JPS6131107B2 - - Google Patents
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- JPS6131107B2 JPS6131107B2 JP1714177A JP1714177A JPS6131107B2 JP S6131107 B2 JPS6131107 B2 JP S6131107B2 JP 1714177 A JP1714177 A JP 1714177A JP 1714177 A JP1714177 A JP 1714177A JP S6131107 B2 JPS6131107 B2 JP S6131107B2
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なプロスタグランジンＸ
（PGX）関連化合物に関する。PGXは天然生理活
性物質として知られ下記（）の構造を有し、そ
の化学名は（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−
６・９−エポキシ−11・15−ジヒドロキシプロス
タ−５・13−ジエン酸である。
〔ネイチヤー（Nature）、263、663（1976）、プロ
スタグランジンズ（Prostaglandins）、12、685
（1976）、同誌、12、915（1976）、同誌、13、３
（1977）及びケミカル・アンド・エンジニヤリン
グ・ニユーズ（Chemical and Engineering
News）、12月20日号、17（1976）〕。
PGXはプロスタグランジンG2（PGG2）又はプ
ロスタグランジンH2（PGH2）を豚大動脈、豚腸
管膜、家兎大動脈又はラツト胃底部等のミクロゾ
ームとインキユベートすると生成することが知ら
れている。PGXは強力な動脈弛緩作用を有し、
その作用は動脈に特異的でありその他の平滑筋な
弛緩しない。更にアラキドン酸に誘導された人血
小板凝集作用を強力に抑制する。同様なPGG2を
血小板ミクロゾームとインキユベートすることに
より生成するスロンボキサンA2（thromboxan
A2）が動脈収縮作用及び血小板凝集作用を有して
いることを考えると、前記のPGXの性質はPGX
が生体内で極めて重要な生理的役割をはたしてい
ることを示している。そしてPGXが動脈硬化、
心不全又は血栓症等の治療に有効と考えられる。
PGXは上記の様に特定の組織ミクロゾームを
用いてPGG2又はPGH2より生合成されており、又
その構造も確認されている。
本発明者らはω−鎖の変換された種々のPGX
関連化合物について検討を行ない、本発明を完成
した。
本発明は、一般式
〔式中、Ｙはトランス−ビニレン基（すなわち
The present invention provides novel prostaglandin
(PGX) related compounds. PGX is known as a natural physiologically active substance and has the following structure (), and its chemical name is (5Z・13E)−(9α・11α・15α)−
6,9-epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-dienoic acid. [Nature, 263, 663 (1976), Prostaglandins, 12, 685
(1976), same magazine, 12, 915 (1976), same magazine, 13, 3
(1977) and Chemical and Engineering News.
News), December 20 issue, 17 (1976)]. PGX is known to be produced when prostaglandin G 2 (PGG 2 ) or prostaglandin H 2 (PGH 2 ) is incubated with microsomes from pig aorta, pig mesenteric membrane, rabbit aorta, rat stomach fundus, etc. There is. PGX has a strong arterial relaxing effect,
Its action is specific to arteries and does not relax other smooth muscles. Furthermore, it strongly inhibits arachidonic acid-induced human platelet aggregation. Thromboxan A 2 is produced by incubating similar PGG 2 with platelet microsomes.
Considering that A2 ) has arterial constriction and platelet aggregation effects, the above properties of PGX are similar to those of PGX.
This indicates that they play an extremely important physiological role in living organisms. And PGX causes arteriosclerosis.
It is thought to be effective in treating heart failure or thrombosis. As mentioned above, PGX is biosynthesized from PGG 2 or PGH 2 using specific tissue microsomes, and its structure has also been confirmed. The present inventors have developed various PGXs with modified ω-chains.
The present invention was completed by studying related compounds. The present invention is based on the general formula [Wherein, Y is a trans-vinylene group (i.e.
【式】）又はエチレン基（すなわ
ち−CH2CH2−）を表わし、R1は水素原子又は炭
素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表
わし、R2は水素原子又はメチル基又はエチル基
を表わし、R3は単結合又は炭素数１〜４の直鎖
もしくは分枝鎖アルキレン基を表わし、R4は置
換されていないか少くとも１個の炭素数１〜８の
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている
炭素数４〜７のシクロアルキル基を表わし、11位
及び15位の炭素原子についている〓〓はα−配位
又はβ−配位（すなわちＳ−配位又はＲ−配位）
又はそれらの混合物であることを表わし、５位と
６位の炭素原子間の二重結合はＺを表わす。〕で
示される新規なプロスタグランジンＸ関連化合物
及びR1が水素原子を表わす場合にはその酸の非
毒性の塩（例えばナトリウム塩）に関する。
本発明は一般式（）のすべての化合物、すな
わち「天然型」（すなわちｌ−体）またはその鏡
像体（すなわちｄ−体）またはそれらの混合物
（特に「天然型」とその鏡像体の等量混合物から
なるラセミ体（すなわちdl−体））に関する。
当業者にとつて明らかなように、一般式（）
で示される化合物は少なくとも５個の不斉中心を
有しており、これら５個の不斉中心は８位、９
位、11位、12位及び15位の炭素原子である。更に
R1が分枝鎖アルキル基を表わす場合、あるいは
R3が分枝鎖アルキレン基を表わす場合には他の
不斉中心が生じる可能性がある。よく知られてい
るように不斉中心の存在により異性体が生じる。
しかしながら一般式（）の化合物はすべて脂環
式環の８位と12位の炭素原子についている置換基
が互いにトランスであるような配位をもち、又８
位と９位の炭素原子についている置換基がシスで
あるような配位をもつている。従つて一般式
（）の８位と12位の炭素原子についている置換
基がトランス−配位をもち、８位と９位の炭素原
子についいる置換基がシス−配位をもち、11位、
15位に示されるような水酸塩を有する異性体及び
それらの混合物が一般式（）の範囲にはいる。
好ましい−R3−R4としては、例えばシクロブチ
ル（１−プロピル）シクロブチル、（１−ブチ
ル）シクロブチル、（１−ペンチル）シクロブチ
ル、（２−プロピル）シクロブチル、（３−エチ
ル）シクロブチル、（３−プロピル）シクロブチ
ル、シクロペンチル（１−シクロペンチル）−エ
チル、（２−シクロペンチル）エチル、（２−シク
ロペンチル）プロピル、（２−エチル）シクロペ
ンチル、（２−プロピル）シクロペンチル、（２−
ブチル）シクロペンチル、（１−メチル−３−プ
ロピル）シクロペンチル、（２−メチル−３−プ
ロピル）シクロペンチル、シクロヘキシル、（３
−エチル）シクロヘキシル、（４−メチル）シク
ロヘキシル、（４−メチル）シクロヘキシル、（４
−プロピル）シクロヘキシル、（２・６−ジメチ
ル）−シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、
（１−メチル）シクロヘキシルメチル、（１−シク
ロヘキシル）エチル、（２−シクロヘキシル）エ
チル、（１−メチル−１−シクロヘキシル）エチ
ル、（１−シクロヘプチル）エチル基等があげら
れる。
本発明に従えば、すべての記号は前記と同じ意
味を表わす一般式（）のプロスタグランジンＸ
関連化合物は、一般式
（式中、５位および６位の炭素原子についている
〓〓は（5R・6R）、（5S・6S）またはそれらの混
合物であることを表わし、他の記号は前記と同じ
意味を表わす）
で示される化合物を脱臭化水素反応に付すことに
より得られる。
脱臭化水素反応に用いられる試薬はよく知られ
ており、例えば１・５−ジアザビシクロ〔５・
４・０〕ウンデセン−５（いわゆるDBU）、１・
５−ジアザビシクロ〔４・３・０〕ノネン−５
（いわゆるDBN）あるいは１・４−ジアザビジク
ロ〔２・２・２〕オクタン（いわゆるDABCO）
等の二環性アミン類あるいはアルカリ金属のアル
コラート、例えばナトリウム又はカリウムの低級
アルコラートがあげられる。反応は40℃〜60℃の
温度で充分であり、アミン類を用いる場合は溶媒
はあつてもなくてもよいが、好ましくは無溶媒が
よく、アルコラートを用いる場合は同一の低級ア
ルカノールを溶媒に用いるのがよい。反応後は、
溶媒存在下で反応させた場合は低温、例えば０℃
〜５℃で濃縮し、又無溶媒の場合はそのまま低
温、例えば０℃〜５℃の温度で酸の水溶液、例え
ば希塩酸、あるいはリン酸緩衝液を用いPH５〜７
に調整し、留去が容易な有機溶媒で抽出し、抽出
液を濃縮して一般式（）で示されるプロスタグ
ランジンＸ関連化合物が得られる。R1がアルキ
ル基である一般式（）で示される化合物の場
合、もし望むならば得られた化合物をカラムクロ
マトグラフイあるいは薄層クロマトグラフイで精
製する事により純品のプロスタグランジンＸ関連
化合物が得られる。
一般式（）の化合物は、次の図式Ａに示した
工程により得られる。式中、R5は置換されてい
ないか又は少くとも１個のアルキル基で置換され
ている２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラ
ヒドロフラニル基あるいは１−エトキシエチル基
を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。
一般式（）の化合物は、オレフインからブロ
モヒドリンへの変換に用いられる方法を用いる事
により一般式（）の化合物から得られる。その
反応はＮ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ブロモ
アセトアミドを用いて非プロトン性有機溶媒、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランあるいはそれらの混合溶
媒中０℃〜70℃の温度で行なわれる。
一般式（）の化合物は一般式（）の化合物
OR5基を加水分解により水酸基にして得られる。
一般式（）のPGXのOR5基は、
(1) 水と混和しうる不活性有機溶媒、例えばメタ
ノール又はエタノールのような低級アルカノー
ル（好ましくはメタノール）あるいはジメトキ
シエタン、ジオキサン又はテトラヒドロフラン
のようなエーテル（好ましくはテトラヒドロフ
ラン）の存在下、室温から75℃の温度（好まし
くは45℃以下の温度）で有機酸の水溶液、例え
ば酢酸、プロピオン酸、シユウ酸又はｐ−トル
エンスルホン酸の水溶液あるいは無機酸の水溶
液、例えば塩酸又は硫酸の水溶液用いるか、あ
るいは
(2) メタノール又はエタノールのような低級アル
カノール中、10℃〜45℃の温度でｐ−トルエン
スルホン酸又はトリフルオロ酢酸のような有機
酸の無水溶液を用いる緩和な加水分解により水
酸基に変換される。この加水分解は、好ましく
は塩酸、水及びテトラヒドロフランの混合液、
塩酸、水及びメタノールの混合液、酢酸、水及
びテトラヒドロフランの混合液あるいはｐ−ト
ルエンスルホン酸とメタノールの混合液を用い
て行なわれる。
R2が水素原子又はメチル基又はエチル基を表
わす一般式（）で示される出発物質は特開昭49
−109353、49−117451、50−13364、50−25549、
50−96543、50−95250、50−123647、50−
148339、51−68547、51−122040、51−125256、
52−27753号、又は特公昭51−30061号のいずれか
に記載された方法により得られる。
一般式（）のプロスタグランジンＸ関連化合
物のエステル、すなわちR1が炭素数１〜12の直
鎖又は分枝鎖アルキル基を表わし、他の記号は前
記と同じ意味を表わす一般式（）の化合物は、
R1が水素原子を表わす一般式（）の相当する
酸をよく知られている公知の方法、例えばジアゾ
アルカンを用いるエステル化法を用いる事により
得られる。
塩はR1が水素原子を表わす一般式（）の化
合物から公知の方法、例えば適当な溶媒中でR1
が水素原子を表わす一般式（）の化合物と適当
な塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物あるいは
炭酸塩、水酸化アンモニウム、アンモニアあるい
はアミンを理論量ずつ反応させて得られる。塩は
溶液を凍結乾燥するかあるいは反応溶媒に充分不
溶であるならばろ過するかあるいは必要なら溶媒
を一部除去した後にろ過することにより得られ
る。塩は非毒性の塩であることが好ましい。ここ
で非毒性の塩とは動物の組織に対して比較的無害
で、治療に必要な量を用いたとき遁一般式（）
の化合物の有効な薬理的性質がそのカチオンによ
り生じた副作用によつて損なわれないようなカチ
オンの塩を意味する。塩は水溶性であることが好
ましい。適当な塩にはアルカリ金属、例えばナト
リウムあるいはカリウムの塩、アンモニウム塩、
薬剤的に許容される（すなわち非毒性の）アミン
類の塩が含まれる。カルボン酸とそのような塩を
形成する適当なアミンはよく知られており、例え
ば理論上アンモニアの１個あるいはそれ以上の水
素原子を他の基と置換させて得られるアミンが含
まれる。その基は１個以上の水素原子が置換され
ているときは、同じでも異なつていてもよいが、
例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜３
のヒドロキシアルキル基から選ばれる。
一般式（）のプロスタグランジンＸ関連化合
物及びR1が水素原子を表わす場合にはその酸の
非毒性の塩は、選択的にプロスタグランジンＸ特
有の有効な薬理作用を有し、特に動脈を弛緩する
作用及び血小板の凝集を抑制する作用を有し、高
血圧症、動脈硬化症、心不全症及び血栓症の治療
や予防のための医薬品として有効と考えられる。
例えば実験室の実験では（5Z・13E）−（９α・
11α・15α）−６・９−エポキシ−11・15−ジヒ
ドロキシ−（３−プロピル）シクロペンチル−
16・17・18・19・20−ペンタノルプロスタ−５・
13−ジエン酸メチルエステル、（5Z・13E）−（９
α・11α・15α）−６・９−エポキシ−11・15−
ジヒドロキシ−15−（１−ブチル）シクロブチル
−16・17・18・19・20−ペンタノルプロスタ−
５・13−ジエン酸メチルエステル、（5Z・13E）−
（９α・11α・15α）−６・９−エポキシ−11・15
−ジヒドロキシ−16−シクロヘキシル−18・19・
20−トリノルプロスタ−５・13−ジエン酸メチル
エステル、（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−
６・９−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−45−
シクロヘキシル−16・17・18・19・20−ペンタノ
ルプロスタ−５・13−ジエン酸メチルエステル、
（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９−エポ
キシ−11・15−ジヒドロキシシ−15−トランス−
４−エチル）シクロへキシル−16・17・18・19・
20−ペンタノルプロスタ−５・13−ジエン酸メチ
ルエステル、（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−
６・９−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−16−
シクロヘキシル−17・18・19・20−テトラノルプ
ロスタ−５・13−ジエン酸メチルエステル、およ
び（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９−
エポキシ−11・15−ジヒドロキシル−17−シクロ
ヘキシル−18・19・20−トリノルプロスタ−５・
13−ジエン酸メチルエステルは、
(1) ラツトの血液を用いた場合、それぞれ1.35×
10-3、4.2×10-3、7.8××10-3、1.7×10-3、8.5
×10-4、4.7×10-3および1.4×10-2μｇ/mlの濃
度でアデノシン二リン酸（ADP）によつて誘
導される血小板の凝集を50％阻害した。
本発明に含まれるPGX関連化合物としては、
例えば15−シクロブチル−ω−ペンタノル−
PGX、15−（１−プロピル）シクロブチル−ω−
ペンタノル−PGX、15−（１−ブチル）シクロブ
チル−ω−ペンタノル−PGX、15−（１−ペンチ
ル）シクロブチル−ω−ペンタノル−PGX、15
−（２−プロピル）シクロブチル−ω−ペンタノ
ル−PGX、15−（３−エチル）シクロブチル−ω
−ペンタノル−PGX、15−（３−プロピル）シク
ロブチル−ω−ペンタノル−PGX、15−シクロ
ペンチル−ω−ペンタノル−PGX、16−シクロ
ペンチル−ω−テトラノル−PGX、16−シクロ
ペンチル−ω−トリノル−PGX、17−シクロペ
ンチル−ω−トリノル−PGX、17−シクロペン
チル−ω−ジノル−PGX、15−（２−エチル）シ
クロペンチル−ω−ペンタノル−PGX、15−（２
−プロピル）シクロペンチル−ω−ペンタノル−
PGX、15−（２−ブチル）シクロペンチル−ω−
ペンタノル−PGX、15−（１−メチル−３−プロ
ピル）シクロペンチル−ω−ペンタノル−
PGX、15−（２−メチル−３−プロピル）シクロ
ペンチル−ω−ペンタノル−PGX、15−シクロ
ヘキシル−ω−ペンタノル−PGX、15−（３−エ
チル）シクロヘキシル−ω−ペンタノル−
PGX、15−（４−メチル）シクロヘキシル−ω−
ペンタノル−PGX、15−（４−エチル）シクロヘ
キシル−ω−ペンタノル−PGX、15−（４−プロ
ピル）シクロヘキシル−ω−ペンタノル−
PGX、15（２・６−ジメチル）シクロヘキシル
−ω−ペンタノル−PGX、16−シクロヘキシル
−ω−テトラノル−PGX、16−（１−メチル）シ
クロヘキシル−ω−テトラノル−PGX、16−シ
クロヘキシル−ω−トリノル−PGX、17−シク
ロヘキシル−ω−トリノル−PGX、16−メチル
−16−シクロヘキシル−ω−トリノル−PGX、
16−シクロヘプチル−ω−トリノル−PGX等の
PGX関連化合物あるいはそれらの13・14−ジヒ
ドロ−PGX類似化合物あるいはそれらのアルキ
ルエステル又は非毒性塩等があげられる。
以下、参考例及び実施例により本発明を詳述す
るが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお参考例及び実施例中の「TLC」、「IR」
及び「NMR」の記号は各々「薄層クロマトグラ
フイ」、「赤外線吸収スペクトル」及び「核磁気共
鳴スペクトル」を表わし、クロマトグラフイの溶
媒の割合は体積比を示している。
参考例 １
５ξ−ブロモ−６ξ、９α−エポキシ−11α・
15α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−16−シクロペンチル−18・19・20−トリ
ノルプロスト−トランス−13−エン酸メチルエ
ステル
窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlにけん濁させ
たＮ−ブロモスクシンイミド215mgに９α−ヒド
ロキシ−11α・15α−ビス（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−16−シクロペンチル−18・19・
20−トリノルプロスタ−シス−５・トランス−13
−ジエン酸メチルエステル620mgを溶かした塩化
メチレンとＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
液（５：１）12mlを室温で滴下したのち、混合液
を同温度で30分間かきまぜ反応液を冷水にあけ、
ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を水、食塩
水で浄い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮する。残留物を溶出溶媒としてシクロヘキサン
と酢酸エチルの混合溶媒（６：１）を用いたシリ
カゲルカラムクロマトグラフイで精製し次の物理
的性質を有する標題化合物550mgを得た。
TCL（展開溶媒、シクロヘキシル：酢酸エチル
２：１）：Rf＝0.56。
原料として用いた９α−ヒドロキシ−11α・15
α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシシ）
−16−シクロペンテル−18・19・20−トリノルプ
ロスタ−シス−５・トランス−13−ジエン酸メチ
ルエステルは、英国特許1464916号明細書の実施
例11に記載されている９α−ヒドロキシ−11α・
15α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−16−シクロペンチル−18・19・20−トリノルプ
ロスタ−シス−５・トランス−13−ジエン酸をジ
アゾメタンのエーテル溶液を用いて、公知の方法
でエステル化することによつて得られた。
参考例 ２
５ξ−ブロモ−６ξ・９α−エポキシ−11α・
15α−ジヒドロキシ−16−シクロペンチル−
18・19・20−トリノルプロスト−トランス−13
−エン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン1.6mlと65％酢酸16mlの混
合液に溶かしたビステトラヒドロピラニルエーテ
ル体１ｇ（参考例１で製造）を40℃〜45℃で１時
間かきまぜる。反応液を酢酸エチルで希釈し、水
及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮する。残留物を溶出溶媒としてシクロ
ヘキシルと酢酸エチルの混合溶媒（２：３）を用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフイで精製し
次の物理的性質を有する標題化合物220mgを得
た。
TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロ
フラン：酢酸＝10：２：１）：Rf＝0.48。
IR（液膜法）：ν＝3370、1740、1440、1020、
980cm-1。
NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.55（2H、ｍ）、4.53
（1H、ｍ）、4.30〜3.70（4H、ｍ）、3.68（3H、
ｍ）、0.88（3H、ｍ）。
実施例 １
（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９−エ
ポキシ−11・15−ジヒドロキシ−16−シクロペ
ンチル−18・19・20−トリノルプロスタ−５・
13−ジエン酸メチルエステル〔すなわち
（5Z）−16−シクロペンチル−18・19・20−ト
リノル−PGXメチルエステル〕
窒素雰囲気下、ブロモ体220mg（参考例２で製
造）とDBU（すなわち１・５−ジアザビシクロ
〔５・４・０〕ウンデセン−５）0.6mlの溶液を45
℃〜50℃の温度で１時間半かきまぜる。反応液を
０℃〜５℃に冷却し０℃〜５℃に冷却した1N−
塩酸3.4mlとPH6.86のリン酸緩衝液3.4mlを加えて
かきまぜ、すばやくジエチルエーテルで抽出す
る。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、０℃以
下の温度で減圧下濃縮する。０℃〜５℃の温度で
窒素雰囲気下に残留物を溶出溶媒として微量のト
リエチルアミン含む酢酸エチルとｎ−ヘキサンの
混合溶媒（１：１）を用いるFlorisil（登録商
標、Florin CO.社製）カラムクロマトグラフイ
で精製し次の物理的性質を有する白色ワツクス状
の標題化合物122mgを得た。
TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：アセトン
＝３：１、５％トリエチルアミンのジエチルエ
ーテル溶液で前処理したシリカゲルプレートを
使用）：Rf＝0.46。
IR（液膜法）：ν＝3400、1730、1695、1440、
1170、1050、975cm-1。
NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.53（2H、ｍ）、4.57
（Ｈ、ｍ）、4.25−3.70（3H、ｍ）、3.65（3H、
ｓ）、0.87（3H、ｍ）。
参考例 ３
参考例１及び２と同様の操作をすることにより
次の化合物を得た。
各化合物の製造にあたつては、それぞれ次の明
細書に記載されている化合物、あるいはその化合
物をジアゾメタンのエーテル溶液を用いた公知の
方法でエステル化したものを原料として使用し
た。
(1) 特開昭52−27753号実施例11（エステル化不
要）、
(2) 実施例３、
(3) 特開昭50−123647号実施例１、
(4) 特開昭49−109353号参考例14(イ)及び
(5) 特開昭51−122040号参考例10
(1) ５ξ−ブロモ−６ξ・９α−エポキシ−11
α・15α−ジヒドロキシ−15−（３−プロピ
ル）シクロペンチル−16・17・18・19・20−ペ
ンタノルプロスト−13−エン酸メチルエステル
TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒド
ロフラン：酢酸＝10：２：１）：Rf＝0.48。
IR（液膜法）：ν＝3400、1735、970cm-1。
NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.65〜5.4（2H、
ｍ）、4.65〜4.35（1H、ｍ）、3.67（3H、
ｓ）、4.35−3.45（4H、ｍ）、3.3〜2.7（2H、
ｍ）、。
(2) ５ξ−ブロモ−６ξ・９α−エポキシ−11
α・15α−ジヒドロキシ−15−（トランス−−
４−エチル）シクロヘキシル−16・17・18・
19・20−ペンタノルプロスト−13−エン酸メチ
ルエステル
TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒド
ロフラン：酢酸＝10：２：１）：Rf＝0.3。
IR（液膜法）：ν＝340、1740、1440、970cm
-1。
NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.8−5.4（2H、
ｍ）、3.67（3H、ｓ）、4.6−3.5（5H、ｍ）、
1.1−0.6（3H、ｍ）。
(3) ５ξ−ブロモ−６ξ・９α−エポキシ−11
α・15α−ジヒドロキシ−15−（１−ブチル）−
シクロブチル−16・17・18・19・20−ペンタノ
ルプロスト−13−エン酸メチルエステル
TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：ベンゼ
ン：テトラヒドロフラン＝１：１：１）：
Rf＝0.69。
IR（液膜法）：ν＝3400、1730、1430、
1370、1240、1050、970cm-1。
NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.65−5.50（2H、
ｍ）、4.63−4.40（1H、ｍ）、4.30−3.75
（2H、ｍ）、3.67（3H、ｓ）、0.91（3H、
ｔ）。
(4) ５ξ−ブロモ−６ξ・９α−エポキシ−11
α・15α−ジヒドロキシ−17−シクロヘキシル
−18・19・20−トリノルプロスト−13−エン酸
メチルエステル
TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒド
ロフラン：酢酸＝10：２：１）：Rf＝0.22及
び0.28。
IR（液膜法）：ν＝3400、3000、2950、
2870、1750、1450、1380、1250、1200、
1180、1070、980cm-1。
NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.65−5.4（2H、
ｍ）、4.8−4.3（1H、ｍ）、4.3−3.2（4H、
ｍ）、3.67（3H、ｓ）、2.7−0.7（29H、ｍ）。
(5) ５ξ−ブロモ−６ξ・９α−エポキシ−11
α・15α−ジヒドロキシ−15−シクロヘキシル
−16・17・18・19・20−ペンタノルプロスト−
13−エン酸メチルエステル
TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒド
ロフラン：酢酸＝10：２：１）：Rf＝0.32。
IR（液膜法）：ν＝3500、1730、970cm-1。
NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.75−5.25（2H、
ｍ）、4.7−4.35（1H、ｍ）、4.35−3.5（4H、
ｍ）、3.66（3H、ｓ）、3.5−3.1（2H、ｍ）。
実施例 ２
実施例１と同様の操作をすることにより次の化
合物を得た。
(1) （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−（３
−プロピル）−シクロペンチル−16・17・18・
19・20−ペンタノルプロスタ−５・13−ジエン
酸メチルエステル〔すなわち（5Z）−15−（３
−プロピル）シクロペンチル−16・17・18・
19・20−ペンタノル−PGXメチルエステル〕
TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：アセト
ン＝３：１、５％トリエチルアミンのジエチ
ルエーテル溶液で前処理したシリカゲルプレ
ートを使用）：Rf＝0.45。
IR（液膜法）：ν＝3400、1740、1715、
1695、970cm-1。
NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.65−5.45（Ｈ、
ｍ）、4.7−4.5（1H、ｍ）、4.17（1H、ｔ）、
3.68（3H、ｓ）、4.0−3.5（2H、ｍ）。
(2) （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−（ト
ランス−４−エチル）シクロヘキシル−16・
17・18・19・20−ペンタノルプロスタ−５・13
−ジエン酸メチルエステル〔すなわち（5Z）−
15−（トランス−４−エチル）シクロヘキシル
−16・17・18・19・20−ペンタノル−PGXメ
チルエステル〕
TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：アセト
ン＝３：１、５％トリエチルアミンのジエチ
ルエーテル溶液で前処理したシリカゲルプレ
ートを使用）：Rf＝0.53。
IR（液膜法）：ν＝3350、1730、1700、970cm
-1。
NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.8−5.4（2H、
ｍ）、4.75−4.5（1H、ｍ）、4.35−4.05
（1H、ｍ）、3.69（3H、ｓ）、4.05−3.6
（2H、ｍ）、1.1−0.6（3H、ｍ）。
(3) （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−（１
−ブチル）シクロブチル−16・17・18・19・20
−ペンタノルプロスタ−５・13−ジエン酸メチ
ルエステル〔すなわち（5Z）−15−（１−ブチ
ル）シクロブチル−16・17・18・19・20−ペン
タノル−PGXメチルエステル〕
TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：アセト
ン＝３：１、５％トリエチルアミンのジエチ
ルエーテル溶液で前処理したシリカゲルプレ
ートを使用）：Rf＝0.40。
IR（液膜法）：ν＝3400、1740、1695、
1440、1240、1170、970cm-1。
NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.64−5.47（2H、
ｍ）、4.67−4.45（1H、ｍ）、4.25−3.70
（3H、ｍ）、3.64（3H、ｓ）、0.90（3H、
ｔ）。
(4) （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−17−シク
ロヘキシル−18・19・20−トリノルプロスタ−
５・13−ジエン酸メチルエステル〔すなわち
（5Z）−17−シクロヘキシル−18・19・20−ト
リノル−PGXメチルエステル〕
TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：アセト
ン＝３：１、５％トリエチルアミンのジエチ
ルエーテル溶液で前処理したシリカゲルプレ
ートを使用）：Rf＝0.42。
IR（液膜法）：ν＝3350、2950、2850、
1745、1695、1450、1250、1050、970cm-1。
NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.6−5.4（3H、
ｍ）、4.7−4.4（1H、ｍ）、4.3−3.5（2H、
ｍ）、3.66（3H、ｓ）、3.0−0.6（29H、ｍ）。
(5) （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−シク
ロヘキシル−16・17・18・19・20−ペンタノル
プロスタ−５・13−ジエン酸メチルエステル
〔すなわち（5Z）−15−シクロヘキシル−16・
17・18・19・20−ペンタノル−PGXメチルエ
ステル〕
TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：アセト
ン＝３：１、５％トリエチルアミンのジエチ
ルエーテル溶液で前処理したシリカゲルプレ
ートを使用）：Rf＝0.58。
IR（液膜法）：ν＝3430、1740、1715、
1695、975cm-1。
NMR（CDCl3溶液）：δ＝5.6−5.4（2H、
ｍ）、4.7−4.4（1H、ｍ）、4.15（1H、ｔ）、
3.9−3.5（2H、ｍ）、3.66（3H、ｓ）。[Formula]) or an ethylene group (i.e. -CH 2 CH 2 -), R 1 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group. or represents an ethyl group, R 3 represents a single bond or a straight chain or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and R 4 is unsubstituted or at least one straight chain having 1 to 8 carbon atoms. or represents a cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms substituted with a branched alkyl group; position or R-coordination)
or a mixture thereof, and the double bond between the carbon atoms at the 5th and 6th positions represents Z. ] and, when R 1 represents a hydrogen atom, a non-toxic salt (eg, sodium salt) of the acid. The present invention covers all compounds of the general formula (), i.e. the "natural form" (i.e. l-form) or its enantiomer (i.e. d-form) or mixtures thereof (particularly equivalent amounts of the "natural form" and its enantiomer). It relates to a racemic form (i.e., a dl-form) consisting of a mixture. As is clear to those skilled in the art, the general formula ()
The compound represented by has at least 5 asymmetric centers, and these 5 asymmetric centers are at the 8th and 9th positions.
carbon atoms at positions 1, 11, 12, and 15. Furthermore
When R 1 represents a branched alkyl group, or
When R 3 represents a branched alkylene group, other asymmetric centers may occur. As is well known, the presence of asymmetric centers gives rise to isomers.
However, the compounds of general formula () all have a coordination such that the substituents on the 8th and 12th carbon atoms of the alicyclic ring are trans to each other, and 8
It has a coordination such that the substituents on the carbon atoms at the 9th and 9th positions are cis. Therefore, the substituents attached to the carbon atoms at the 8th and 12th positions in general formula () have trans-coordination, the substituents attached to the carbon atoms at 8th and 9th positions have cis-coordination, and the 11th,
Isomers having a hydroxyl salt as shown at position 15 and mixtures thereof fall within the scope of general formula ().
Preferred examples of -R 3 -R 4 include cyclobutyl (1-propyl) cyclobutyl, (1-butyl) cyclobutyl, (1-pentyl) cyclobutyl, (2-propyl) cyclobutyl, (3-ethyl) cyclobutyl, (3- (propyl)cyclobutyl, cyclopentyl (1-cyclopentyl)-ethyl, (2-cyclopentyl)ethyl, (2-cyclopentyl)propyl, (2-ethyl)cyclopentyl, (2-propyl)cyclopentyl, (2-
butyl)cyclopentyl, (1-methyl-3-propyl)cyclopentyl, (2-methyl-3-propyl)cyclopentyl, cyclohexyl, (3
-ethyl)cyclohexyl, (4-methyl)cyclohexyl, (4-methyl)cyclohexyl, (4-methyl)cyclohexyl, (4-methyl)cyclohexyl, (4-methyl)cyclohexyl,
-propyl)cyclohexyl, (2,6-dimethyl)-cyclohexyl, cyclohexylmethyl,
Examples include (1-methyl)cyclohexylmethyl, (1-cyclohexyl)ethyl, (2-cyclohexyl)ethyl, (1-methyl-1-cyclohexyl)ethyl, (1-cycloheptyl)ethyl, and the like. According to the invention, prostaglandin
Related compounds have the general formula (In the formula, 〓〓 on the carbon atoms at the 5th and 6th positions represents (5R・6R), (5S・6S) or a mixture thereof, and the other symbols have the same meanings as above.) Obtained by subjecting the indicated compound to a dehydrobromination reaction. The reagents used in the dehydrobromination reaction are well known, such as 1,5-diazabicyclo[5.
4.0] Undesen-5 (so-called DBU), 1.
5-diazabicyclo[4.3.0]nonene-5
(so-called DBN) or 1,4-diazabidiclo[2.2.2]octane (so-called DABCO)
and alkali metal alcoholates, such as lower alcoholates of sodium or potassium. A temperature of 40°C to 60°C is sufficient for the reaction, and when using amines, a solvent may or may not be used, but preferably no solvent is used, and when using an alcoholate, the same lower alkanol may be used as a solvent. Good to use. After the reaction,
When the reaction is carried out in the presence of a solvent, the temperature is low, e.g. 0°C.
Concentrate at ~5°C, or in the case of no solvent, use an aqueous acid solution such as dilute hydrochloric acid or phosphate buffer at a low temperature, e.g. 0°C to 5°C, to pH 5 to 7.
The prostaglandin In the case of a compound represented by the general formula () in which R 1 is an alkyl group, if desired, the resulting compound can be purified by column chromatography or thin layer chromatography to obtain a pure product related to prostaglandin X. A compound is obtained. The compound of general formula () can be obtained by the process shown in the following scheme A. In the formula, R 5 represents a 2-tetrahydropyranyl group, a 2-tetrahydrofuranyl group, or a 1-ethoxyethyl group which is unsubstituted or substituted with at least one alkyl group, and other symbols are the same as those mentioned above. expresses the same meaning as Compounds of general formula () can be obtained from compounds of general formula () by using methods used for the conversion of olefins to bromohydrins. The reaction is carried out using N-bromosuccinimide or N-bromoacetamide in an aprotic organic solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride,
The reaction is carried out in diethyl ether, N,N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof at a temperature of 0°C to 70°C. Compounds of general formula () are compounds of general formula ()
Obtained by converting the OR5 group into a hydroxyl group by hydrolysis.
The OR 5 group of PGX of general formula () is (1) an inert organic solvent miscible with water, such as a lower alkanol (preferably methanol) such as methanol or ethanol or an ether such as dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran. an aqueous solution of an organic acid, such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid or p-toluenesulfonic acid, or an inorganic acid, in the presence of (preferably tetrahydrofuran) at a temperature of from room temperature to 75°C (preferably at a temperature below 45°C). (2) an anhydrous solution of an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid in a lower alkanol such as methanol or ethanol at a temperature between 10°C and 45°C; It is converted to a hydroxyl group by mild hydrolysis using This hydrolysis is preferably carried out using a mixture of hydrochloric acid, water and tetrahydrofuran,
This is carried out using a mixture of hydrochloric acid, water and methanol, a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran, or a mixture of p-toluenesulfonic acid and methanol. Starting materials represented by the general formula () in which R 2 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group are
−109353, 49−117451, 50−13364, 50−25549,
50−96543, 50−95250, 50−123647, 50−
148339, 51−68547, 51−122040, 51−125256,
It can be obtained by the method described in either No. 52-27753 or Japanese Patent Publication No. 51-30061. Esters of prostaglandin The compound is
An acid corresponding to the general formula () in which R 1 represents a hydrogen atom can be obtained by a well-known method, for example, an esterification method using a diazoalkane. The salt can be prepared from a compound of the general formula () in which R 1 represents a hydrogen atom by a known method, for example, in a suitable solvent with R 1
It is obtained by reacting a compound of the general formula () in which is a hydrogen atom with a suitable base such as an alkali metal hydroxide or carbonate, ammonium hydroxide, ammonia or an amine in stoichiometric amounts. The salt can be obtained by lyophilizing the solution or, if sufficiently insoluble in the reaction solvent, by filtering it, or if necessary by removing some of the solvent and then filtering it. Preferably, the salt is a non-toxic salt. Here, non-toxic salts are relatively harmless to animal tissues, and when used in the amount necessary for treatment, the general formula ()
refers to a salt of a cation in which the effective pharmacological properties of the compound are not impaired by the side effects caused by the cation. Preferably the salt is water soluble. Suitable salts include alkali metal salts, such as sodium or potassium salts, ammonium salts,
Pharmaceutically acceptable (ie, non-toxic) salts of amines are included. Suitable amines that form such salts with carboxylic acids are well known and include, for example, amines that could theoretically be obtained by replacing one or more hydrogen atoms of ammonia with other groups. The groups may be the same or different when one or more hydrogen atoms are substituted,
For example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms
selected from hydroxyalkyl groups. The prostaglandin It has the effect of relaxing blood pressure and inhibiting platelet aggregation, and is considered to be effective as a drug for the treatment and prevention of hypertension, arteriosclerosis, heart failure, and thrombosis. For example, in a laboratory experiment, (5Z・13E)−(9α・
11α・15α)-6・9-epoxy-11・15-dihydroxy-(3-propyl)cyclopentyl-
16・17・18・19・20-Pentanol Prostar-5・
13-dienoic acid methyl ester, (5Z・13E)-(9
α・11α・15α）-6・9-Epoxy-11・15-
Dihydroxy-15-(1-butyl)cyclobutyl-16, 17, 18, 19, 20-pentanolproster
5・13-dienoic acid methyl ester, (5Z・13E)−
(9α・11α・15α)-6・9-Epoxy-11・15
-dihydroxy-16-cyclohexyl-18・19・
20-trinorprosta-5・13-dienoic acid methyl ester, (5Z・13E)−(9α・11α・15α)−
6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-45-
cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanolproster-5,13-dienoic acid methyl ester,
(5Z・13E)-(9α・11α・15α)-6,9-epoxy-11・15-dihydroxycy-15-trans-
4-ethyl) cyclohexyl-16, 17, 18, 19,
20-pentanolprosta-5, 13-dienoic acid methyl ester, (5Z, 13E)-(9α, 11α, 15α)-
6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16-
Cyclohexyl-17, 18, 19, 20-tetranorprosta-5, 13-dienoic acid methyl ester, and (5Z, 13E)-(9α, 11α, 15α)-6, 9-
Epoxy-11,15-dihydroxyl-17-cyclohexyl-18,19,20-trinorprosta-5.
13-dienoic acid methyl ester is (1) 1.35× each when using rat blood.
10-3 , 4.2× 10-3 , 7.8× 10-3 , 1.7× 10-3 , 8.5
Platelet aggregation induced by adenosine diphosphate (ADP) was inhibited by 50% at concentrations of ×10 −4 , 4.7×10 −3 and 1.4×10 −2 μg/ml. PGX-related compounds included in the present invention include:
For example, 15-cyclobutyl-ω-pentanol-
PGX, 15-(1-propyl)cyclobutyl-ω-
Pentanol-PGX, 15-(1-butyl)cyclobutyl-ω-pentanol-PGX, 15-(1-pentyl)cyclobutyl-ω-pentanol-PGX, 15
-(2-propyl)cyclobutyl-ω-pentanol-PGX, 15-(3-ethyl)cyclobutyl-ω
-Pentanol-PGX, 15-(3-propyl)cyclobutyl-ω-pentanol-PGX, 15-cyclopentyl-ω-pentanol-PGX, 16-cyclopentyl-ω-tetranol-PGX, 16-cyclopentyl-ω-trinol-PGX, 17-cyclopentyl-ω-trinor-PGX, 17-cyclopentyl-ω-dinol-PGX, 15-(2-ethyl)cyclopentyl-ω-pentanol-PGX, 15-(2
-propyl)cyclopentyl-ω-pentanol-
PGX, 15-(2-butyl)cyclopentyl-ω-
Pentanol-PGX, 15-(1-methyl-3-propyl)cyclopentyl-ω-pentanol-
PGX, 15-(2-methyl-3-propyl)cyclopentyl-ω-pentanol-PGX, 15-cyclohexyl-ω-pentanol-PGX, 15-(3-ethyl)cyclohexyl-ω-pentanol-
PGX, 15-(4-methyl)cyclohexyl-ω-
Pentanol-PGX, 15-(4-ethyl)cyclohexyl-ω-pentanol-PGX, 15-(4-propyl)cyclohexyl-ω-pentanol-
PGX, 15(2,6-dimethyl)cyclohexyl-ω-pentanol-PGX, 16-cyclohexyl-ω-tetranol-PGX, 16-(1-methyl)cyclohexyl-ω-tetranol-PGX, 16-cyclohexyl-ω-trinor -PGX, 17-cyclohexyl-ω-trinor-PGX, 16-methyl-16-cyclohexyl-ω-trinor-PGX,
16-cycloheptyl-ω-trinor-PGX, etc.
Examples include PGX-related compounds, their 13,14-dihydro-PGX analogs, their alkyl esters, and non-toxic salts. Hereinafter, the present invention will be explained in detail with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto. In addition, "TLC" and "IR" in reference examples and examples
and "NMR" represent "thin layer chromatography,""infrared absorption spectrum," and "nuclear magnetic resonance spectrum," respectively, and the proportions of solvents in chromatography indicate volume ratios. Reference example 1 5ξ-bromo-6ξ, 9α-epoxy-11α・
15α-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyl-18,19,20-trinorprost-trans-13-enoic acid methyl ester N-bromosuccinimide suspended in 15 ml of methylene chloride under nitrogen atmosphere 215mg contains 9α-hydroxy-11α・15α-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-cyclopentyl-18・19・
20-trinorprostasis-5/trans-13
- 12 ml of a mixture of methylene chloride and N.N-dimethylformamide (5:1) in which 620 mg of dienoic acid methyl ester was dissolved was added dropwise at room temperature, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and the reaction solution was poured into cold water.
Extract with diethyl ether. The extract is purified with water and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of cyclohexane and ethyl acetate (6:1) as an eluent to obtain 550 mg of the title compound having the following physical properties. TCL (developing solvent, cyclohexyl:ethyl acetate 2:1): Rf = 0.56. 9α-hydroxy-11α・15 used as raw material
α-bis(2-tetrahydropyranyloxy)
-16-Cyclopentele-18,19,20-trinorprostasis-5.trans-13-dienoic acid methyl ester is the 9α-hydroxy-11α described in Example 11 of British Patent No. 1464916.・
15α-bis(2-tetrahydropyranyloxy)
It was obtained by esterifying -16-cyclopentyl-18.19.20-trinorprostasis-5.trans-13-dienoic acid using an ether solution of diazomethane by a known method. Reference example 2 5ξ-bromo-6ξ・9α-epoxy-11α・
15α-dihydroxy-16-cyclopentyl-
18・19・20-trinorprost-trans-13
- Enoic acid methyl ester 1 g of bis-tetrahydropyranyl ether (produced in Reference Example 1) dissolved in a mixture of 1.6 ml of tetrahydrofuran and 16 ml of 65% acetic acid is stirred at 40°C to 45°C for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate,
Concentrate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of cyclohexyl and ethyl acetate (2:3) as an eluent to obtain 220 mg of the title compound having the following physical properties. TLC (developing solvent, chloroform:tetrahydrofuran:acetic acid=10:2:1): Rf=0.48. IR (liquid film method): ν=3370, 1740, 1440, 1020,
980 cm -1 . NMR (CDCl 3 solution): δ = 5.55 (2H, m), 4.53
(1H, m), 4.30-3.70 (4H, m), 3.68 (3H,
m), 0.88 (3H, m). Example 1 (5Z・13E)-(9α・11α・15α)-6・9-epoxy-11・15-dihydroxy-16-cyclopentyl-18・19・20-trinorprosta-5・
13-dienoic acid methyl ester [i.e. (5Z)-16-cyclopentyl-18,19,20-trinor-PGX methyl ester] In a nitrogen atmosphere, 220 mg of the bromo compound (produced in Reference Example 2) and DBU (i.e., 1,5- Diazabicyclo[5.4.0]undecene-5) 0.6ml solution was added to 45
Stir for 1.5 hours at a temperature between ℃ and 50℃. The reaction solution was cooled to 0°C to 5°C, and 1N-
Add 3.4 ml of hydrochloric acid and 3.4 ml of phosphate buffer with pH 6.86, stir, and quickly extract with diethyl ether. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure at a temperature below 0°C. Florisil (registered trademark, manufactured by Florin CO.) column using a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (1:1) containing a trace amount of triethylamine as the elution solvent under a nitrogen atmosphere at a temperature of 0°C to 5°C. Purification by chromatography gave 122 mg of the title compound as a white wax having the following physical properties. TLC (developing solvent, diethyl ether: acetone = 3:1, using a silica gel plate pretreated with a 5% triethylamine solution in diethyl ether): Rf = 0.46. IR (liquid film method): ν=3400, 1730, 1695, 1440,
1170, 1050, 975cm -1 . NMR (CDCl 3 solution): δ = 5.53 (2H, m), 4.57
(H, m), 4.25-3.70 (3H, m), 3.65 (3H,
s), 0.87 (3H, m). Reference Example 3 The following compound was obtained by performing the same operations as in Reference Examples 1 and 2. In producing each compound, the compounds described in the following specifications, or the compounds esterified by a known method using an ether solution of diazomethane, were used as raw materials. (1) JP-A-52-27753 Example 11 (no esterification required), (2) Example 3, (3) JP-A-50-123647 Example 1, (4) JP-A-49-109353 Reference example 14 (a) and (5) JP-A-51-122040 Reference example 10 (1) 5ξ-bromo-6ξ・9α-epoxy-11
α・15α-dihydroxy-15-(3-propyl)cyclopentyl-16・17・18・19・20-pentanolprost-13-enoic acid methyl ester TLC (developing solvent, chloroform:tetrahydrofuran:acetic acid = 10:2: 1): Rf=0.48. IR (liquid film method): ν=3400, 1735, 970cm -1 . NMR (CDCl 3 solution): δ = 5.65 ~ 5.4 (2H,
m), 4.65-4.35 (1H, m), 3.67 (3H,
s), 4.35-3.45 (4H, m), 3.3-2.7 (2H,
m),. (2) 5ξ-bromo-6ξ・9α-epoxy-11
α・15α-dihydroxy-15-(trans-
4-ethyl) cyclohexyl-16, 17, 18,
19/20-pentanolprost-13-enoic acid methyl ester TLC (developing solvent, chloroform:tetrahydrofuran:acetic acid = 10:2:1): Rf = 0.3. IR (liquid film method): ν=340, 1740, 1440, 970cm
-1 . NMR (CDCl 3 solution): δ = 5.8−5.4 (2H,
m), 3.67 (3H, s), 4.6−3.5 (5H, m),
1.1−0.6 (3H, m). (3) 5ξ-bromo-6ξ・9α-epoxy-11
α・15α-dihydroxy-15-(1-butyl)-
Cyclobutyl-16, 17, 18, 19, 20-pentanolprost-13-enoic acid methyl ester TLC (developing solvent, diethyl ether: benzene: tetrahydrofuran = 1:1:1):
Rf=0.69. IR (liquid film method): ν=3400, 1730, 1430,
1370, 1240, 1050 , 970cm -1 . NMR (CDCl 3 solution): δ = 5.65−5.50 (2H,
m), 4.63-4.40 (1H, m), 4.30-3.75
(2H, m), 3.67 (3H, s), 0.91 (3H,
t). (4) 5ξ-bromo-6ξ・9α-epoxy-11
α·15α-dihydroxy-17-cyclohexyl-18·19·20-trinorprost-13-enoic acid methyl ester TLC (developing solvent, chloroform:tetrahydrofuran:acetic acid = 10:2:1): Rf = 0.22 and 0.28. IR (liquid film method): ν=3400, 3000, 2950,
2870, 1750, 1450, 1380, 1250, 1200,
1180, 1070, 980cm -1 . NMR (CDCl 3 solution): δ = 5.65−5.4 (2H,
m), 4.8−4.3 (1H, m), 4.3−3.2 (4H,
m), 3.67 (3H, s), 2.7−0.7 (29H, m). (5) 5ξ-bromo-6ξ・9α-epoxy-11
α・15α-dihydroxy-15-cyclohexyl-16・17・18・19・20-pentanolprost-
13-enoic acid methyl ester TLC (developing solvent, chloroform:tetrahydrofuran:acetic acid=10:2:1): Rf=0.32. IR (liquid film method): ν=3500, 1730, 970cm -1 . NMR (CDCl 3 solution): δ = 5.75−5.25 (2H,
m), 4.7-4.35 (1H, m), 4.35-3.5 (4H,
m), 3.66 (3H, s), 3.5−3.1 (2H, m). Example 2 The following compound was obtained by performing the same operation as in Example 1. (1) (5Z・13E)−(9α・11α・15α)−6・9
-Epoxy-11,15-dihydroxy-15-(3
-propyl)-cyclopentyl-16・17・18・
19,20-pentanolprosta-5,13-dienoic acid methyl ester [i.e. (5Z)-15-(3
-propyl)cyclopentyl-16, 17, 18,
19/20-pentanol-PGX methyl ester] TLC (developing solvent, diethyl ether: acetone = 3:1, using a silica gel plate pretreated with a 5% solution of triethylamine in diethyl ether): Rf = 0.45. IR (liquid film method): ν=3400, 1740, 1715,
1695, 970cm -1 . NMR (CDCl 3 solution): δ = 5.65−5.45 (H,
m), 4.7−4.5 (1H, m), 4.17 (1H, t),
3.68 (3H, s), 4.0−3.5 (2H, m). (2) (5Z・13E)−(9α・11α・15α)−6・9
-Epoxy-11・15-dihydroxy-15-(trans-4-ethyl)cyclohexyl-16・
17・18・19・20-Pentanol Prostar-5・13
-dienoic acid methyl ester [i.e. (5Z)-
15-(trans-4-ethyl)cyclohexyl-16, 17, 18, 19, 20-pentanol-PGX methyl ester] TLC (developing solvent, diethyl ether:acetone = 3:1, prepared with 5% triethylamine in diethyl ether solution) (using treated silica gel plates): Rf = 0.53. IR (liquid film method): ν=3350, 1730, 1700, 970cm
-1 . NMR (CDCl 3 solution): δ = 5.8−5.4 (2H,
m), 4.75−4.5 (1H, m), 4.35−4.05
(1H, m), 3.69 (3H, s), 4.05−3.6
(2H, m), 1.1−0.6 (3H, m). (3) (5Z・13E)−(9α・11α・15α)−6・9
-Epoxy-11,15-dihydroxy-15-(1
-butyl)cyclobutyl-16, 17, 18, 19, 20
-Pentanolprosta-5,13-dienoic acid methyl ester [i.e. (5Z)-15-(1-butyl)cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanol-PGX methyl ester] TLC (developing solvent, diethyl Ether:acetone = 3:1 (using a silica gel plate pretreated with 5% triethylamine in diethyl ether): Rf = 0.40. IR (liquid film method): ν=3400, 1740, 1695,
1440, 1240, 1170 , 970cm -1 . NMR (CDCl 3 solution): δ = 5.64−5.47 (2H,
m), 4.67-4.45 (1H, m), 4.25-3.70
(3H, m), 3.64 (3H, s), 0.90 (3H,
t). (4) (5Z・13E)−(9α・11α・15α)−6・9
-Epoxy-11,15-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-trinorproster-
5,13-dienoic acid methyl ester [i.e. (5Z)-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-PGX methyl ester] TLC (developing solvent, diethyl ether:acetone = 3:1, 5% triethylamine in diethyl ether) using silica gel plates pretreated with solution): Rf = 0.42. IR (liquid film method): ν=3350, 2950, 2850,
1745, 1695, 1450, 1250, 1050 , 970cm -1 . NMR (CDCl 3 solution): δ = 5.6−5.4 (3H,
m), 4.7-4.4 (1H, m), 4.3-3.5 (2H,
m), 3.66 (3H, s), 3.0−0.6 (29H, m). (5) (5Z・13E)−(9α・11α・15α)−6・9
-Epoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanolprosta-5,13-dienoic acid methyl ester [i.e. (5Z)-15-cyclohexyl-16,
17, 18, 19, 20-pentanol-PGX methyl ester] TLC (developing solvent, diethyl ether: acetone = 3:1, using a silica gel plate pretreated with a 5% triethylamine solution in diethyl ether): Rf = 0.58. IR (liquid film method): ν=3430, 1740, 1715,
1695, 975cm -1 . NMR (CDCl 3 solution): δ = 5.6−5.4 (2H,
m), 4.7−4.4 (1H, m), 4.15 (1H, t),
3.9−3.5 (2H, m), 3.66 (3H, s).
Claims (1)
【式】）又はエチレン基（すなわ ち−H2CH2−）を表わし、R1は水素原子又は炭
素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表
わし、R2は水素原子又はメチル基又はエチル基
を表わし、R3は単結合又は炭素数１〜４の直鎖
もしくは分枝鎖アルキレン基を表わし、R4は置
換されていないか少くとも１個の炭素数１〜８の
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている
炭素数４〜７のシクロアルキル基を表わし、11位
及び15位の炭素原子についている〓〓はα−配位
又はβ−配位（すなわちＳ−配位又はＲ−配位）
又はそれらの混合物であることを表わし、５位と
６位の炭素原子間の二重結合はＺを表わす。〕で
示される新規なプロスタグランジンＸ関連化合物
又はR1が水素原子を表わす場合にはその酸の非
毒性塩。 ２ （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−（３−
プロピル）シクロペンチル−16・17・18・19・20
−ペンタノルプロスタ−５・13−ジエン酸メチル
エステル〔すなわち15−（３−プロピル）シクロ
ペンチル−16・17・18・19・20−ペンタノル−
PGXメチルエステル〕である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ３ （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−16−シクロ
ペンチル−18・19・20−トリノルプロスタ−５・
13−ジエン酸メチルエステル〔すなわち16−シク
ロペンチル−18・19・20−トリノル−PGXメチ
ルエステル〕である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ４ （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−（トラ
ンス−４−エチル）シクロヘキシル−16・17・
18・19・20−ペンタノルプロスタ−５・13−ジエ
ン酸メチルエステル〔すなわち15−（トランス−
４−エチル）シクロヘキシル−16・17・18・19・
20−ペンタノル−PGXメチルエステル〕である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−（１−
ブチル）−シクロブチル−16・17・18・19・20−
ペンタノルプロスタ−５・13−ジエン酸メチルエ
ステル〔すなわち15−（１−ブチル）シクロブチ
ル−16・17・18・19・20−ペンタノル−PGXメ
チルエステル〕である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ６ （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−17−シクロ
ヘキシル−18・19・20−トリノルプロスタ−５・
13−ジエン酸メチルエステル〔すなわち17−シク
ロヘキシル−18・19・20−トリノル−PGXメチ
ルエステル〕である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ７ （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−シクロ
ヘキシル−16・17・18・19・20−ペンタノルプロ
スタ−５・13−ジエン酸メチルエステル〔すなわ
ち15−シクロヘキシル−16・17・18・19・20−ペ
ンタノル−PGXメチルエステル〕 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。[Claims] 1. General formula [Wherein, Y represents a trans-vinylene group (i.e., [Formula]) or an ethylene group (i.e., -H 2 CH 2 -), and R 1 is a hydrogen atom or a straight or branched chain alkyl having 1 to 12 carbon atoms. R2 represents a hydrogen atom or a methyl group or an ethyl group, R3 represents a single bond or a straight or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and R4 is unsubstituted or lightly substituted. Both represent a cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms substituted with one linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and 〓〓 attached to the 11th and 15th carbon atoms is α- coordination or β-coordination (i.e. S-coordination or R-coordination)
or a mixture thereof, and the double bond between the carbon atoms at the 5th and 6th positions represents Z. A novel prostaglandin 2 (5Z・13E)-(9α・11α・15α)-6・9
-Epoxy-11,15-dihydroxy-15-(3-
Propyl) cyclopentyl-16, 17, 18, 19, 20
-Pentanolproster-5,13-dienoic acid methyl ester [i.e. 15-(3-propyl)cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanol]
PGX methyl ester]. 3 (5Z・13E)-(9α・11α・15α)-6・9
-Epoxy-11,15-dihydroxy-16-cyclopentyl-18,19,20-trinorproster-5.
The compound according to claim 1, which is 13-dienoic acid methyl ester (i.e., 16-cyclopentyl-18,19,20-trinor-PGX methyl ester). 4 (5Z・13E)-(9α・11α・15α)-6・9
-Epoxy-11,15-dihydroxy-15-(trans-4-ethyl)cyclohexyl-16,17.
18,19,20-pentanolprosta-5,13-dienoic acid methyl ester [i.e. 15-(trans-
4-ethyl)cyclohexyl-16・17・18・19・
20-Pentanol-PGX methyl ester]. 5 (5Z・13E)-(9α・11α・15α)-6・9
-Epoxy-11,15-dihydroxy-15-(1-
butyl) - cyclobutyl - 16, 17, 18, 19, 20 -
Claim 1 which is pentanolprosta-5,13-dienoic acid methyl ester [i.e., 15-(1-butyl)cyclobutyl-16,17,18,19,20-pentanol-PGX methyl ester] Compound. 6 (5Z・13E)-(9α・11α・15α)-6・9
-Epoxy-11,15-dihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-trinorprosta-5.
The compound according to claim 1, which is 13-dienoic acid methyl ester [i.e., 17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-PGX methyl ester]. 7 (5Z・13E)-(9α・11α・15α)-6・9
-Epoxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanolprosta-5,13-dienoic acid methyl ester [i.e. 15-cyclohexyl-16,17,18,19,20 -pentanol-PGX methyl ester].
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1714177A JPS53103464A (en) | 1977-02-21 | 1977-02-21 | Prostaglandin x analogues and process for their preparation |
| US05/878,571 US4178367A (en) | 1977-02-21 | 1978-02-16 | Prostaglandin I2 analogues |
| DE19782807178 DE2807178A1 (en) | 1977-02-21 | 1978-02-20 | PROSTAGLANDIN ANALOGS |
| FR7804693A FR2381043A1 (en) | 1977-02-21 | 1978-02-20 | NEW PROSTAGLANDIN ANALOGUES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| GB6675/78A GB1598953A (en) | 1977-02-21 | 1978-02-20 | Prostaglandin analogues |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1714177A JPS53103464A (en) | 1977-02-21 | 1977-02-21 | Prostaglandin x analogues and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53103464A JPS53103464A (en) | 1978-09-08 |
| JPS6131107B2 true JPS6131107B2 (en) | 1986-07-17 |
Family
ID=11935719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1714177A Granted JPS53103464A (en) | 1977-02-21 | 1977-02-21 | Prostaglandin x analogues and process for their preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53103464A (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2902809A1 (en) * | 1979-01-25 | 1980-08-07 | Hoechst Ag | NEW PROSTACYCLIN ANALOGS |
| JPS6130554A (en) * | 1984-07-23 | 1986-02-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Isomer of prostaglandin-mimic compound having specific steric configuration, and remedy containing said isomer as active component |
-
1977
- 1977-02-21 JP JP1714177A patent/JPS53103464A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS53103464A (en) | 1978-09-08 |
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