅ
ｖｏｌｖｅｄ）塩化銀を濾過して除き、濾液を真空下で
濃縮しカルニチンパークロレー）　２．５ｇをえた。
（ｂ）弐ｍであられされるカルニチンの７セチルカルニ
テートシクロライドの製造 カルニチンバークロレート１　、、（ｏ、ｏｏ４モル）
全無水のア七ト二トリル２５ｃｃに溶解した。えられた
Ｗ＃液に無水のピリジン０．ｌｃｃを加え、つづいて無
水のエチレンクロライドで希釈したアセチルカルニチン
クロ２イドの酸クロライド１ｇ（０，００４モル）を加
えた。溶液を約１６時間、攪拌しつづけた。つぎに溶液
を濾過し真空下で濃縮乾固し、式（■）であられされる
化合物をえた。
式（■）であられされる化合物を水に溶解し、Ｃ１−形
に活性化されたＩＲ八へ０２樹脂で溶離した。
溶離した酸を真空凍結乾固し、カルニチンのアセチルカ
ルニテートジクロライド１．５ｇをえた。
ＮＮＲおよび融庶は実施例１でえちれた結果と同じであ
った。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　式（Ｖ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） であらわされるカルニチンのアセチルカルニテートジク
    ロライド。 ２　以下の反応式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）＋▲数式、
    化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） にもとづき、 （ａ）式（ I ）であらわされる化合物を、該反応にお
    いて不活性な有機溶媒の存在下で式（II）であらわされ
    る化合物と１：１．５のモル比で約１０〜３０℃におい
    て約８〜２４時間縮合させて式（III）であらわされる
    化合物をうる工程、（ｂ）工程（ａ）でえられた式（I
    II）であらわされる化合物を、メタノール中においてヨ
    ウ化メ チルと１：３〜１：５のモル比で反応させ、えられた混
    合物を暗所に約２４〜４８時間たもち、蒸発させて式（
    IV）であらわされる化合物をうる工程、 （ｃ）工程（ｂ）でえられた式（IV）であらわされる化
    合物をトリフルオロ酢酸で約２０〜３５℃において約８
    〜２４時間加水分解し、有機溶媒を加えることによって
    、カルニチンクロラ イドイオダイドのアセチルカルニテートを 沈澱させる工程、および （ｄ）Ｃｌ＾−形に活性化された強塩基性イオン交換樹
    脂でカルニチンクロライドイオダイドの アセチルカルニテートの水溶液を溶離する ことによって前記カルニチンクロライドイ オダイドのアセチルカルニテートを式（Ｖ）であらわさ
    れる化合物にかえ、溶離液を真 空蒸発乾固するかまたは濃縮することによ って式（Ｖ）であらわされる化合物を単離する工程 からなる式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） であらわされるカルニチンジクロライドのアセチルカル
    ニテートの製造方法。 ３　以下に示す反応式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）＋▲数式、化
    学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） にもとづき、 （ｅ）アセトニトリルに溶解させた式（VI）であらわさ
    れる化合物を、有機塩基の存在下で不 活性有機溶媒に溶解させた式（II）であらわされる化合
    物と１：１〜１：１．５のモル比で約１０〜３５℃にお
    いて約１６〜２４時間縮合させて式（VII）であらわさ
    れる化合物をうる工程、および （ｆ）Ｃｌ＾−形に活性化された強塩基性イオン交換樹
    脂で式（VII）であらわされる化合物の水溶液を溶離す
    ることによって式（VII）であらわされる化合物を式（
    Ｖ）であらわされる化合物にかえ、溶離液を真空蒸発乾
    固するかま たは濃縮することによって式（Ｖ）であらわされる化合
    物を単離する工程 からなる式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） であらわされるカルニチンジクロライドのアセチルカル
    ニテートの製造方法。 ４　一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾−は調剤上許容しうるアニオンをあらわす
    ）であらわされるカルニチンのアセチルカルニテートの
    塩。 ５　前記一般式においてＸ＾−がアスパラギン酸、クエ
    ン酸、リン酸、フマール酸、乳酸、マレイン酸および硫
    酸よりなる群から選ばれたアニオンである特許請求の範
    囲第４項記載の塩。 ６　式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） であらわされるカルニチンのアセチルカルニテートジク
    ロライド、または一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾−は調剤上許容しうるアニオンをあらわす
    ）であらわされるカルニチンのアセチルカルニテートの
    塩もしくは該一般式においてＸ＾−がアスパラギン酸、
    クエン酸、リン酸、フマール酸、乳酸、マレイン酸およ
    び硫酸よりなる群から選ばれたアニオンであるカルニチ
    ンのアセチルカルニテートの塩の１つを有効成分として
    含有する経口または非経口の医薬組成物。
JP14642285A 1984-07-04 1985-07-03 アセチルカルニチンのエステル、その製法およびそれを有効成分とする医薬組成物 Pending JPS6130560A (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
IT48503A/84 1984-07-04
IT48503/84A IT1177874B (it) 1984-07-04 1984-07-04 Estere della acetil carnitina,procedimenti per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono

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