JPS6131107B2

JPS6131107B2 -

Info

Publication number: JPS6131107B2
Application number: JP1714177A
Authority: JP
Inventors: Masaki Hayashi; Yoshinobu Arai; Yoshitaka Konishi; Katsuichi Shimoji; Shuichi Oonada; Hiroyuki Ito; Hirohisa Wakatsuka
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-02-21
Filing date: 1977-02-21
Publication date: 1986-07-17
Also published as: JPS53103464A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なプロスタグランジンＸ
（PGX）関連化合物に関する。PGXは天然生理活
性物質として知られ下記（）の構造を有し、そ
の化学名は（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−
６・９−エポキシ−11・15−ジヒドロキシプロス
タ−５・13−ジエン酸である。〔ネイチヤー（Nature）、263、663（1976）、プロ
スタグランジンズ（Prostaglandins）、12、685
（1976）、同誌、12、915（1976）、同誌、13、３
（1977）及びケミカル・アンド・エンジニヤリン
グ・ニユーズ（Chemical and Engineering
News）、12月20日号、17（1976）〕。 PGXはプロスタグランジンG₂（PGG₂）又はプ
ロスタグランジンH₂（PGH₂）を豚大動脈、豚腸
管膜、家兎大動脈又はラツト胃底部等のミクロゾ
ームとインキユベートすると生成することが知ら
れている。PGXは強力な動脈弛緩作用を有し、
その作用は動脈に特異的でありその他の平滑筋な
弛緩しない。更にアラキドン酸に誘導された人血
小板凝集作用を強力に抑制する。同様なPGG₂を
血小板ミクロゾームとインキユベートすることに
より生成するスロンボキサンA₂（thromboxan
A₂）が動脈収縮作用及び血小板凝集作用を有して
いることを考えると、前記のPGXの性質はPGX
が生体内で極めて重要な生理的役割をはたしてい
ることを示している。そしてPGXが動脈硬化、
心不全又は血栓症等の治療に有効と考えられる。 PGXは上記の様に特定の組織ミクロゾームを
用いてPGG₂又はPGH₂より生合成されており、又
その構造も確認されている。本発明者らはω−鎖の変換された種々のPGX
関連化合物について検討を行ない、本発明を完成
した。本発明は、一般式〔式中、Ｙはトランス−ビニレン基（すなわち

【式】）又はエチレン基（すなわち−CH₂CH₂−）を表わし、R¹は水素原子又は炭
素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表
わし、R²は水素原子又はメチル基又はエチル基
を表わし、R³は単結合又は炭素数１〜４の直鎖
もしくは分枝鎖アルキレン基を表わし、R⁴は置
換されていないか少くとも１個の炭素数１〜８の
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている
炭素数４〜７のシクロアルキル基を表わし、11位
及び15位の炭素原子についている〓〓はα−配位
又はβ−配位（すなわちＳ−配位又はＲ−配位）
又はそれらの混合物であることを表わし、５位と
６位の炭素原子間の二重結合はＺを表わす。〕で
示される新規なプロスタグランジンＸ関連化合物
及びR¹が水素原子を表わす場合にはその酸の非
毒性の塩（例えばナトリウム塩）に関する。本発明は一般式（）のすべての化合物、すな
わち「天然型」（すなわちｌ−体）またはその鏡
像体（すなわちｄ−体）またはそれらの混合物
（特に「天然型」とその鏡像体の等量混合物から
なるラセミ体（すなわちdl−体））に関する。当業者にとつて明らかなように、一般式（）
で示される化合物は少なくとも５個の不斉中心を
有しており、これら５個の不斉中心は８位、９
位、11位、12位及び15位の炭素原子である。更に
R¹が分枝鎖アルキル基を表わす場合、あるいは
R³が分枝鎖アルキレン基を表わす場合には他の
不斉中心が生じる可能性がある。よく知られてい
るように不斉中心の存在により異性体が生じる。
しかしながら一般式（）の化合物はすべて脂環
式環の８位と12位の炭素原子についている置換基
が互いにトランスであるような配位をもち、又８
位と９位の炭素原子についている置換基がシスで
あるような配位をもつている。従つて一般式
（）の８位と12位の炭素原子についている置換
基がトランス−配位をもち、８位と９位の炭素原
子についいる置換基がシス−配位をもち、11位、
15位に示されるような水酸塩を有する異性体及び
それらの混合物が一般式（）の範囲にはいる。
好ましい−R³−R⁴としては、例えばシクロブチ
ル（１−プロピル）シクロブチル、（１−ブチ
ル）シクロブチル、（１−ペンチル）シクロブチ
ル、（２−プロピル）シクロブチル、（３−エチ
ル）シクロブチル、（３−プロピル）シクロブチ
ル、シクロペンチル（１−シクロペンチル）−エ
チル、（２−シクロペンチル）エチル、（２−シク
ロペンチル）プロピル、（２−エチル）シクロペ
ンチル、（２−プロピル）シクロペンチル、（２−
ブチル）シクロペンチル、（１−メチル−３−プ
ロピル）シクロペンチル、（２−メチル−３−プ
ロピル）シクロペンチル、シクロヘキシル、（３
−エチル）シクロヘキシル、（４−メチル）シク
ロヘキシル、（４−メチル）シクロヘキシル、（４
−プロピル）シクロヘキシル、（２・６−ジメチ
ル）−シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、
（１−メチル）シクロヘキシルメチル、（１−シク
ロヘキシル）エチル、（２−シクロヘキシル）エ
チル、（１−メチル−１−シクロヘキシル）エチ
ル、（１−シクロヘプチル）エチル基等があげら
れる。本発明に従えば、すべての記号は前記と同じ意
味を表わす一般式（）のプロスタグランジンＸ
関連化合物は、一般式（式中、５位および６位の炭素原子についている
〓〓は（5R・6R）、（5S・6S）またはそれらの混
合物であることを表わし、他の記号は前記と同じ
意味を表わす）で示される化合物を脱臭化水素反応に付すことに
より得られる。脱臭化水素反応に用いられる試薬はよく知られ
ており、例えば１・５−ジアザビシクロ〔５・
４・０〕ウンデセン−５（いわゆるDBU）、１・
５−ジアザビシクロ〔４・３・０〕ノネン−５
（いわゆるDBN）あるいは１・４−ジアザビジク
ロ〔２・２・２〕オクタン（いわゆるDABCO）
等の二環性アミン類あるいはアルカリ金属のアル
コラート、例えばナトリウム又はカリウムの低級
アルコラートがあげられる。反応は40℃〜60℃の
温度で充分であり、アミン類を用いる場合は溶媒
はあつてもなくてもよいが、好ましくは無溶媒が
よく、アルコラートを用いる場合は同一の低級ア
ルカノールを溶媒に用いるのがよい。反応後は、
溶媒存在下で反応させた場合は低温、例えば０℃
〜５℃で濃縮し、又無溶媒の場合はそのまま低
温、例えば０℃〜５℃の温度で酸の水溶液、例え
ば希塩酸、あるいはリン酸緩衝液を用いPH５〜７
に調整し、留去が容易な有機溶媒で抽出し、抽出
液を濃縮して一般式（）で示されるプロスタグ
ランジンＸ関連化合物が得られる。R¹がアルキ
ル基である一般式（）で示される化合物の場
合、もし望むならば得られた化合物をカラムクロ
マトグラフイあるいは薄層クロマトグラフイで精
製する事により純品のプロスタグランジンＸ関連
化合物が得られる。一般式（）の化合物は、次の図式Ａに示した
工程により得られる。式中、R⁵は置換されてい
ないか又は少くとも１個のアルキル基で置換され
ている２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラ
ヒドロフラニル基あるいは１−エトキシエチル基
を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。一般式（）の化合物は、オレフインからブロ
モヒドリンへの変換に用いられる方法を用いる事
により一般式（）の化合物から得られる。その
反応はＮ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ブロモ
アセトアミドを用いて非プロトン性有機溶媒、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランあるいはそれらの混合溶
媒中０℃〜70℃の温度で行なわれる。一般式（）の化合物は一般式（）の化合物
OR⁵基を加水分解により水酸基にして得られる。
一般式（）のPGXのOR⁵基は、 (1) 水と混和しうる不活性有機溶媒、例えばメタ
ノール又はエタノールのような低級アルカノー
ル（好ましくはメタノール）あるいはジメトキ
シエタン、ジオキサン又はテトラヒドロフラン
のようなエーテル（好ましくはテトラヒドロフ
ラン）の存在下、室温から75℃の温度（好まし
くは45℃以下の温度）で有機酸の水溶液、例え
ば酢酸、プロピオン酸、シユウ酸又はｐ−トル
エンスルホン酸の水溶液あるいは無機酸の水溶
液、例えば塩酸又は硫酸の水溶液用いるか、あ
るいは (2) メタノール又はエタノールのような低級アル
カノール中、10℃〜45℃の温度でｐ−トルエン
スルホン酸又はトリフルオロ酢酸のような有機
酸の無水溶液を用いる緩和な加水分解により水
酸基に変換される。この加水分解は、好ましく
は塩酸、水及びテトラヒドロフランの混合液、
塩酸、水及びメタノールの混合液、酢酸、水及
びテトラヒドロフランの混合液あるいはｐ−ト
ルエンスルホン酸とメタノールの混合液を用い
て行なわれる。 R₂が水素原子又はメチル基又はエチル基を表
わす一般式（）で示される出発物質は特開昭49
−109353、49−117451、50−13364、50−25549、
50−96543、50−95250、50−123647、50−
148339、51−68547、51−122040、51−125256、
52−27753号、又は特公昭51−30061号のいずれか
に記載された方法により得られる。一般式（）のプロスタグランジンＸ関連化合
物のエステル、すなわちR¹が炭素数１〜12の直
鎖又は分枝鎖アルキル基を表わし、他の記号は前
記と同じ意味を表わす一般式（）の化合物は、
R¹が水素原子を表わす一般式（）の相当する
酸をよく知られている公知の方法、例えばジアゾ
アルカンを用いるエステル化法を用いる事により
得られる。塩はR¹が水素原子を表わす一般式（）の化
合物から公知の方法、例えば適当な溶媒中でR¹
が水素原子を表わす一般式（）の化合物と適当
な塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物あるいは
炭酸塩、水酸化アンモニウム、アンモニアあるい
はアミンを理論量ずつ反応させて得られる。塩は
溶液を凍結乾燥するかあるいは反応溶媒に充分不
溶であるならばろ過するかあるいは必要なら溶媒
を一部除去した後にろ過することにより得られ
る。塩は非毒性の塩であることが好ましい。ここ
で非毒性の塩とは動物の組織に対して比較的無害
で、治療に必要な量を用いたとき遁一般式（）
の化合物の有効な薬理的性質がそのカチオンによ
り生じた副作用によつて損なわれないようなカチ
オンの塩を意味する。塩は水溶性であることが好
ましい。適当な塩にはアルカリ金属、例えばナト
リウムあるいはカリウムの塩、アンモニウム塩、
薬剤的に許容される（すなわち非毒性の）アミン
類の塩が含まれる。カルボン酸とそのような塩を
形成する適当なアミンはよく知られており、例え
ば理論上アンモニアの１個あるいはそれ以上の水
素原子を他の基と置換させて得られるアミンが含
まれる。その基は１個以上の水素原子が置換され
ているときは、同じでも異なつていてもよいが、
例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜３
のヒドロキシアルキル基から選ばれる。一般式（）のプロスタグランジンＸ関連化合
物及びR¹が水素原子を表わす場合にはその酸の
非毒性の塩は、選択的にプロスタグランジンＸ特
有の有効な薬理作用を有し、特に動脈を弛緩する
作用及び血小板の凝集を抑制する作用を有し、高
血圧症、動脈硬化症、心不全症及び血栓症の治療
や予防のための医薬品として有効と考えられる。例えば実験室の実験では（5Z・13E）−（９α・
11α・15α）−６・９−エポキシ−11・15−ジヒ
ドロキシ−（３−プロピル）シクロペンチル−
16・17・18・19・20−ペンタノルプロスタ−５・
13−ジエン酸メチルエステル、（5Z・13E）−（９
α・11α・15α）−６・９−エポキシ−11・15−
ジヒドロキシ−15−（１−ブチル）シクロブチル
−16・17・18・19・20−ペンタノルプロスタ−
５・13−ジエン酸メチルエステル、（5Z・13E）−
（９α・11α・15α）−６・９−エポキシ−11・15
−ジヒドロキシ−16−シクロヘキシル−18・19・
20−トリノルプロスタ−５・13−ジエン酸メチル
エステル、（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−
６・９−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−45−
シクロヘキシル−16・17・18・19・20−ペンタノ
ルプロスタ−５・13−ジエン酸メチルエステル、
（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９−エポ
キシ−11・15−ジヒドロキシシ−15−トランス−
４−エチル）シクロへキシル−16・17・18・19・
20−ペンタノルプロスタ−５・13−ジエン酸メチ
ルエステル、（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−
６・９−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−16−
シクロヘキシル−17・18・19・20−テトラノルプ
ロスタ−５・13−ジエン酸メチルエステル、およ
び（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９−
エポキシ−11・15−ジヒドロキシル−17−シクロ
ヘキシル−18・19・20−トリノルプロスタ−５・
13−ジエン酸メチルエステルは、 (1) ラツトの血液を用いた場合、それぞれ1.35×
10^-3、4.2×10^-3、7.8××10^-3、1.7×10^-3、8.5
×10^-4、4.7×10^-3および1.4×10^-2μｇ/mlの濃
度でアデノシン二リン酸（ADP）によつて誘
導される血小板の凝集を50％阻害した。本発明に含まれるPGX関連化合物としては、
例えば15−シクロブチル−ω−ペンタノル−
PGX、15−（１−プロピル）シクロブチル−ω−
ペンタノル−PGX、15−（１−ブチル）シクロブ
チル−ω−ペンタノル−PGX、15−（１−ペンチ
ル）シクロブチル−ω−ペンタノル−PGX、15
−（２−プロピル）シクロブチル−ω−ペンタノ
ル−PGX、15−（３−エチル）シクロブチル−ω
−ペンタノル−PGX、15−（３−プロピル）シク
ロブチル−ω−ペンタノル−PGX、15−シクロ
ペンチル−ω−ペンタノル−PGX、16−シクロ
ペンチル−ω−テトラノル−PGX、16−シクロ
ペンチル−ω−トリノル−PGX、17−シクロペ
ンチル−ω−トリノル−PGX、17−シクロペン
チル−ω−ジノル−PGX、15−（２−エチル）シ
クロペンチル−ω−ペンタノル−PGX、15−（２
−プロピル）シクロペンチル−ω−ペンタノル−
PGX、15−（２−ブチル）シクロペンチル−ω−
ペンタノル−PGX、15−（１−メチル−３−プロ
ピル）シクロペンチル−ω−ペンタノル−
PGX、15−（２−メチル−３−プロピル）シクロ
ペンチル−ω−ペンタノル−PGX、15−シクロ
ヘキシル−ω−ペンタノル−PGX、15−（３−エ
チル）シクロヘキシル−ω−ペンタノル−
PGX、15−（４−メチル）シクロヘキシル−ω−
ペンタノル−PGX、15−（４−エチル）シクロヘ
キシル−ω−ペンタノル−PGX、15−（４−プロ
ピル）シクロヘキシル−ω−ペンタノル−
PGX、15（２・６−ジメチル）シクロヘキシル
−ω−ペンタノル−PGX、16−シクロヘキシル
−ω−テトラノル−PGX、16−（１−メチル）シ
クロヘキシル−ω−テトラノル−PGX、16−シ
クロヘキシル−ω−トリノル−PGX、17−シク
ロヘキシル−ω−トリノル−PGX、16−メチル
−16−シクロヘキシル−ω−トリノル−PGX、
16−シクロヘプチル−ω−トリノル−PGX等の
PGX関連化合物あるいはそれらの13・14−ジヒ
ドロ−PGX類似化合物あるいはそれらのアルキ
ルエステル又は非毒性塩等があげられる。以下、参考例及び実施例により本発明を詳述す
るが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお参考例及び実施例中の「TLC」、「IR」
及び「NMR」の記号は各々「薄層クロマトグラ
フイ」、「赤外線吸収スペクトル」及び「核磁気共
鳴スペクトル」を表わし、クロマトグラフイの溶
媒の割合は体積比を示している。参考例１５ξ−ブロモ−６ξ、９α−エポキシ−11α・
15α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−16−シクロペンチル−18・19・20−トリ
ノルプロスト−トランス−13−エン酸メチルエ
ステル窒素雰囲気下、塩化メチレン15mlにけん濁させ
たＮ−ブロモスクシンイミド215mgに９α−ヒド
ロキシ−11α・15α−ビス（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−16−シクロペンチル−18・19・
20−トリノルプロスタ−シス−５・トランス−13
−ジエン酸メチルエステル620mgを溶かした塩化
メチレンとＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
液（５：１）12mlを室温で滴下したのち、混合液
を同温度で30分間かきまぜ反応液を冷水にあけ、
ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を水、食塩
水で浄い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮する。残留物を溶出溶媒としてシクロヘキサン
と酢酸エチルの混合溶媒（６：１）を用いたシリ
カゲルカラムクロマトグラフイで精製し次の物理
的性質を有する標題化合物550mgを得た。 TCL（展開溶媒、シクロヘキシル：酢酸エチル
２：１）：Rf＝0.56。原料として用いた９α−ヒドロキシ−11α・15
α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシシ）
−16−シクロペンテル−18・19・20−トリノルプ
ロスタ−シス−５・トランス−13−ジエン酸メチ
ルエステルは、英国特許1464916号明細書の実施
例11に記載されている９α−ヒドロキシ−11α・
15α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−16−シクロペンチル−18・19・20−トリノルプ
ロスタ−シス−５・トランス−13−ジエン酸をジ
アゾメタンのエーテル溶液を用いて、公知の方法
でエステル化することによつて得られた。参考例２５ξ−ブロモ−６ξ・９α−エポキシ−11α・
15α−ジヒドロキシ−16−シクロペンチル−
18・19・20−トリノルプロスト−トランス−13
−エン酸メチルエステルテトラヒドロフラン1.6mlと65％酢酸16mlの混
合液に溶かしたビステトラヒドロピラニルエーテ
ル体１ｇ（参考例１で製造）を40℃〜45℃で１時
間かきまぜる。反応液を酢酸エチルで希釈し、水
及び食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮する。残留物を溶出溶媒としてシクロ
ヘキシルと酢酸エチルの混合溶媒（２：３）を用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフイで精製し
次の物理的性質を有する標題化合物220mgを得
た。 TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロ
フラン：酢酸＝10：２：１）：Rf＝0.48。 IR（液膜法）：ν＝3370、1740、1440、1020、
980cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）：δ＝5.55（2H、ｍ）、4.53
（1H、ｍ）、4.30〜3.70（4H、ｍ）、3.68（3H、
ｍ）、0.88（3H、ｍ）。実施例１（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９−エ
ポキシ−11・15−ジヒドロキシ−16−シクロペ
ンチル−18・19・20−トリノルプロスタ−５・
13−ジエン酸メチルエステル〔すなわち
（5Z）−16−シクロペンチル−18・19・20−ト
リノル−PGXメチルエステル〕窒素雰囲気下、ブロモ体220mg（参考例２で製
造）とDBU（すなわち１・５−ジアザビシクロ
〔５・４・０〕ウンデセン−５）0.6mlの溶液を45
℃〜50℃の温度で１時間半かきまぜる。反応液を
０℃〜５℃に冷却し０℃〜５℃に冷却した1N−
塩酸3.4mlとPH6.86のリン酸緩衝液3.4mlを加えて
かきまぜ、すばやくジエチルエーテルで抽出す
る。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、０℃以
下の温度で減圧下濃縮する。０℃〜５℃の温度で
窒素雰囲気下に残留物を溶出溶媒として微量のト
リエチルアミン含む酢酸エチルとｎ−ヘキサンの
混合溶媒（１：１）を用いるFlorisil（登録商
標、Florin CO.社製）カラムクロマトグラフイ
で精製し次の物理的性質を有する白色ワツクス状
の標題化合物122mgを得た。 TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：アセトン
＝３：１、５％トリエチルアミンのジエチルエ
ーテル溶液で前処理したシリカゲルプレートを
使用）：Rf＝0.46。 IR（液膜法）：ν＝3400、1730、1695、1440、
1170、1050、975cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）：δ＝5.53（2H、ｍ）、4.57
（Ｈ、ｍ）、4.25−3.70（3H、ｍ）、3.65（3H、
ｓ）、0.87（3H、ｍ）。参考例３参考例１及び２と同様の操作をすることにより
次の化合物を得た。各化合物の製造にあたつては、それぞれ次の明
細書に記載されている化合物、あるいはその化合
物をジアゾメタンのエーテル溶液を用いた公知の
方法でエステル化したものを原料として使用し
た。 (1) 特開昭52−27753号実施例11（エステル化不
要）、 (2) 実施例３、 (3) 特開昭50−123647号実施例１、 (4) 特開昭49−109353号参考例14(イ)及び (5) 特開昭51−122040号参考例10 (1) ５ξ−ブロモ−６ξ・９α−エポキシ−11
α・15α−ジヒドロキシ−15−（３−プロピ
ル）シクロペンチル−16・17・18・19・20−ペ
ンタノルプロスト−13−エン酸メチルエステル TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒド
ロフラン：酢酸＝10：２：１）：Rf＝0.48。 IR（液膜法）：ν＝3400、1735、970cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）：δ＝5.65〜5.4（2H、
ｍ）、4.65〜4.35（1H、ｍ）、3.67（3H、
ｓ）、4.35−3.45（4H、ｍ）、3.3〜2.7（2H、
ｍ）、。 (2) ５ξ−ブロモ−６ξ・９α−エポキシ−11
α・15α−ジヒドロキシ−15−（トランス−−
４−エチル）シクロヘキシル−16・17・18・
19・20−ペンタノルプロスト−13−エン酸メチ
ルエステル TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒド
ロフラン：酢酸＝10：２：１）：Rf＝0.3。 IR（液膜法）：ν＝340、1740、1440、970cm
^-1。 NMR（CDCl₃溶液）：δ＝5.8−5.4（2H、
ｍ）、3.67（3H、ｓ）、4.6−3.5（5H、ｍ）、
1.1−0.6（3H、ｍ）。 (3) ５ξ−ブロモ−６ξ・９α−エポキシ−11
α・15α−ジヒドロキシ−15−（１−ブチル）−
シクロブチル−16・17・18・19・20−ペンタノ
ルプロスト−13−エン酸メチルエステル TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：ベンゼ
ン：テトラヒドロフラン＝１：１：１）：
Rf＝0.69。 IR（液膜法）：ν＝3400、1730、1430、
1370、1240、1050、970cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）：δ＝5.65−5.50（2H、
ｍ）、4.63−4.40（1H、ｍ）、4.30−3.75
（2H、ｍ）、3.67（3H、ｓ）、0.91（3H、
ｔ）。 (4) ５ξ−ブロモ−６ξ・９α−エポキシ−11
α・15α−ジヒドロキシ−17−シクロヘキシル
−18・19・20−トリノルプロスト−13−エン酸
メチルエステル TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒド
ロフラン：酢酸＝10：２：１）：Rf＝0.22及
び0.28。 IR（液膜法）：ν＝3400、3000、2950、
2870、1750、1450、1380、1250、1200、
1180、1070、980cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）：δ＝5.65−5.4（2H、
ｍ）、4.8−4.3（1H、ｍ）、4.3−3.2（4H、
ｍ）、3.67（3H、ｓ）、2.7−0.7（29H、ｍ）。 (5) ５ξ−ブロモ−６ξ・９α−エポキシ−11
α・15α−ジヒドロキシ−15−シクロヘキシル
−16・17・18・19・20−ペンタノルプロスト−
13−エン酸メチルエステル TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒド
ロフラン：酢酸＝10：２：１）：Rf＝0.32。 IR（液膜法）：ν＝3500、1730、970cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）：δ＝5.75−5.25（2H、
ｍ）、4.7−4.35（1H、ｍ）、4.35−3.5（4H、
ｍ）、3.66（3H、ｓ）、3.5−3.1（2H、ｍ）。実施例２実施例１と同様の操作をすることにより次の化
合物を得た。 (1) （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−（３
−プロピル）−シクロペンチル−16・17・18・
19・20−ペンタノルプロスタ−５・13−ジエン
酸メチルエステル〔すなわち（5Z）−15−（３
−プロピル）シクロペンチル−16・17・18・
19・20−ペンタノル−PGXメチルエステル〕 TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：アセト
ン＝３：１、５％トリエチルアミンのジエチ
ルエーテル溶液で前処理したシリカゲルプレ
ートを使用）：Rf＝0.45。 IR（液膜法）：ν＝3400、1740、1715、
1695、970cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）：δ＝5.65−5.45（Ｈ、
ｍ）、4.7−4.5（1H、ｍ）、4.17（1H、ｔ）、
3.68（3H、ｓ）、4.0−3.5（2H、ｍ）。 (2) （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−（ト
ランス−４−エチル）シクロヘキシル−16・
17・18・19・20−ペンタノルプロスタ−５・13
−ジエン酸メチルエステル〔すなわち（5Z）−
15−（トランス−４−エチル）シクロヘキシル
−16・17・18・19・20−ペンタノル−PGXメ
チルエステル〕 TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：アセト
ン＝３：１、５％トリエチルアミンのジエチ
ルエーテル溶液で前処理したシリカゲルプレ
ートを使用）：Rf＝0.53。 IR（液膜法）：ν＝3350、1730、1700、970cm
^-1。 NMR（CDCl₃溶液）：δ＝5.8−5.4（2H、
ｍ）、4.75−4.5（1H、ｍ）、4.35−4.05
（1H、ｍ）、3.69（3H、ｓ）、4.05−3.6
（2H、ｍ）、1.1−0.6（3H、ｍ）。 (3) （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−（１
−ブチル）シクロブチル−16・17・18・19・20
−ペンタノルプロスタ−５・13−ジエン酸メチ
ルエステル〔すなわち（5Z）−15−（１−ブチ
ル）シクロブチル−16・17・18・19・20−ペン
タノル−PGXメチルエステル〕 TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：アセト
ン＝３：１、５％トリエチルアミンのジエチ
ルエーテル溶液で前処理したシリカゲルプレ
ートを使用）：Rf＝0.40。 IR（液膜法）：ν＝3400、1740、1695、
1440、1240、1170、970cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）：δ＝5.64−5.47（2H、
ｍ）、4.67−4.45（1H、ｍ）、4.25−3.70
（3H、ｍ）、3.64（3H、ｓ）、0.90（3H、
ｔ）。 (4) （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−17−シク
ロヘキシル−18・19・20−トリノルプロスタ−
５・13−ジエン酸メチルエステル〔すなわち
（5Z）−17−シクロヘキシル−18・19・20−ト
リノル−PGXメチルエステル〕 TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：アセト
ン＝３：１、５％トリエチルアミンのジエチ
ルエーテル溶液で前処理したシリカゲルプレ
ートを使用）：Rf＝0.42。 IR（液膜法）：ν＝3350、2950、2850、
1745、1695、1450、1250、1050、970cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）：δ＝5.6−5.4（3H、
ｍ）、4.7−4.4（1H、ｍ）、4.3−3.5（2H、
ｍ）、3.66（3H、ｓ）、3.0−0.6（29H、ｍ）。 (5) （5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−シク
ロヘキシル−16・17・18・19・20−ペンタノル
プロスタ−５・13−ジエン酸メチルエステル
〔すなわち（5Z）−15−シクロヘキシル−16・
17・18・19・20−ペンタノル−PGXメチルエ
ステル〕 TLC（展開溶媒、ジエチルエーテル：アセト
ン＝３：１、５％トリエチルアミンのジエチ
ルエーテル溶液で前処理したシリカゲルプレ
ートを使用）：Rf＝0.58。 IR（液膜法）：ν＝3430、1740、1715、
1695、975cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）：δ＝5.6−5.4（2H、
ｍ）、4.7−4.4（1H、ｍ）、4.15（1H、ｔ）、
3.9−3.5（2H、ｍ）、3.66（3H、ｓ）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ｙはトランス−ビニレン基（すなわち
【式】）又はエチレン基（すなわち−H₂CH₂−）を表わし、R¹は水素原子又は炭
素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表
わし、R²は水素原子又はメチル基又はエチル基
を表わし、R³は単結合又は炭素数１〜４の直鎖
もしくは分枝鎖アルキレン基を表わし、R⁴は置
換されていないか少くとも１個の炭素数１〜８の
直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている
炭素数４〜７のシクロアルキル基を表わし、11位
及び15位の炭素原子についている〓〓はα−配位
又はβ−配位（すなわちＳ−配位又はＲ−配位）
又はそれらの混合物であることを表わし、５位と
６位の炭素原子間の二重結合はＺを表わす。〕で
示される新規なプロスタグランジンＸ関連化合物
又はR¹が水素原子を表わす場合にはその酸の非
毒性塩。２（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−（３−
プロピル）シクロペンチル−16・17・18・19・20
−ペンタノルプロスタ−５・13−ジエン酸メチル
エステル〔すなわち15−（３−プロピル）シクロ
ペンチル−16・17・18・19・20−ペンタノル−
PGXメチルエステル〕である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。３（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−16−シクロ
ペンチル−18・19・20−トリノルプロスタ−５・
13−ジエン酸メチルエステル〔すなわち16−シク
ロペンチル−18・19・20−トリノル−PGXメチ
ルエステル〕である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。４（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−（トラ
ンス−４−エチル）シクロヘキシル−16・17・
18・19・20−ペンタノルプロスタ−５・13−ジエ
ン酸メチルエステル〔すなわち15−（トランス−
４−エチル）シクロヘキシル−16・17・18・19・
20−ペンタノル−PGXメチルエステル〕である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。５（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−（１−
ブチル）−シクロブチル−16・17・18・19・20−
ペンタノルプロスタ−５・13−ジエン酸メチルエ
ステル〔すなわち15−（１−ブチル）シクロブチ
ル−16・17・18・19・20−ペンタノル−PGXメ
チルエステル〕である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。６（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−17−シクロ
ヘキシル−18・19・20−トリノルプロスタ−５・
13−ジエン酸メチルエステル〔すなわち17−シク
ロヘキシル−18・19・20−トリノル−PGXメチ
ルエステル〕である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。７（5Z・13E）−（９α・11α・15α）−６・９
−エポキシ−11・15−ジヒドロキシ−15−シクロ
ヘキシル−16・17・18・19・20−ペンタノルプロ
スタ−５・13−ジエン酸メチルエステル〔すなわ
ち15−シクロヘキシル−16・17・18・19・20−ペ
ンタノル−PGXメチルエステル〕である特許請求の範囲第１項記載の化合物。