JPS6281385A - 新規メトトレキサ−ト誘導体 - Google Patents
新規メトトレキサ−ト誘導体Info
- Publication number
- JPS6281385A JPS6281385A JP22081585A JP22081585A JPS6281385A JP S6281385 A JPS6281385 A JP S6281385A JP 22081585 A JP22081585 A JP 22081585A JP 22081585 A JP22081585 A JP 22081585A JP S6281385 A JPS6281385 A JP S6281385A
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- diamino
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
イ９９発明目的
星呈上五…月上里
本発明は抗悪性腫瘍剤として有用な新規メトトレキサー
ト誘導体に関する。
ト誘導体に関する。
従来の技術
メトトレキサート（米国特許第４．０５７．５７８号明
細書）が白血病、絨毛性腫瘍など各種の悪性腫瘍の治療
に用いられている。本発明者らも、従来より、メトトレ
キサート誘導体の研究を重ね、昭和５９年８月８日付出
願の特願昭５９−１６６９１１号明細書記載の化合物群
を見い出した。
細書）が白血病、絨毛性腫瘍など各種の悪性腫瘍の治療
に用いられている。本発明者らも、従来より、メトトレ
キサート誘導体の研究を重ね、昭和５９年８月８日付出
願の特願昭５９−１６６９１１号明細書記載の化合物群
を見い出した。
明が 決しようとする問題点
メトトレキサートはかなり毒性を有しているため、低毒
性で大量投与に適する抗悪性腫瘍剤の開発が望まれてき
た。
性で大量投与に適する抗悪性腫瘍剤の開発が望まれてき
た。
口１発明の構成
間 ２、を解決するための手段
本発明者らは、下記一般式（１）で示される新規メトト
レキサート誘導体またはその塩がすぐれた抗悪性腫瘍作
用を有することを見出して本発明を完成した。
レキサート誘導体またはその塩がすぐれた抗悪性腫瘍作
用を有することを見出して本発明を完成した。
一般式：
（式中、Ａ１およびＡ２はそれぞれ水素またはエステル
残基；Ｒは０１〜Ｃ６アルキル、Ｃｌ−０６アルキルチ
オ、またはヒドロキシを表わす。）上記定義について以
下に説明を加える。
残基；Ｒは０１〜Ｃ６アルキル、Ｃｌ−０６アルキルチ
オ、またはヒドロキシを表わす。）上記定義について以
下に説明を加える。
Ｃ，−Ｃ，アルキルおよびＣ□〜Ｃ，アルキルチオにお
ける０１〜Ｃ，アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
５ｅｅ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、 ５ｅｅ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、
ｔｅｒｔ−ペンチルなどが挙げられる。
ける０１〜Ｃ，アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
５ｅｅ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、 ５ｅｅ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、
ｔｅｒｔ−ペンチルなどが挙げられる。
エステル残基としては、前記のＣ１〜Ｃ，アルキルの他
、置換基を有してもよいフェニル（例えば、ニトロフェ
ニル、メトキシフェニル）、フェニルＣＩ” Ｃｓアル
キル（Ｃ，〜Ｃ，Ｃｌキルは前記の意義を有する。）な
どが挙げられる。
、置換基を有してもよいフェニル（例えば、ニトロフェ
ニル、メトキシフェニル）、フェニルＣＩ” Ｃｓアル
キル（Ｃ，〜Ｃ，Ｃｌキルは前記の意義を有する。）な
どが挙げられる。
本発明化合物（Ｉ＞は製造法Ａおよび／または製造法Ｂ
により製造し得る。
により製造し得る。
（以下余白）
製造法Ａ
（式中、Ｒは前記と同意義であり、Ａ ｔｏおよびＡ”
はそれぞれエステル残基を表わし、）ｌａｌはハロゲン
（塩素、臭素、ヨウ素等）を表わす。）上記製造法につ
いて以下に詳しく説明する。
はそれぞれエステル残基を表わし、）ｌａｌはハロゲン
（塩素、臭素、ヨウ素等）を表わす。）上記製造法につ
いて以下に詳しく説明する。
第１工程
原料物質（Ｉ［）と２．４−ジアミノ−６−バロメテル
ブテリジン（Ｉ［）との反応は、適当な溶媒中１５〜１
２０℃の温度で実施すればよい。溶媒としてはジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、クロロホルム、ヘキサメチルリン酸トリアミド
、またはそれらの混合溶媒などが例示される。反応を促
進させるため、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン
、ピリジン、ジメチルアニリンなど）を添加してもよい
。 ゛ （以下余白） 第２工程 次に、エステル体（Ｉａ）の加水分解は常法により実施
されるが、一般には適当な溶媒中水および無機塩基（例
えば、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカ
リ）と１５〜１００℃、好ましくは室温（１５〜２５°
Ｃ）で処理すればよい。
ブテリジン（Ｉ［）との反応は、適当な溶媒中１５〜１
２０℃の温度で実施すればよい。溶媒としてはジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、クロロホルム、ヘキサメチルリン酸トリアミド
、またはそれらの混合溶媒などが例示される。反応を促
進させるため、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン
、ピリジン、ジメチルアニリンなど）を添加してもよい
。 ゛ （以下余白） 第２工程 次に、エステル体（Ｉａ）の加水分解は常法により実施
されるが、一般には適当な溶媒中水および無機塩基（例
えば、水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカ
リ）と１５〜１００℃、好ましくは室温（１５〜２５°
Ｃ）で処理すればよい。
溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパツー
ルなどのアルコール類、アセトン、ジオキサン、ジメチ
ルスルホキシドなどの水と混合し得る溶媒、または、そ
れらの混合物が挙げられる。
ルなどのアルコール類、アセトン、ジオキサン、ジメチ
ルスルホキシドなどの水と混合し得る溶媒、または、そ
れらの混合物が挙げられる。
原料物質（ｎ）はグルタルミン酸類（ＩＩ／）”’から
容易に導かれる。
容易に導かれる。
（ＶＩ）
（ｎ）
［式中、Ｘはハロゲン（例えば、塩素、臭素など）、Ｚ
はアミン保護基（例えば、カルボベンゾキシ、ｔ−ブト
キシカルボニル を表わし、Ａ Ｉｌｌ、Ａｌ１、およびＲは前記と同意
義を有する。］ 村）７−ヒドロキシグルタミン酸の合成（ ｉ ）Ｔ
、 Ｋａｎｅｋｏら、Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ
． Ｊａｐ．、 ３５。
はアミン保護基（例えば、カルボベンゾキシ、ｔ−ブト
キシカルボニル を表わし、Ａ Ｉｌｌ、Ａｌ１、およびＲは前記と同意
義を有する。］ 村）７−ヒドロキシグルタミン酸の合成（ ｉ ）Ｔ
、 Ｋａｎｅｋｏら、Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ
． Ｊａｐ．、 ３５。
７−アルキルグルタミン酸類の合成
（ｉ）例えばＪ 、 Ｄｏｎｅら、Ｂｉｏｃｈａｍ．
Ｊ．、５１． ４５１（１９５２）に記載の７−メチル
グルタミン酸の合成法に準じて行う。
Ｊ．、５１． ４５１（１９５２）に記載の７−メチル
グルタミン酸の合成法に準じて行う。
７−アミノグルタミン酸類の合成
（ｉ）ケミカル・アブストラクトＺｏｏ （１８） ：
１４５８６２ａ 製造法Ｂ （式中、ＡＩ″、Ａ”、Ｒ１およびＨａｌは前記と同意
義であり、Ａｓはエステル残基を表わす．）上記製造法
Ｂにおいて第１工程と第２工程はそれぞれ製造法Ａにお
ける第１工程と第２工程と同様に実施すればよい。
１４５８６２ａ 製造法Ｂ （式中、ＡＩ″、Ａ”、Ｒ１およびＨａｌは前記と同意
義であり、Ａｓはエステル残基を表わす．）上記製造法
Ｂにおいて第１工程と第２工程はそれぞれ製造法Ａにお
ける第１工程と第２工程と同様に実施すればよい。
第３工程
化合（ＩＸ）を脱炭酸して目的化合物（Ｉｂ）を得る工
程である。
程である。
脱炭酸は水溶媒中約４０〜約１００’Ｃで加熱するなど
常法に従って行なえばよく、反応を促進させるために、
適当な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸など）を加えるこ
ともできる。
常法に従って行なえばよく、反応を促進させるために、
適当な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸など）を加えるこ
ともできる。
原料物質（■）は化合物（Ｘ）とアクリル酸誘導体（Ｘ
Ｉ）とのマイケル（ Ｍｉｃｈａｅｌ ）付加反応ｔｈ
りにより下記工程に従って容易に得られる。
Ｉ）とのマイケル（ Ｍｉｃｈａｅｌ ）付加反応ｔｈ
りにより下記工程に従って容易に得られる。
亭２） ’ Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｊ Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ。
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｊ Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ。
２ｎｄ ｅｄ． ； Ｗ．Ａ．Ｂａｎｊａｍｉｎ ：
Ｍｅｎｌｏ ｐａｒｋ． ＣＡ。
Ｍｅｎｌｏ ｐａｒｋ． ＣＡ。
ｐ９５９５〜６２３ （１９７２）
（以下余白）
（式中、Ａ ”、Ａ１、Ａ１、Ｒ，およびＺは前記と同
意義である．） 目的物質（Ｉ）は不整炭素２個を有し、ジアステレオマ
ーおよび光学異性体として生成するが、これらは常法に
より容易に光学分割することができ、いずれも本発明の
対象となる。
意義である．） 目的物質（Ｉ）は不整炭素２個を有し、ジアステレオマ
ーおよび光学異性体として生成するが、これらは常法に
より容易に光学分割することができ、いずれも本発明の
対象となる。
目的物質（Ｉ）のＬ１２１０に対する抗腫瘍試験を特開
昭５７−２２５２７２号明細書に記載の方法と同様にし
て行ったところ、以下の実施例４で得たＮ−［４−［［
（２，４−ジアミノ−６−ブテリジニル）メチル］メチ
ルアミノ］ベンゾイルコ−７−メチルグルタミン酸Ｕは
ｒＬｓｓ。−１０ｍｇ／ｋｇ； Ｉ Ｌ ５ｕＡｘ−２
００ｍｇ／ｋｇ； ＣＩ −２０を示した。
昭５７−２２５２７２号明細書に記載の方法と同様にし
て行ったところ、以下の実施例４で得たＮ−［４−［［
（２，４−ジアミノ−６−ブテリジニル）メチル］メチ
ルアミノ］ベンゾイルコ−７−メチルグルタミン酸Ｕは
ｒＬｓｓ。−１０ｍｇ／ｋｇ； Ｉ Ｌ ５ｕＡｘ−２
００ｍｇ／ｋｇ； ＣＩ −２０を示した。
また目的物質（Ｉ）はメトトレキサートよりも低い毒性
を示し、なお制ガン作用も優れているので、抗ガン剤と
して有用であるといえる。
を示し、なお制ガン作用も優れているので、抗ガン剤と
して有用であるといえる。
その他、目的物質（Ｉ）はリウマチ様関節炎、紅斑性狼
債など、および自己免疫性疾患にも用いられ得る。
債など、および自己免疫性疾患にも用いられ得る。
本発明目的物質（Ｉ）はヒトまたは動物に経口または非
経口的に投与し得る。例えば、化合物（Ｉ）は錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的に、ま
た注射剤などとして非経口的に投与される。これらの製
剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯
臭剤などの添加剤を用いて周知の方法に従って製造きれ
る。
経口的に投与し得る。例えば、化合物（Ｉ）は錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、液剤などとして経口的に、ま
た注射剤などとして非経口的に投与される。これらの製
剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯
臭剤などの添加剤を用いて周知の方法に従って製造きれ
る。
目的物質（Ｉ）を成人の腫瘍治療に使用する場合−１１
〜５００ｍｇを１日１回または数回に分けて経口的また
は非経口的に投与すればよいが、患者の性別・年齢・病
状などに適合した量を投与するのが好ましい。
〜５００ｍｇを１日１回または数回に分けて経口的また
は非経口的に投与すればよいが、患者の性別・年齢・病
状などに適合した量を投与するのが好ましい。
以下に本発明の実施の態様を示す。
実施例１
（ａ）１（異性体Ａ：Ｂ−２，３：１）２７６ｍｇをジ
メチルアセトアミド２．８ｍｌに溶かした溶液に２．４
−ジアミノ−６−ブロモメチルプテリジン臭化水素酸塩
・イソプロパツール付加物１１″３０８ｍｇを加え、５
０〜５５℃で８時間攪拌した。クロロホルム１２０ｍ１
および０．３Ｎアンモニア水１２０ｍ１を加えて１０分
間攪拌し、クロロホルム層を分取した。水で３日洗浄し
、無水芒硝で乾燥し、溶媒を留去した。残基をローパー
カラム（Ｌｏｂａｒ ｃｏｌｕｍｎ ）によるシリカゲ
ルりロマトグラフイーに付し、クロロホルム：メタノー
ル（２０： ｌｖ／ｖ）で溶出した。溶出液を濃縮し、
ジメチルＮ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−ブテ
リジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイルコ−７−
メチルチオグルタメート２３５４ｍｇを得た。収率、８
４．５％、融点：１３４〜１３８”Ｃ（アセトニトリル
−メタノールから再結晶）。
メチルアセトアミド２．８ｍｌに溶かした溶液に２．４
−ジアミノ−６−ブロモメチルプテリジン臭化水素酸塩
・イソプロパツール付加物１１″３０８ｍｇを加え、５
０〜５５℃で８時間攪拌した。クロロホルム１２０ｍ１
および０．３Ｎアンモニア水１２０ｍ１を加えて１０分
間攪拌し、クロロホルム層を分取した。水で３日洗浄し
、無水芒硝で乾燥し、溶媒を留去した。残基をローパー
カラム（Ｌｏｂａｒ ｃｏｌｕｍｎ ）によるシリカゲ
ルりロマトグラフイーに付し、クロロホルム：メタノー
ル（２０： ｌｖ／ｖ）で溶出した。溶出液を濃縮し、
ジメチルＮ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−ブテ
リジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイルコ−７−
メチルチオグルタメート２３５４ｍｇを得た。収率、８
４．５％、融点：１３４〜１３８”Ｃ（アセトニトリル
−メタノールから再結晶）。
ＩＲ（ＣＨＣＬ３＞ ３４００．２９８０．１７３０．
１６５０．１６０５゜１４９０、１４４０．１３００−
１１６０ ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ”ＣＤ５ＯＤ）
８２．１４ （ｓ、３Ｈ）。
１６５０．１６０５゜１４９０、１４４０．１３００−
１１６０ ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ”ＣＤ５ＯＤ）
８２．１４ （ｓ、３Ｈ）。
２．２０−２．４７ （ｍ、２Ｈ）、 ３．１Ｂ
（ｓ、３Ｈ）、 ３．３３４．７４ （ｓ、２Ｈ）
、 ４．９３ （ｍ ＩＨ）、 ６．７５ （ｄ、
２Ｈ。
（ｓ、３Ｈ）、 ３．３３４．７４ （ｓ、２Ｈ）
、 ４．９３ （ｍ ＩＨ）、 ６．７５ （ｄ、
２Ｈ。
Ｊ＝９．０Ｈｚ＞、 ７．７０ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９
．ｏ）（ｚ）、 ８．５９（ｓ、ＩＨ）・ （ｂ）上記２３５５ｍｇをエタノール１２ｍ１に懸濁し
た液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液２．４ｍｌを加え、
室温下に２４時間攪拌した。水冷後、析出する沈殿を濾
取しエタノールで洗浄し、水５ｍｌを加えて溶解した溶
液をＩＮ塩酸でｐＨ４とした。冷蔵庫中で一夜放置後、
析出する沈殿を濾取し、Ｎ−［：４［［（２，４−ジア
ミノ−６−ブテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベン
ゾイルコアーメチルチオグルタミン酸ユ（異性体Ａ：Ｂ
＝３．７：１）２９０ｍｇを得た。収率：８１．９％、
融点：１９２〜１９９℃（分解）。
．ｏ）（ｚ）、 ８．５９（ｓ、ＩＨ）・ （ｂ）上記２３５５ｍｇをエタノール１２ｍ１に懸濁し
た液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液２．４ｍｌを加え、
室温下に２４時間攪拌した。水冷後、析出する沈殿を濾
取しエタノールで洗浄し、水５ｍｌを加えて溶解した溶
液をＩＮ塩酸でｐＨ４とした。冷蔵庫中で一夜放置後、
析出する沈殿を濾取し、Ｎ−［：４［［（２，４−ジア
ミノ−６−ブテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベン
ゾイルコアーメチルチオグルタミン酸ユ（異性体Ａ：Ｂ
＝３．７：１）２９０ｍｇを得た。収率：８１．９％、
融点：１９２〜１９９℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００−３１００．１６４０．１６
００．１５０５゜１４４０．１３６５．１２４５．１２
０５ ａｍ””ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ） ８１．７７
−２．３０ （ｍ、２Ｈ）、 ２．０５（ｓ、３Ｈ）、
３．２０ （ｍ、ＩＨ）、 ３．２１ （ｓ、３Ｈ）
、 ４．６３（ｍ、１８）、 ４．８０ （ｓ、２
Ｈ）、 ６．８０ （ｓ、２Ｈ）、 ６．８４／
Ｊ ＱＬＩ ｖ−ｎ ／１ｕ−Ｓ り ７リ
／に一、、 リｕ１ り りＡ（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ）、 ８．２１ （ｄ、ＩＨＪ＝７．５
Ｈｚ）。
００．１５０５゜１４４０．１３６５．１２４５．１２
０５ ａｍ””ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ） ８１．７７
−２．３０ （ｍ、２Ｈ）、 ２．０５（ｓ、３Ｈ）、
３．２０ （ｍ、ＩＨ）、 ３．２１ （ｓ、３Ｈ）
、 ４．６３（ｍ、１８）、 ４．８０ （ｓ、２
Ｈ）、 ６．８０ （ｓ、２Ｈ）、 ６．８４／
Ｊ ＱＬＩ ｖ−ｎ ／１ｕ−Ｓ り ７リ
／に一、、 リｕ１ り りＡ（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ）、 ８．２１ （ｄ、ＩＨＪ＝７．５
Ｈｚ）。
８．６０ （ｓ、１）１）
元素分析（Ｃ，、Ｈ＊、０ＪａＳ・２ＨｇＯとして）計
算値（％） ： Ｃ，４７，０１； Ｈ，５，２６；
Ｎ、２０．８８ ；Ｓ、 ５．９８ 実験値（％’） ： Ｃ，４７，４１； Ｈ，５，２１
ｉ Ｎ、２１．１０ ；Ｓ、 ５．９７ ｍｌ） ２ 、４−ジアミノ−６−ブロモメチルプテ
リジンの合成はＪ、 Ｏｒｇ、、 Ｃｈｅｍ、 ４２．
２０８．１９７７に記載の方法で行った。
算値（％） ： Ｃ，４７，０１； Ｈ，５，２６；
Ｎ、２０．８８ ；Ｓ、 ５．９８ 実験値（％’） ： Ｃ，４７，４１； Ｈ，５，２１
ｉ Ｎ、２１．１０ ；Ｓ、 ５．９７ ｍｌ） ２ 、４−ジアミノ−６−ブロモメチルプテ
リジンの合成はＪ、 Ｏｒｇ、、 Ｃｈｅｍ、 ４２．
２０８．１９７７に記載の方法で行った。
なお、実施例および参考側中、異性体Ａまたは異性体Ｂ
はエリ２０体またはスレオ体を表わす。
はエリ２０体またはスレオ体を表わす。
実施例２
（ａ）４（異性体Ｂ）９３ｍｇをジメチルホルムアミド
１ｍｌに溶解した溶液に２，４−ジアミノ−６−プロモ
メテルブテリジン臭化水素酸塩・インプロパツール付加
物１４６ｍｇを加え、５０〜５５℃で２４時間攪拌した
。反応液を実施例１−（ａ）と同様に処理し、ジインプ
ロピル７−アミノ−Ｎ−［４−［：［：（２，４−ジア
ミノ−６−ブテリジニル）メチルコメチルアミノ］ベン
ゾイルコグルタメート５８５ｍｇを得た。収率：６１．
６％、融点：１２１〜１２３°Ｃ（アセトニトリル−メ
タノールから再結晶）。
１ｍｌに溶解した溶液に２，４−ジアミノ−６−プロモ
メテルブテリジン臭化水素酸塩・インプロパツール付加
物１４６ｍｇを加え、５０〜５５℃で２４時間攪拌した
。反応液を実施例１−（ａ）と同様に処理し、ジインプ
ロピル７−アミノ−Ｎ−［４−［：［：（２，４−ジア
ミノ−６−ブテリジニル）メチルコメチルアミノ］ベン
ゾイルコグルタメート５８５ｍｇを得た。収率：６１．
６％、融点：１２１〜１２３°Ｃ（アセトニトリル−メ
タノールから再結晶）。
ＩＲ（ＣＨＣＩｍ） ３５１０．３４００．２９７５．
１７２５．１６４０゜１６０５、１４９５．１４４０．
１３７５゜１２９０−１１６０．１１０５ ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１ｍ＋ＣＤ５ＯＤ） ８１．１０−１．３
７ （ｍ、１２Ｈ）。
１７２５．１６４０゜１６０５、１４９５．１４４０．
１３７５゜１２９０−１１６０．１１０５ ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１ｍ＋ＣＤ５ＯＤ） ８１．１０−１．３
７ （ｍ、１２Ｈ）。
１．９０−２．５７ （ｍ、２Ｈ）、 ３．１６ （ｓ
、３Ｈ）、 ３．５３（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、
、Ｃ４，５Ｈｚ＞、 ４．７２ （ｓ、２Ｈ）。
、３Ｈ）、 ３．５３（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、
、Ｃ４，５Ｈｚ＞、 ４．７２ （ｓ、２Ｈ）。
４．６３−５．２２ （ｍ、３Ｈ）、 ６．７３ （
ｄ、２Ｈ，、ｃ９．０Ｈｚ）。
ｄ、２Ｈ，、ｃ９．０Ｈｚ）。
７．７１ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、 ８．５
８ （ｓ、ＩＨ）元素分析（Ｃ＊５ＨｓａＯ，Ｎｏ・０
．５Ｈ，Ｏとして）計算値（％） ： Ｃ，５５，５０
： Ｈ，６，４５： Ｎ、２２．４１実験値（％） ：
Ｃ，５５，２８； Ｈ，６，４８Ｓ Ｎ、２２．２９
未１１Ｍ主 （ａ）６２３７ｍｇをジメチルアセトアミド２．４ｍｌ
に溶解した溶液に２，４−ジアミノ−６−ブロール付加
物１９５ｍｇを加え、５０〜５５℃で９時間攪拌した。
８ （ｓ、ＩＨ）元素分析（Ｃ＊５ＨｓａＯ，Ｎｏ・０
．５Ｈ，Ｏとして）計算値（％） ： Ｃ，５５，５０
： Ｈ，６，４５： Ｎ、２２．４１実験値（％） ：
Ｃ，５５，２８； Ｈ，６，４８Ｓ Ｎ、２２．２９
未１１Ｍ主 （ａ）６２３７ｍｇをジメチルアセトアミド２．４ｍｌ
に溶解した溶液に２，４−ジアミノ−６−ブロール付加
物１９５ｍｇを加え、５０〜５５℃で９時間攪拌した。
反応液を実施例１（ａ）と同様に処理し、ジエチル“Ｎ
−［４−［：［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル
）メチルコメチルアミノコベンゾイル］−７−ベンゾイ
ルオキシ−α−エトキシカルボニルグルタメート７２６
６ｍｇを得た。収率：８２．４％、融点＝１２５〜１２
７℃（クロロホルム−エーテルカラ再結晶）、′ ＩＲ（ＣＩＣ１，） ３５００．３４００．２９７０．
１７３０．１６５０゜１６００、１４ｇ０．１４３５．
１３７０．１３０５゜１２８０−１１７０．１１００
ａｍ’″ｌＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ＋ＣＤ５ＯＤ）＆ １．
００−１．３５ （ｍ、９）１）。
−［４−［：［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル
）メチルコメチルアミノコベンゾイル］−７−ベンゾイ
ルオキシ−α−エトキシカルボニルグルタメート７２６
６ｍｇを得た。収率：８２．４％、融点＝１２５〜１２
７℃（クロロホルム−エーテルカラ再結晶）、′ ＩＲ（ＣＩＣ１，） ３５００．３４００．２９７０．
１７３０．１６５０゜１６００、１４ｇ０．１４３５．
１３７０．１３０５゜１２８０−１１７０．１１００
ａｍ’″ｌＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ＋ＣＤ５ＯＤ）＆ １．
００−１．３５ （ｍ、９）１）。
２．９７−３．４３ （ｍ、２Ｈ）、 ３．１９ （ｓ
、３Ｈ）、 ３．８７−４．４０（ｍ、６Ｈ）、 ４．
７５ （ｓ、２Ｈ）、 ５．４１ （ｄｄ、ＩＨ。
、３Ｈ）、 ３．８７−４．４０（ｍ、６Ｈ）、 ４．
７５ （ｓ、２Ｈ）、 ５．４１ （ｄｄ、ＩＨ。
Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、 ６．７４ （ｄ
、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
７．２３−７．６３ （ｍ、３Ｈ）、 ７．６９ （ｄ
、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ＞。
、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ＞。
７．９７ （ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１．５
Ｈｚ）、 ８．６１（ｓ、 ＩＨ） （ｂ）上記ヱ１６３７ｍｇをエタノール５０ｍ１に溶を
加え、室温下に２８時間攪拌した。水冷後、析出する沈
殿を濾取しエタノールで洗浄し、水１０ｍ１を加えて溶
解した溶液をＩＮ塩酸でｐＨ４とした。冷蔵庫中で一夜
放置後、析出する沈殿を濾取した。水２２ｍ１を加えて
懸濁した溶液をＩＮ塩酸でｐＨ１とした。５０〜５５℃
で４時間加熱攪拌し冷却後、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ１０とし、濾過し、濾液をＩＮ塩酸でｐＨ４と
した。水冷後、析出する沈殿を濾取し、Ｎ−［ａ−［［
（２，４−ジアミノ−６−ブテリジニル）メチル］メテ
ルアミノコベンゾイルコ−７−ヒドロキシグルタミン酸
互（異性体Ａ：Ｂ−１，４：１）９４３ｍｇを得た。収
率ニア７．９％、融点：２４０〜２５０℃（分解）。
Ｈｚ）、 ８．６１（ｓ、 ＩＨ） （ｂ）上記ヱ１６３７ｍｇをエタノール５０ｍ１に溶を
加え、室温下に２８時間攪拌した。水冷後、析出する沈
殿を濾取しエタノールで洗浄し、水１０ｍ１を加えて溶
解した溶液をＩＮ塩酸でｐＨ４とした。冷蔵庫中で一夜
放置後、析出する沈殿を濾取した。水２２ｍ１を加えて
懸濁した溶液をＩＮ塩酸でｐＨ１とした。５０〜５５℃
で４時間加熱攪拌し冷却後、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ１０とし、濾過し、濾液をＩＮ塩酸でｐＨ４と
した。水冷後、析出する沈殿を濾取し、Ｎ−［ａ−［［
（２，４−ジアミノ−６−ブテリジニル）メチル］メテ
ルアミノコベンゾイルコ−７−ヒドロキシグルタミン酸
互（異性体Ａ：Ｂ−１，４：１）９４３ｍｇを得た。収
率ニア７．９％、融点：２４０〜２５０℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００−３１００．１６３０．１６
００．１５０５゜１３６０、１２４０．１２００．１１
０５ ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ１．７３−
２．２７ （ｍ、２Ｈ）、 ３．２０（ｓ、３Ｈ）、
３．８０−５．２０ （ｍ、２Ｈ）、 ４．７９ （ｓ
、２Ｈ）。
００．１５０５゜１３６０、１２４０．１２００．１１
０５ ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ１．７３−
２．２７ （ｍ、２Ｈ）、 ３．２０（ｓ、３Ｈ）、
３．８０−５．２０ （ｍ、２Ｈ）、 ４．７９ （ｓ
、２Ｈ）。
６．８３ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、 ６．８７
（ｓ、２１１）、 ？、６０（ｂｒｓ、２）１）、
７．７３ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、 ８．２８
（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．５１（ｚ）、 ８．６１ （
ｓ、ＬＨ）元素分析（Ｃ！。Ｈｚ ＊ＯａＮｍ・３．５
Ｈ，Ｏとして）計算値（％） ： Ｃ，４５，０３；
Ｈ，５，４８； Ｎ、２１．ＯＯ実験値（％） ： Ｃ
，４５，０９； Ｈ，５，０８； Ｎ、２０．７８実施
例４ （ａ）９３３４３ｍｇをジメチルアセトアミド３３ｍ１
に溶解した溶液に２．４−ジアミノ−６−プロモメチル
ブテリジン臭化水素酸塩・インプロパツール付加物３４
４６ｍｇを加え、５０〜５５℃で８時間攪拌した。反応
液を実施例１（ａ）と同様に処理し、ジエチルＮ−［−
［：［（２，ａ−ジアミノ−６−ブテリジニル）メチル
コメチルアミノコベンゾイル］−α−エトキシカルボニ
ル−７−メチルグルタメート１０３８６９ｍｇを得た。
（ｓ、２１１）、 ？、６０（ｂｒｓ、２）１）、
７．７３ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、 ８．２８
（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．５１（ｚ）、 ８．６１ （
ｓ、ＬＨ）元素分析（Ｃ！。Ｈｚ ＊ＯａＮｍ・３．５
Ｈ，Ｏとして）計算値（％） ： Ｃ，４５，０３；
Ｈ，５，４８； Ｎ、２１．ＯＯ実験値（％） ： Ｃ
，４５，０９； Ｈ，５，０８； Ｎ、２０．７８実施
例４ （ａ）９３３４３ｍｇをジメチルアセトアミド３３ｍ１
に溶解した溶液に２．４−ジアミノ−６−プロモメチル
ブテリジン臭化水素酸塩・インプロパツール付加物３４
４６ｍｇを加え、５０〜５５℃で８時間攪拌した。反応
液を実施例１（ａ）と同様に処理し、ジエチルＮ−［−
［：［（２，ａ−ジアミノ−６−ブテリジニル）メチル
コメチルアミノコベンゾイル］−α−エトキシカルボニ
ル−７−メチルグルタメート１０３８６９ｍｇを得た。
収率ニア９．６％、融点：１７８〜１７９．５°Ｃ（ク
ロロホルム−エーテルから再結晶）。
ロロホルム−エーテルから再結晶）。
ＩＲ（ＣＨＣｌ、） ３５１０．３４００．２９７５．
１７３０．１６５０゜１６００、１４８５．１４４０．
１３７５．１３２０−１１６０、１０９０．１０００．
８２５ ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＋ＣＤ５ＯＤ）８
０．９７−１．３７ （ｍ、１２Ｈ）。
１７３０．１６５０゜１６００、１４８５．１４４０．
１３７５．１３２０−１１６０、１０９０．１０００．
８２５ ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＋ＣＤ５ＯＤ）８
０．９７−１．３７ （ｍ、１２Ｈ）。
２．２３−３．０７ （ｍ）、 ３．２１ （ｓ、３Ｈ
）、 ３．７３−４．４０（ｍ、６Ｈ）、 ４．７７
（ｓ、２Ｈ）、 ６．７８ （ｄ、２Ｈ。
）、 ３．７３−４．４０（ｍ、６Ｈ）、 ４．７７
（ｓ、２Ｈ）、 ６．７８ （ｄ、２Ｈ。
Ｊ＝９．０Ｈｚ＞、 ７．６８ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ）、 ８．６０（ｓ、 ＬＨ） （ｂ）上記１０１６２８ｍｇをエタノール６０ｍ１に懸
濁した溶液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１３ｍ１数価
） ＣＣ・ハ弔Ｑｎ此闇櫨神１各 偽藺市出−−夜放
置後、析出する沈殿を濾取した。水１６ｍ１を加えて懸
濁した溶液をＩＮ塩酸でｐＨ１とし、８０℃で３．５時
間加熱攪拌し、冷却後、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨ４とした。水冷後析出する沈殿を濾取し、Ｎ−［−
［：［：（２，４−ジアミノ−６−ブテリジニル）メチ
ルコメチルアミノコベンゾイルコ−７−メチルグルタミ
ン１１（異性体Ａ：Ｂ＝１：１．４）１１５２ｍｇを得
た。
０Ｈｚ）、 ８．６０（ｓ、 ＬＨ） （ｂ）上記１０１６２８ｍｇをエタノール６０ｍ１に懸
濁した溶液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１３ｍ１数価
） ＣＣ・ハ弔Ｑｎ此闇櫨神１各 偽藺市出−−夜放
置後、析出する沈殿を濾取した。水１６ｍ１を加えて懸
濁した溶液をＩＮ塩酸でｐＨ１とし、８０℃で３．５時
間加熱攪拌し、冷却後、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨ４とした。水冷後析出する沈殿を濾取し、Ｎ−［−
［：［：（２，４−ジアミノ−６−ブテリジニル）メチ
ルコメチルアミノコベンゾイルコ−７−メチルグルタミ
ン１１（異性体Ａ：Ｂ＝１：１．４）１１５２ｍｇを得
た。
収率：８４．６％、融点二１８９〜１９４℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００−３１００．１６４０．１６
００．１５１０゜１４５０、、１３６０．１３０５．１
２００．８３０゜７６５ ａｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）８１．１０ （ｄ、３Ｈ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ＞。
００．１５１０゜１４５０、、１３６０．１３０５．１
２００．８３０゜７６５ ａｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）８１．１０ （ｄ、３Ｈ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ＞。
１．５７−２．６３ （ｍ、３Ｈ）、 ３．２１ （ｓ
、３）１）、 ４．３７（ｍ、ＩＨ）、 ４．８０ （
ｓ、２Ｈ）、 ６．８１ （ｄ、２Ｈ。
、３）１）、 ４．３７（ｍ、ＩＨ）、 ４．８０ （
ｓ、２Ｈ）、 ６．８１ （ｄ、２Ｈ。
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、 ７．０９ （ｓ、２Ｈ）、 ７．
７２ （ｄ、２Ｈ。
７２ （ｄ、２Ｈ。
Ｊ＝９．０）ｌｚ）、 ８．００ （ｂｒｓ、２１（）
、 ８．１８ （ｄ、ＩＨ。
、 ８．１８ （ｄ、ＩＨ。
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、 ８．６１ （ｓ、ＩＨ）元素分析
（Ｃ！ ＩＨ！ ４０ａｋｓ・２．５Ｈ＊Ｏとして）計
算値（％） ： Ｃ，４９，１２； ）１，５．６９
Ｆ Ｎ、２１．８２実験値（％） ： Ｃ，４８，９５
； Ｈ，５，６５； Ｎ、２１．５２参考例１ （Ｃｂｚ：カルボベンゾキシ） （ａ）７−メチルチオグルタミン酸１２８２４ｍｇとメ
タノール１６ｍ１の混合物に塩化チオニル４．３ｍｌを
加え、４０″Ｃで４．５時間加熱攪拌した。冷却後、反
応液から溶媒を留去し、さらにメタノールを加えたのち
、濃縮すると、ジメチル７−メチルチオグルタメート塩
酸塩１３１０９０ｍｇを油状物として得た。
（Ｃ！ ＩＨ！ ４０ａｋｓ・２．５Ｈ＊Ｏとして）計
算値（％） ： Ｃ，４９，１２； ）１，５．６９
Ｆ Ｎ、２１．８２実験値（％） ： Ｃ，４８，９５
； Ｈ，５，６５； Ｎ、２１．５２参考例１ （Ｃｂｚ：カルボベンゾキシ） （ａ）７−メチルチオグルタミン酸１２８２４ｍｇとメ
タノール１６ｍ１の混合物に塩化チオニル４．３ｍｌを
加え、４０″Ｃで４．５時間加熱攪拌した。冷却後、反
応液から溶媒を留去し、さらにメタノールを加えたのち
、濃縮すると、ジメチル７−メチルチオグルタメート塩
酸塩１３１０９０ｍｇを油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊”ＣＤ５ＯＤ）＆ ２．１３−２．
８０ （ｍ、２Ｈ）。
８０ （ｍ、２Ｈ）。
２．１９ （ｓ、３Ｈ）、 ３．３３ （ｍ、Ｉ
Ｈ）、、 ３．７７ （ｓ、３Ｈ）。
Ｈ）、、 ３．７７ （ｓ、３Ｈ）。
３．８６ （ｓ、３Ｈ）、 ４．３０ 、（ｍ、ＬＨ＞
（ｂ）上記１３１０９０ ｍｇとジメトキシエタン１４
ｍ１とからなる懸濁液にＮ−カルボベンゾキシ−Ｎ−メ
チル−４−アミノベンゾイルクロリド１．４６ｇを加え
、水冷下トリエチルアミン１．３７ｍ１を滴下し、その
まま４時間攪拌した。
（ｂ）上記１３１０９０ ｍｇとジメトキシエタン１４
ｍ１とからなる懸濁液にＮ−カルボベンゾキシ−Ｎ−メ
チル−４−アミノベンゾイルクロリド１．４６ｇを加え
、水冷下トリエチルアミン１．３７ｍ１を滴下し、その
まま４時間攪拌した。
反応液に酢酸エチルを加え、希塩酸、水、希炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥
し、濃縮する。残基をローパーカラムによるシリカゲル
クロマトグラフィーにイ寸し、ベンゼン：酢酸エチル（
−３： １ｖ／ｖ）で溶出した。溶出液を濃縮し、ジメ
チルＮ−Ｃ４−ＣＣカルボベンゾキシ）メチルアミノコ
ベンゾイルコ−７−メチルチ才グルタメー）１４１３３
０ｍｇを油状物質として得た。婬よりの収率：６３．９
％。
トリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥
し、濃縮する。残基をローパーカラムによるシリカゲル
クロマトグラフィーにイ寸し、ベンゼン：酢酸エチル（
−３： １ｖ／ｖ）で溶出した。溶出液を濃縮し、ジメ
チルＮ−Ｃ４−ＣＣカルボベンゾキシ）メチルアミノコ
ベンゾイルコ−７−メチルチ才グルタメー）１４１３３
０ｍｇを油状物質として得た。婬よりの収率：６３．９
％。
ＩＲ（ＣＨＣｌｊ） ２９５０．１７３０．１７００．
１６６０．１６０５゜１４９０．１４３０．１３８０．
１３４５．１３１０−１１８０．１１５０．１１１０，
１１００゜８５０ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＆ ２．００−２．７３ （ｍ
、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、 ３．３３ （ｓ
、３Ｈ）、 ３．３５ （ｍ、１）ｌ）。
１６６０．１６０５゜１４９０．１４３０．１３８０．
１３４５．１３１０−１１８０．１１５０．１１１０，
１１００゜８５０ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＆ ２．００−２．７３ （ｍ
、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、 ３．３３ （ｓ
、３Ｈ）、 ３．３５ （ｍ、１）ｌ）。
３．６２．３．７２． ａｎｄ ３．７７ （３ｓ（
ｅｒｙｔｈｒｏ。
ｅｒｙｔｈｒｏ。
ｔｈｒｅｏ）、６Ｈ）、 ４．９７ （ｍ、ＩＨ）、
５．１６ （ｓ、２Ｈ）。
５．１６ （ｓ、２Ｈ）。
６、７８ ａｎｄ ６．９２ （２ｄ（ｅｒｙｔｈｒｏ
、 ｔｈｒｅｏ）、 ＬＨ。
、 ｔｈｒｅｏ）、 ＬＨ。
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、 ７．３１ （ｓ、５Ｈ）、
７．３４ （ｄ、２Ｈ。
７．３４ （ｄ、２Ｈ。
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、 ７．７７ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９
．０Ｈｚ）（Ｃ）上記口１．３０ｇに３０％臭化水素−
酢酸７．５ｍｌを加え、室温下に４時間攪拌した。反応
液にエーテル７５ｍ１を加え、冷時傾斜してエーテル溶
液を除き、残りの沈殿物をエーテルで洗浄し、塩化メチ
レンに溶解した。塩化メチレン溶液をＩＮｉ酸水素カリ
ウム水溶液および水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥し、
濃縮した。残渣をローパーカラムによるシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（２：
ｌｖ／ｖ）で溶出した。溶出液を濃縮し、ジメチルＮ−
［４−ど シ ４−１シ〒 ｑ ） ）ベーノ１／ノ
１１−］ −９−３１４−＋１−４−ナグルタメート
１７４６ｍｇを油状物質として得た。
．０Ｈｚ）（Ｃ）上記口１．３０ｇに３０％臭化水素−
酢酸７．５ｍｌを加え、室温下に４時間攪拌した。反応
液にエーテル７５ｍ１を加え、冷時傾斜してエーテル溶
液を除き、残りの沈殿物をエーテルで洗浄し、塩化メチ
レンに溶解した。塩化メチレン溶液をＩＮｉ酸水素カリ
ウム水溶液および水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥し、
濃縮した。残渣をローパーカラムによるシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（２：
ｌｖ／ｖ）で溶出した。溶出液を濃縮し、ジメチルＮ−
［４−ど シ ４−１シ〒 ｑ ） ）ベーノ１／ノ
１１−］ −９−３１４−＋１−４−ナグルタメート
１７４６ｍｇを油状物質として得た。
収率ニア９．１％、これをデベロシル（Ｄｅｖｅｌｏｓ
ｉｌ）ＯＤＳカラムによるＨＰＬＣにイ寸し、メタノー
ル：水（１： ｌ’ｖ／ｖ）で溶出した。溶出液を濃縮
し異性体Ａ：Ｂ−２，３：１の成分および異性体Ａ：Ｂ
−１：２．３の成分を得た。
ｉｌ）ＯＤＳカラムによるＨＰＬＣにイ寸し、メタノー
ル：水（１： ｌ’ｖ／ｖ）で溶出した。溶出液を濃縮
し異性体Ａ：Ｂ−２，３：１の成分および異性体Ａ：Ｂ
−１：２．３の成分を得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌｊ） ３４４０．２９６０．１７３０．
１６５０．１６１０゜１４９５、１４４０．１３３５．
１３１０−１１７０゜８３５ ｃｍ−’ 異性体ＡのＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＆ ２．１３ （ｓ、
３Ｈ）、２．２０−２．４７．（ｍ、２Ｈ）、 ２．８
３ （ｓ、３Ｈ）、 ３．３３ （ｔ、ＬＨ。
１６５０．１６１０゜１４９５、１４４０．１３３５．
１３１０−１１７０゜８３５ ｃｍ−’ 異性体ＡのＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＆ ２．１３ （ｓ、
３Ｈ）、２．２０−２．４７．（ｍ、２Ｈ）、 ２．８
３ （ｓ、３Ｈ）、 ３．３３ （ｔ、ＬＨ。
Ｊ−６，８Ｈｚ）、 ３．６０ （ｓ、３Ｈ）、 ３．
７３ （ｓ、３Ｈ）。
７３ （ｓ、３Ｈ）。
４．９７ （ｍ、ＬＨ）、 ６．５４ （ｄ、２）１．
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、 ６．６０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ＞、 ７．６４ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）異
性体Ｂ （’）ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ＞８１．９８−２
．７８ （ｍ、 ２Ｈ）。
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、 ６．６０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ＞、 ７．６４ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）異
性体Ｂ （’）ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ＞８１．９８−２
．７８ （ｍ、 ２Ｈ）。
２．１３ （ｓ、３Ｈ）、 ２．８４ （ｓ、３Ｈ）、
３．３３ （ｄｄ、１．Ｈ。
３．３３ （ｄｄ、１．Ｈ。
Ｊ＝８．４！Ｉ＝、、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、 ３．７０
（ｓ、３Ｈ）、 ３．７５（ｓ、３１１）、 ４．８７
（ｍ、ＩＨ）、 ６．５５ （ｄ、２Ｈ。
（ｓ、３Ｈ）、 ３．７５（ｓ、３１１）、 ４．８７
（ｍ、ＩＨ）、 ６．５５ （ｄ、２Ｈ。
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、 ６．６９ （ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、 ７．６４（ｄ、 ２１． 、Ｃ９，ＯＨｚ
） 参２目ｉ主 （ａ）７−アミングルタミン酸・０．５水和物語７１０
ｍｇとインプロパツール１５ｍ１の混合物に塩化チオニ
ル４．２ｍｌを加え、２０時間加熱還流した。反応液を
参考例１（ａ）と同様に処理し、ジイソプロピル７−ア
ミノグルタメート２塩酸塩距１．３２ｇを泡状物質とし
て得た。
５Ｈｚ）、 ７．６４（ｄ、 ２１． 、Ｃ９，ＯＨｚ
） 参２目ｉ主 （ａ）７−アミングルタミン酸・０．５水和物語７１０
ｍｇとインプロパツール１５ｍ１の混合物に塩化チオニ
ル４．２ｍｌを加え、２０時間加熱還流した。反応液を
参考例１（ａ）と同様に処理し、ジイソプロピル７−ア
ミノグルタメート２塩酸塩距１．３２ｇを泡状物質とし
て得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩＳ＋ＣＤ５ＯＤ＞Ｓｌ、３５ （ｄ、
１２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
１２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
２．７０ （ｍ、２Ｈ）、 ４．５３ （ｍ、２Ｈ）、
５．１６ （ｍ、２Ｈ）（ｂ）上記１６３３２ｍｇと
ジメトキシエタン４ｍｌとか−らなる懸濁液を一３０℃
に冷却し、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ−メチル−４−ア
ミノベンゾイルクロリド３１６ｍｇを加え、さらにトリ
エチルアミン０．５１ｍ１を加え、そのまま３０分間攪
拌した。反応液を参考例１（ｂ）と同様に処理し、ジイ
ソプロピル７−アミノ−Ｎ−［４−［（カルボベンゾキ
シ）メチルアミノコベンゾ゛イル］グルタメート１７の
異性体Ａ１３７ｍｇおよび異性体Ｂ１３７ｍｇをそれぞ
れ油状物質として得た。長よりの収率、５１．４％。
５．１６ （ｍ、２Ｈ）（ｂ）上記１６３３２ｍｇと
ジメトキシエタン４ｍｌとか−らなる懸濁液を一３０℃
に冷却し、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ−メチル−４−ア
ミノベンゾイルクロリド３１６ｍｇを加え、さらにトリ
エチルアミン０．５１ｍ１を加え、そのまま３０分間攪
拌した。反応液を参考例１（ｂ）と同様に処理し、ジイ
ソプロピル７−アミノ−Ｎ−［４−［（カルボベンゾキ
シ）メチルアミノコベンゾ゛イル］グルタメート１７の
異性体Ａ１３７ｍｇおよび異性体Ｂ１３７ｍｇをそれぞ
れ油状物質として得た。長よりの収率、５１．４％。
異性体Ａ：
ＩＲ（ＣＨＣＩｍ） ３４００．２９７０．１？２５．
１７００．１６５５゜１６０５、１４９５．１３７５．
１３５０．１２９０−１１４０、１１０５ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１．０６−１．４０ （ｍ、１
２Ｈ）、 １．７０−２．５０ （ｍ、２Ｈ）、 １．
８１ （ｓ、２Ｈ）、 ３．３４ （ｓ、３）１）。
１７００．１６５５゜１６０５、１４９５．１３７５．
１３５０．１２９０−１１４０、１１０５ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１．０６−１．４０ （ｍ、１
２Ｈ）、 １．７０−２．５０ （ｍ、２Ｈ）、 １．
８１ （ｓ、２Ｈ）、 ３．３４ （ｓ、３）１）。
３．５３ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝；１２．０ＨｚＪ＝３．
０Ｈｚ）、 ４．７７−５°、３０ （ｍ、３Ｈ）、
５．１７ （ｓ、２８）、 ７．３３（ｓ、５Ｈ）。
０Ｈｚ）、 ４．７７−５°、３０ （ｍ、３Ｈ）、
５．１７ （ｓ、２８）、 ７．３３（ｓ、５Ｈ）。
７．３４ （ｄ、２ＨＪ＝９．０Ｈｚ）、 ７．
８４ （ｄ、２Ｈ。
８４ （ｄ、２Ｈ。
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、 ８．６１ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）異性体Ｂ： ＩＲ（ＣＨＣｌ、＞ ３４００．２９７５．１７２５．
１７００．１６６０゜１６０５、１４９５．１３７５．
１３４５．１２９０−Ｌｉ２Ｏ，１１０５ａｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｎ ）８１．０６−１．４０（ｍ、
１２Ｈ）、１．８０−２．６０（ｍ、２）１）、 １．
８１ （ｓ、２Ｈ）、 ３．３３ （ｓ、３Ｈ）。
５Ｈｚ）異性体Ｂ： ＩＲ（ＣＨＣｌ、＞ ３４００．２９７５．１７２５．
１７００．１６６０゜１６０５、１４９５．１３７５．
１３４５．１２９０−Ｌｉ２Ｏ，１１０５ａｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｎ ）８１．０６−１．４０（ｍ、
１２Ｈ）、１．８０−２．６０（ｍ、２）１）、 １．
８１ （ｓ、２Ｈ）、 ３．３３ （ｓ、３Ｈ）。
３．５２ （ｄｄ、ＬＨ，Ｊ−９，０Ｈｚ、Ｊ＝４．５
Ｈｚ）、 ４．３７−５．２７ （ｍ、３Ｈ）、 ５．
１７ （ｓ、２Ｈ）、 ７．０５ （ｄ、ＩＨ。
Ｈｚ）、 ４．３７−５．２７ （ｍ、３Ｈ）、 ５．
１７ （ｓ、２Ｈ）、 ７．０５ （ｄ、ＩＨ。
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、 ７．３３ （ｓ、５Ｈ）、 ７．
３４ （ｄ、２Ｈ。
３４ （ｄ、２Ｈ。
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、 ７．８４ （ｄ、２Ｈ，Ｊ：９．
０１（ｚ）（ｃ）上記■（異性体Ｂ）１６９ｍｇに３０
％臭化水素−酢酸１．５ｍｌを加え、室温下に４時間攪
拌した。反応液を参考例１（Ｃ）と同様に処理し、ジイ
ソプロピル７−アミノ−Ｎ−［４−（メチルアミノ）ペ
ンゾイルコグルタメート４９８ｍｇを泡状物質として得
た。収率ニア８．４％。
０１（ｚ）（ｃ）上記■（異性体Ｂ）１６９ｍｇに３０
％臭化水素−酢酸１．５ｍｌを加え、室温下に４時間攪
拌した。反応液を参考例１（Ｃ）と同様に処理し、ジイ
ソプロピル７−アミノ−Ｎ−［４−（メチルアミノ）ペ
ンゾイルコグルタメート４９８ｍｇを泡状物質として得
た。収率ニア８．４％。
ＩＲ（ＣＨＣＩｍ） ３４５０．２９８０．１７３５．
１６５０．１６１０゜１５０５、１３８Ｇ、 １３３５
．１３００−１１７０゜１１００＋ ８４０ ｃｍ−’ ＭＩＬＤ ／ｒＭ１ｊｒ １ １０−Ｉ Ｑフ
（ｍ １’）Ｉ） １ ａｎ−’） ６ｎ（ｍ
、２Ｈ）、 ２．８５ （ｓ、３Ｈ）、 ２．９３ （
ｓ、２Ｍ）。
１６５０．１６１０゜１５０５、１３８Ｇ、 １３３５
．１３００−１１７０゜１１００＋ ８４０ ｃｍ−’ ＭＩＬＤ ／ｒＭ１ｊｒ １ １０−Ｉ Ｑフ
（ｍ １’）Ｉ） １ ａｎ−’） ６ｎ（ｍ
、２Ｈ）、 ２．８５ （ｓ、３Ｈ）、 ２．９３ （
ｓ、２Ｍ）。
３．５３ （ｍ、１１）、 ４．６５−５．３０ （
ｍ、３Ｈ）、 ６．５５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ
＞、 ７．３６ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ｍ、３Ｈ）、 ６．５５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ
＞、 ７．３６ （ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
７．６８ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ＞（ａ）艮３．
０７ｇをエタノール１ｍｌに懸濁した液に、ナトリウム
１６ｍｇをエタノール１．３ｍｌに溶解した溶液を加え
、さらに１９１．５９ｇをエタノール０．５ｍｌに溶解
した溶液を加え、室温下に４０分間攪拌した。反応液に
酢酸エチルを加え、希塩酸、水、希炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥し、濃縮
した。
０７ｇをエタノール１ｍｌに懸濁した液に、ナトリウム
１６ｍｇをエタノール１．３ｍｌに溶解した溶液を加え
、さらに１９１．５９ｇをエタノール０．５ｍｌに溶解
した溶液を加え、室温下に４０分間攪拌した。反応液に
酢酸エチルを加え、希塩酸、水、希炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で順次洗浄し、無水芒硝で乾燥し、濃縮
した。
残渣をローパーカラムによるシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（６：ＩＶ／Ｖ）で
溶出した。溶出液を濃縮し、ジエチル７−ベンゾイルオ
キシ−Ｎ−［４−［（カルボベンゾキシ）メチルアミン
］ベンゾイル］−α−エトキシカルボニルグルタメート
２０４．１５ｇを油状物質として得た。収率、９０．４
％。
ィーに付し、ベンゼン：酢酸エチル（６：ＩＶ／Ｖ）で
溶出した。溶出液を濃縮し、ジエチル７−ベンゾイルオ
キシ−Ｎ−［４−［（カルボベンゾキシ）メチルアミン
］ベンゾイル］−α−エトキシカルボニルグルタメート
２０４．１５ｇを油状物質として得た。収率、９０．４
％。
ＩＲ（ＣＨＣｌ、） ３４００．２９７０．１７３５．
１７００．１６６５゜１６００、１４８０．１３４５．
１３１５．１２９０−１１８０、１１５５．１１０５．
１０１５゜８５０ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＆ １．０３−１．３７（、ｍ、
９Ｈ）、 ３．０２−３．５５（ｍ、２Ｈ）、 ３
．３４ （ｓ、３）１）、 ３．９０−４．４３
（ｍ、６Ｈ）。
１７００．１６６５゜１６００、１４８０．１３４５．
１３１５．１２９０−１１８０、１１５５．１１０５．
１０１５゜８５０ ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）＆ １．０３−１．３７（、ｍ、
９Ｈ）、 ３．０２−３．５５（ｍ、２Ｈ）、 ３
．３４ （ｓ、３）１）、 ３．９０−４．４３
（ｍ、６Ｈ）。
５．１９ （ｓ、２Ｈ）、 ５．３７ （ｄｄ、ＩＨ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ。
Ｊ＝８．４Ｈｚ。
Ｊ＝４．２Ｈｚ＞、 ７．１７−７．６０ （ｍ、４Ｈ
）、 ７．３４ （ｄ。
）、 ７．３４ （ｄ。
２Ｂ、Ｊ：９．０Ｈｚ）、 ７．３６ （ｓ、５Ｈ）、
７．８０ （ｄ、２Ｈ。
７．８０ （ｄ、２Ｈ。
Ｊ＝９．０Ｈｚ）、 ７．９７ （ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ、Ｊ＝１．５）１ｚ）（ｂ）上記翻３８７ｍｇ
に３０％臭化水素−酢酸３ 、３ ｍｌを加え、室温下
に３時間攪拌した。反応液を参考例１（ｃ）と同様に処
理し、ジエチル７−ベンゾイルオキシ−α−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−［４−（メチルアミノ）ペンゾイルコグ
ルタメｈ６２６９ｍｇを油状物質として得た。収率：８
７．１％。
．５Ｈｚ、Ｊ＝１．５）１ｚ）（ｂ）上記翻３８７ｍｇ
に３０％臭化水素−酢酸３ 、３ ｍｌを加え、室温下
に３時間攪拌した。反応液を参考例１（ｃ）と同様に処
理し、ジエチル７−ベンゾイルオキシ−α−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−［４−（メチルアミノ）ペンゾイルコグ
ルタメｈ６２６９ｍｇを油状物質として得た。収率：８
７．１％。
ＩＲ（ＣＨＣＩｓ） ３４１０．２９８０．１？３５．
１６５５．１６１０゜１４８０．１３７０． １３１０
． １２８０−１１７０゜１１０５、 １０２０．８３
０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）Ｓｌ、００−１．３
５ （ｍ、９Ｈ）、 ２．７３（ｓ、３Ｈ）、 ２．９
８−３．４８ （ｍ、２Ｈ）、 ３．８７−４．３７（
ｍ、６Ｈ）、 ５．４１ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
１６５５．１６１０゜１４８０．１３７０． １３１０
． １２８０−１１７０゜１１０５、 １０２０．８３
０ ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）Ｓｌ、００−１．３
５ （ｍ、９Ｈ）、 ２．７３（ｓ、３Ｈ）、 ２．９
８−３．４８ （ｍ、２Ｈ）、 ３．８７−４．３７（
ｍ、６Ｈ）、 ５．４１ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
６．５２ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、 ７．１５
−７．６０ （ｍ、４Ｈ）。
−７．６０ （ｍ、４Ｈ）。
７．６４ （ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ＞、 ７．９７
（ｄｄ、ＩＨ。
（ｄｄ、ＩＨ。
Ｊ＝７．５Ｈｚ、 ＪＪ、 ５Ｈｚ＞
（以下余白）
蔓２目九土
（ａ）ナトリウム２３ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し
た溶液に、１８４．４３ｇを加え、さらに益１．８６ｍ
１を加え、室温下に１時間攪拌した０反応液を参考例３
（ａ）と同様に処理し、ジエチルＮ−４４−［（カルボ
ベンゾキシ）メチルアミノ］ヘンソイルコーα−エトキ
シカルボニル−７−メチルグルタメート 得た６収率：９６．４％。
た溶液に、１８４．４３ｇを加え、さらに益１．８６ｍ
１を加え、室温下に１時間攪拌した０反応液を参考例３
（ａ）と同様に処理し、ジエチルＮ−４４−［（カルボ
ベンゾキシ）メチルアミノ］ヘンソイルコーα−エトキ
シカルボニル−７−メチルグルタメート 得た６収率：９６．４％。
ＩＲ （ＣＨＣＩＳ）３４００．２９６０，１７２５．
１６９５．１６５５。
１６９５．１６５５。
１６００、 １４８５． １３７５，１３４０．
１３２０−１１３０、１０９０．１０００．８５０
ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣＩｓ）Ｓｌ．０２−１．３７
（ｍ．１２Ｈ）、２．２０−３．１０（ｍ．３Ｈ）、
３．３５ （ｓ．３Ｈ）、 ３．７８−４．４３
（ｍ．６Ｈ）。
１３２０−１１３０、１０９０．１０００．８５０
ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣＩｓ）Ｓｌ．０２−１．３７
（ｍ．１２Ｈ）、２．２０−３．１０（ｍ．３Ｈ）、
３．３５ （ｓ．３Ｈ）、 ３．７８−４．４３
（ｍ．６Ｈ）。
５、１９ （ｓ，２Ｈ）、 ７．３６ （ｓ．５Ｈ）
、 ７．３８（ｄ．２Ｈ。
、 ７．３８（ｄ．２Ｈ。
Ｊ＝９．０Ｈｚ＞、 ７．４９ （ｓ．ＩＨ）、
７、８２ （ｄ．２Ｈ。
７、８２ （ｄ．２Ｈ。
Ｊ＝９． ０Ｈｚ）
（ｂ）上記銘５．３７ｇに３０％臭化水素−酢酸２７ｍ
１を加え、室温下に４時間攪拌した。反応液を参考例１
（ｃ）と同様に処理し、α−エトキシカルボニル−７−
メチル−Ｎ−［４−（メチルアミノ）ベンゾイル］グル
タメート１１３．４５ｇを得た．収率：８４．７％、融
点＝６５〜６６℃（エーテル−ヘキサンから再結晶）。
１を加え、室温下に４時間攪拌した。反応液を参考例１
（ｃ）と同様に処理し、α−エトキシカルボニル−７−
メチル−Ｎ−［４−（メチルアミノ）ベンゾイル］グル
タメート１１３．４５ｇを得た．収率：８４．７％、融
点＝６５〜６６℃（エーテル−ヘキサンから再結晶）。
ＩＲ （ＣＨＣＩＩ） ３４１０． ２９７０， １７
３０， １６５０． １６０５。
３０， １６５０． １６０５。
１４８５、 １３２０−１１５０． １０９０． ８３
０ ａｍ”ＮＭＲ （ＣＤＣ１ｓ”ＣＤｓＯＤ）δ １
．０３−１．３７ （ｍ．１２Ｈ）。
０ ａｍ”ＮＭＲ （ＣＤＣ１ｓ”ＣＤｓＯＤ）δ １
．０３−１．３７ （ｍ．１２Ｈ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＾１およびＡ＾２はそれぞれ水素またはエス
テル残基；ＲはＣ＿１〜Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
５アルキルチオ、またはヒドロキシを表わす。） で示される化合物またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22081585A JPS6281385A (ja) | 1985-10-02 | 1985-10-02 | 新規メトトレキサ−ト誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22081585A JPS6281385A (ja) | 1985-10-02 | 1985-10-02 | 新規メトトレキサ−ト誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6281385A true JPS6281385A (ja) | 1987-04-14 |
Family
ID=16756989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22081585A Pending JPS6281385A (ja) | 1985-10-02 | 1985-10-02 | 新規メトトレキサ−ト誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6281385A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996207A (en) * | 1990-01-18 | 1991-02-26 | Nair Madhavan G | Three new non-polyglutamatable deazaaminopterins |
| US5073554A (en) * | 1990-01-18 | 1991-12-17 | Nair Madhavan G | Two non-polyglutamatable antifolates |
| US5286726A (en) * | 1990-04-12 | 1994-02-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Difluoroglutamic acid conjugates with folates and anti-folates for the treatment of neoplastic diseases |
| EP1024134A4 (en) * | 1997-10-09 | 2003-05-14 | Ono Pharmaceutical Co | DERIVATIVES OF AMINOBUTANIC ACID |
-
1985
- 1985-10-02 JP JP22081585A patent/JPS6281385A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996207A (en) * | 1990-01-18 | 1991-02-26 | Nair Madhavan G | Three new non-polyglutamatable deazaaminopterins |
| WO1991010666A1 (en) * | 1990-01-18 | 1991-07-25 | Nair Madhavan G | Three new non-polyglutamatable deazaaminopterins and process for preparing the same |
| US5073554A (en) * | 1990-01-18 | 1991-12-17 | Nair Madhavan G | Two non-polyglutamatable antifolates |
| US5286726A (en) * | 1990-04-12 | 1994-02-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Difluoroglutamic acid conjugates with folates and anti-folates for the treatment of neoplastic diseases |
| EP1024134A4 (en) * | 1997-10-09 | 2003-05-14 | Ono Pharmaceutical Co | DERIVATIVES OF AMINOBUTANIC ACID |
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