JPS6133113A - エトフイブレ−ト又は類似化合物含有遅延放出微小顆粒の製造方法及びその製品 - Google Patents
エトフイブレ−ト又は類似化合物含有遅延放出微小顆粒の製造方法及びその製品Info
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- JPS6133113A JPS6133113A JP13707785A JP13707785A JPS6133113A JP S6133113 A JPS6133113 A JP S6133113A JP 13707785 A JP13707785 A JP 13707785A JP 13707785 A JP13707785 A JP 13707785A JP S6133113 A JPS6133113 A JP S6133113A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
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- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
この発明は、すでに入手し得る製品と比べて異る剤形を
有しそして異る方法で製造されるエトフィブレー） （
ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ ）微小顆粒の新規な組成物に関
する。
有しそして異る方法で製造されるエトフィブレー） （
ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ ）微小顆粒の新規な組成物に関
する。
エトフィブレートは確かに、次の薬理学的性質・すなわ
ち過脂質血症（ｈ７ｐ・ｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ ）、過
トリグリセライド血症（ｈｙｐｓｒｔｒｉｇｌｙｅｅｒ
ｉｄｅｍｌａ ）、及びコレステロール血症（ｈｙｐｏ
ｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ ）を緩和する性質
を有する公知化合物である。この工）フイプレートハ、
化学名称２−（ｐ−りｏ。
ち過脂質血症（ｈ７ｐ・ｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ ）、過
トリグリセライド血症（ｈｙｐｓｒｔｒｉｇｌｙｅｅｒ
ｉｄｅｍｌａ ）、及びコレステロール血症（ｈｙｐｏ
ｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ ）を緩和する性質
を有する公知化合物である。この工）フイプレートハ、
化学名称２−（ｐ−りｏ。
フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（２−にコチノ
イルオキシ）−エチル〕−エステルに相当する化合物で
ある。この製品は、数年来市販哀れておシ、そして遅延
放出微小顆粒として５００１ｖのエトフィブレートを含
有するハード″００”タイプゼラチンカプセルの形で入
手することができる・０，９５−の容量を有するこのカ
プセルはポリグリコール４０００としても市場で知られ
ているポリエチレングリコール４０００及びエトフィブ
レートを含んで成る活性成分の球形層で被覆された不活
性材料内部コアーから成る上記の微小顆粒を含有するこ
ともできる。特定のそれ自体公知の方法により達成され
るこの結果は、６７〜７５チの活性成分濃度を有し、１
０〜３５％のコーンスターチ及び６５〜９０％のシュー
クロースから成る８５０〜５００ミクロンの直径を有す
る不活性材料内部コアーから成る微小顆粒をもたらす。
イルオキシ）−エチル〕−エステルに相当する化合物で
ある。この製品は、数年来市販哀れておシ、そして遅延
放出微小顆粒として５００１ｖのエトフィブレートを含
有するハード″００”タイプゼラチンカプセルの形で入
手することができる・０，９５−の容量を有するこのカ
プセルはポリグリコール４０００としても市場で知られ
ているポリエチレングリコール４０００及びエトフィブ
レートを含んで成る活性成分の球形層で被覆された不活
性材料内部コアーから成る上記の微小顆粒を含有するこ
ともできる。特定のそれ自体公知の方法により達成され
るこの結果は、６７〜７５チの活性成分濃度を有し、１
０〜３５％のコーンスターチ及び６５〜９０％のシュー
クロースから成る８５０〜５００ミクロンの直径を有す
る不活性材料内部コアーから成る微小顆粒をもたらす。
各微小顆粒中に内部コアーが存在することは、最終的に
は、カッセル当ｐ ５００りのみを含有することができ
る上記”ｏｏ”タイプのカプセルの使用と結びつく。
は、カッセル当ｐ ５００りのみを含有することができ
る上記”ｏｏ”タイプのカプセルの使用と結びつく。
この発明は、エトフィブレートの一層高い濃度を得るこ
と、その結果５００雫の標準量を一層小さいカプセルに
入れることができるようにすることを目的もする。各カ
プセルに、７５ｏｒｎｙという一層多量の活性成分を含
有せしめることができる。
と、その結果５００雫の標準量を一層小さいカプセルに
入れることができるようにすることを目的もする。各カ
プセルに、７５ｏｒｎｙという一層多量の活性成分を含
有せしめることができる。
従って、５０ｏＴｎ９の標準量を”ｏｏｎタイプのカプ
セルではなく−０”タイプのカプセル（０，６８−）に
入れることができ、従って明らかにその崩壊が促進され
る。
セルではなく−０”タイプのカプセル（０，６８−）に
入れることができ、従って明らかにその崩壊が促進され
る。
成分の比率及びその特定の構成のため、この組成物は薬
剤の遅延した放出を可能にし、そしてエトフィブレート
のよく知られた激しい特徴的な副作用を除去する。さら
に、この発明の目的は簡単な方法により球状微小顆粒を
製造することであり、この微小顆粒は４００〜２０００
ミクロンの直径及び８８〜９８％のエトフィブレート濃
度を有する。言いかえればこの球状微小顆粒は不活性コ
アーを持たず、従って高い活性成分濃度を有する。
剤の遅延した放出を可能にし、そしてエトフィブレート
のよく知られた激しい特徴的な副作用を除去する。さら
に、この発明の目的は簡単な方法により球状微小顆粒を
製造することであり、この微小顆粒は４００〜２０００
ミクロンの直径及び８８〜９８％のエトフィブレート濃
度を有する。言いかえればこの球状微小顆粒は不活性コ
アーを持たず、従って高い活性成分濃度を有する。
〔問題点を解決するための手段〕−
この目的及び他の目的は、次の製造的特徴、すなわち、
エトフィブレート及び溶剤から成る組成物を回転槽中で
調整し、次にこの組成物を第４篩処理にかけ、そして再
び回転槽に入れ、次に生成物を乾燥しそして再度篩処理
し、微小顆粒を分離しそして次に回転槽に入れ、ここで
、こうして得られた微小顆粒に、適当な比率のポリエチ
レングリコール４０００を添加したエトフィブレートを
被覆し、最終篩別処理の後、通常４００〜２０００ミク
ロンである要求されるサイズに相当するサイズを有する
最終微小顆粒を得る、ことにより達成された。
エトフィブレート及び溶剤から成る組成物を回転槽中で
調整し、次にこの組成物を第４篩処理にかけ、そして再
び回転槽に入れ、次に生成物を乾燥しそして再度篩処理
し、微小顆粒を分離しそして次に回転槽に入れ、ここで
、こうして得られた微小顆粒に、適当な比率のポリエチ
レングリコール４０００を添加したエトフィブレートを
被覆し、最終篩別処理の後、通常４００〜２０００ミク
ロンである要求されるサイズに相当するサイズを有する
最終微小顆粒を得る、ことにより達成された。
上記の方法により得られた製品は、予想外にも、それぞ
れ５００１ｖ、６００Ｔｎ９又は７５０ｍｇの活性成分
を含有する“Ｏ＃タイプ（０，６８ｔｎｔ）、 ”Ｏ”
拡大タイプ（０，８０ｔｄ）又は°００＃タイプ（０，
９５ｔｄ）のカプセルから々シ、ここで前記活性成分は
直径４００〜２０００ミクロンの複数の微小顆粒から成
り、各微小顆粒はエトフィブレートの内部コアー及びポ
リエチレングリコール４０００が添加されたエトフィブ
レートの外被ヲ含んでなシ、エトフィブレートの全チは
８９〜９８％でアシ、他方ポリエチレングリコール４０
００の全チは１１〜２％である。
れ５００１ｖ、６００Ｔｎ９又は７５０ｍｇの活性成分
を含有する“Ｏ＃タイプ（０，６８ｔｎｔ）、 ”Ｏ”
拡大タイプ（０，８０ｔｄ）又は°００＃タイプ（０，
９５ｔｄ）のカプセルから々シ、ここで前記活性成分は
直径４００〜２０００ミクロンの複数の微小顆粒から成
り、各微小顆粒はエトフィブレートの内部コアー及びポ
リエチレングリコール４０００が添加されたエトフィブ
レートの外被ヲ含んでなシ、エトフィブレートの全チは
８９〜９８％でアシ、他方ポリエチレングリコール４０
００の全チは１１〜２％である。
上に記載したことから次のことが明らかであろう。従来
技術に比べて、各カプセルには多くの微小顆粒が充填さ
れておシ、この微小顆粒にすべて不活性コアを欠いてお
シ、従って活性成分の濃度が高く、そして上記の利点を
もたらす特定のチの活性成分組成物を含有している。こ
の発明の他の特徴及び利点は、限定するためではなく例
示するために記載する次の詳細な記載により明らかとな
ろう。
技術に比べて、各カプセルには多くの微小顆粒が充填さ
れておシ、この微小顆粒にすべて不活性コアを欠いてお
シ、従って活性成分の濃度が高く、そして上記の利点を
もたらす特定のチの活性成分組成物を含有している。こ
の発明の他の特徴及び利点は、限定するためではなく例
示するために記載する次の詳細な記載により明らかとな
ろう。
この発明の製品を製造するために使用される方法は、次
の段階からなる。これらはいずれも例示的なものである
。
の段階からなる。これらはいずれも例示的なものである
。
一般に、この方法は次の段階、すなわち、＆）粉末化エ
トフィブレート又は類似化合物を回転する槽に入れ、溶
剤を加え、そしてこの混合物を槽中で処理し； ｂ）前記混合物を第１篩処理にかけ、そしてこうして得
られた微小顆粒を回転中の槽中で角度処理し； Ｃ）この第１微小顆粒を含んで成る生成物を溶剤が蒸発
するまで乾燥し、そして再び乾燥して第１微小顆粒の直
径よシ小さい所望の直径を有する他の微小顆粒又はコア
を得； ｄ） ｃ）において記載した方法にょシ得られた前記
第２微小顆粒又はコアを再び回転する槽に入れ、そして
適当なポンプを用いて、適当な量のポリエチレングリコ
ール４０００が添加されているエトフィブレート又は類
似物質にょシ前記微小顆粒を被覆し； ｅ）第２微小顆粒のサイズよシ大きい要求されるサイズ
に対応する第３微小顆粒のみを分離するために最終篩処
理を行い；そして、 ｆ） 前記第３微小顆粒をカプセルに入しル；段階を含
んで成る。
トフィブレート又は類似化合物を回転する槽に入れ、溶
剤を加え、そしてこの混合物を槽中で処理し； ｂ）前記混合物を第１篩処理にかけ、そしてこうして得
られた微小顆粒を回転中の槽中で角度処理し； Ｃ）この第１微小顆粒を含んで成る生成物を溶剤が蒸発
するまで乾燥し、そして再び乾燥して第１微小顆粒の直
径よシ小さい所望の直径を有する他の微小顆粒又はコア
を得； ｄ） ｃ）において記載した方法にょシ得られた前記
第２微小顆粒又はコアを再び回転する槽に入れ、そして
適当なポンプを用いて、適当な量のポリエチレングリコ
ール４０００が添加されているエトフィブレート又は類
似物質にょシ前記微小顆粒を被覆し； ｅ）第２微小顆粒のサイズよシ大きい要求されるサイズ
に対応する第３微小顆粒のみを分離するために最終篩処
理を行い；そして、 ｆ） 前記第３微小顆粒をカプセルに入しル；段階を含
んで成る。
上記の方法の詳細な例を次に記載する。
５０ｋｇのエトフィブレートにつき、この粉末を、１０
〜２ Ｏｒｐｍで回転するスチールパケットを有する槽
に入れ、１０ｋｇのアセトンを加え、そしてこの槽を１
０〜２５分間回転せしめた。
〜２ Ｏｒｐｍで回転するスチールパケットを有する槽
に入れ、１０ｋｇのアセトンを加え、そしてこの槽を１
０〜２５分間回転せしめた。
生成物を取シ出し、そして１４〜２ｏメソシユの網造粒
機に入れた。こうして得られた顆粒（すなわち第１微小
顆粒）を槽に入れ、１０〜２０分間回転させた。生成物
を定温乾燥器中で３０’Ｃ，にて１０〜２０分間、すな
わちすべてのアセトンが蒸発するまで乾燥した。
機に入れた。こうして得られた顆粒（すなわち第１微小
顆粒）を槽に入れ、１０〜２０分間回転させた。生成物
を定温乾燥器中で３０’Ｃ，にて１０〜２０分間、すな
わちすべてのアセトンが蒸発するまで乾燥した。
次に、この乾燥した顆粒を再び篩“処理し、そして３０
０〜１００１１ ミクロンの、第２微小顆粒又はコアー
から成る区分を選択した。この区分を回転する槽に入れ
、そして高圧ポンプを用いて噴霧することにより、前記
コアーに、ポリエチレングリコール４０００が添加され
あらかじめ溶融されたエトフィブレートを被覆した。噴
霧されたエトフィブレートについて、ポリエチレングリ
コール４０００の量は３〜１２チである。こうして得ら
れたこの（第３の）微小顆粒を最後に篩処理した。
０〜１００１１ ミクロンの、第２微小顆粒又はコアー
から成る区分を選択した。この区分を回転する槽に入れ
、そして高圧ポンプを用いて噴霧することにより、前記
コアーに、ポリエチレングリコール４０００が添加され
あらかじめ溶融されたエトフィブレートを被覆した。噴
霧されたエトフィブレートについて、ポリエチレングリ
コール４０００の量は３〜１２チである。こうして得ら
れたこの（第３の）微小顆粒を最後に篩処理した。
このものは４００〜２０００ミクロンの直径を有した。
他の方法は、あらかじめ形成されたコアー上に適用され
るエトフィブレートが溶融されないトイう点のみを除き
、上記の方法と同一にすることができた。
るエトフィブレートが溶融されないトイう点のみを除き
、上記の方法と同一にすることができた。
この核にエトフィブレートを被覆するため、生成物を溶
剤（アセトン）を用いて溶屏することにより冷飽和溶液
を得、又は一層低い濃度が望ましい場合にはエトフィブ
レート／アセトン溶液ヲ３５℃〜４５℃に加熱した。い
ずれの場合にも、エトフィブレート溶液に、エトフィブ
レートに対して３〜１２チのポリエチレングリコール４
０００を加えた。次に、上記の方法により得られた微小
顆粒をカプセルに入れた。このカプセルは当業者によく
知られているものであυ、そして幾つかのサイズを有す
ることができる。すなわち、°０″タイプ（０，６８ｍ
Ａ）、拡大゛０″タイプ（０，８０ｍ１）、又は“００
＃タイプ（０，９，５ゴ）である。
剤（アセトン）を用いて溶屏することにより冷飽和溶液
を得、又は一層低い濃度が望ましい場合にはエトフィブ
レート／アセトン溶液ヲ３５℃〜４５℃に加熱した。い
ずれの場合にも、エトフィブレート溶液に、エトフィブ
レートに対して３〜１２チのポリエチレングリコール４
０００を加えた。次に、上記の方法により得られた微小
顆粒をカプセルに入れた。このカプセルは当業者によく
知られているものであυ、そして幾つかのサイズを有す
ることができる。すなわち、°０″タイプ（０，６８ｍ
Ａ）、拡大゛０″タイプ（０，８０ｍ１）、又は“００
＃タイプ（０，９，５ゴ）である。
従って、上記の方法により得られた製品は、５００η、
６００ｍｇ、又は７５０１ｖの活性成分を含有する上記
カプセルのいずれかでめる。この活性成分は４００〜２
０００ミクロンの直径を有する第３微小顆粒からなる。
６００ｍｇ、又は７５０１ｖの活性成分を含有する上記
カプセルのいずれかでめる。この活性成分は４００〜２
０００ミクロンの直径を有する第３微小顆粒からなる。
これらの微小顆粒のそれぞれはエトフィブレート内部コ
アーと、ポリエチレングリコール４０００が添加された
エトフィブレートの外層から成り、上記の方法に例えば
、全体は８９〜９８チのエトフィブレートと１１〜２チ
のポリエチレングリコールとを有する。明らかに、各微
小顆粒は主として、そして完全に活性成分から成る。エ
トフィブレートのみの内部コアーを有するからである。
アーと、ポリエチレングリコール４０００が添加された
エトフィブレートの外層から成り、上記の方法に例えば
、全体は８９〜９８チのエトフィブレートと１１〜２チ
のポリエチレングリコールとを有する。明らかに、各微
小顆粒は主として、そして完全に活性成分から成る。エ
トフィブレートのみの内部コアーを有するからである。
理論的１には、各微小顆粒は非常に高いエトフィブレー
ト含有の活性成分のみから成り、従って医薬製剤の標準
投与量に対応するすべての微小顆粒は少ない容積を占め
、このため一方では公知のカプセルと同じサイズにおい
てカプセルの医薬活性を増強することができ、他方ニお
いて同じ量の活性成分のためにカプセルのサイズを小さ
くすることができる。
ト含有の活性成分のみから成り、従って医薬製剤の標準
投与量に対応するすべての微小顆粒は少ない容積を占め
、このため一方では公知のカプセルと同じサイズにおい
てカプセルの医薬活性を増強することができ、他方ニお
いて同じ量の活性成分のためにカプセルのサイズを小さ
くすることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、エトフィブレート又は類似化合物を含有する遅延放
出微小顆粒の製造方法であって、次の製造段階：すなわ
ち、 ａ）粉末化エトフィブレート又は類似化合物を回転する
槽に入れ、溶剤を加え、そしてこの混合物を槽中で処理
し； ｂ）前記混合物を第１篩処理にかけ、そしてこうして得
られた微小顆粒を回転中の槽中で再度処理し； ｃ）この第１微小顆粒を含んで成る生成物を溶剤が蒸発
するまで乾燥し、そして再び乾燥して第１微小顆粒の直
径より小さい所望の直径を有する他の微小顆粒又はコア
を得； ｄ）ｃ）において記載した方法により得られた前記第２
微小顆粒又はコアを再び回転する槽に入れ、そして適当
なポンプを用いて、適当な量のポリエチレングリコール
４０００が添加されているエトフィブレート又は類似物
質により前記微小顆粒を被覆し； ｅ）第２微小顆粒のサイズより大きい要求されるサイズ
に対応する第３微小顆粒のみを分離するために最終篩処
理を行い；そして ｆ）前記第３微小顆粒をカプセルに入れる；段階を含ん
で成ることを特徴とする方法。 ２、段階ａ）において、前記溶剤の重量がエトフィブレ
ートの重量の１０〜４０％に相当し、前記槽が１０〜２
０回／分の速度で回転し、そして時間が１０〜２５分間
であり； 段階ｂ）において、前記化合物を１４〜２０メッシュの
造粒機に移し、そしてこうして得られた第１微小顆粒を
１０〜２５分間にわたって前記槽中で回転せしめ； 段階ｃ）において、第１微小顆粒から成る生成物を約３
０℃において１０〜２０時間乾燥し、前記第２顆粒が３
００〜１０００ミクロンの直径を有し； 段階ｄ）において、この第２微小顆粒にあらかじめ溶融
したエトフィブレートを高圧ポンプによって被覆し、こ
の場合エトフィブレートに、噴霧されるエトフィブレー
トに対して３〜１２％の量のポリエチレングリコール４
０００を加え；そして段階ｅ）において、第３微小顆粒
を篩処理して４００〜２０００ミクロンの直径を有する
生成物を得る； ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、段階ｄ）において、ポリエチレングリコール４００
０が添加されそして第２微小顆粒に適用されるべきエト
フィブレートを溶剤により溶解して冷飽和溶液を生成せ
しめ、そして次にポリエチレングリコール４０００を加
えることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法
。 ４、段階ｄ）において、ポリエチレングリコール４００
０が添加されそして第２微小顆粒又はコアに適用される
べきエトフィブレートを溶剤により溶解し、次に適切に
加熱し、そしてこれにポリエチレン４０００を加えるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、前記溶剤がアセトンであることを特徴とする特許請
求の範囲第１項、第３項、又は第４項記載の方法。 ６、エトフィブレート内部コア及びエチレングリコール
４０００が添加されたエトフィブレート外層から成り全
体が８９〜９８％のエトフィブレートと１１〜２％のポ
リエチレングリコール４０００とから成る直径４００〜
２０００ミクロンの微小顆粒から成るそれぞれ５００ｍ
ｇ、６００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性成分を含有する“
Ｏ”タイプ（０．６８ｍｌ）、拡大“Ｏ”タイプ（０．
８０ｍｌ）、又は“ＯＯ”タイプ（０．９５ｍｌ）のカ
プセルである製品。
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