JPS6133152A - リ−ニン阻害化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はり−ニンを阻害する新規有機化合物、この化合
物の製法、この方法に使われる合成中間体およびこの化
合物による高血圧治療法に関する。

リーニンは主として労系球体装置とよばれる腎臓の特殊
部分に合成貯蔵される蛋白質分解酵素である。３種のち
がった生理学的状態：（α）腎臓自体に入る又は自体内
の血圧減少、（ｂ）体内の血液量の減少又は（Ｃ）　　
腎臓末梢細管内のナトリウム濃度低下が循還中へのり−
ニン放出をおこす。

リーニンが腎臓から血液中に放出されるとり一ニンーア
ンギオテンシン系が活性化され血管収縮およびナトリウ
ムの保存がおこり共に血圧増加となる。リーニンは循還
している蛋白質、アンギオテンシノーゲンに働らきアン
ギオテンシンＩ（ＡＩ）とよばれる断片を出す。ＡＩ自
体は僅かによりい薬理学的活性金もつが、第２酵素、ア
ンギオテンシン転化酵累（ＡＣＥ）によって更に裂開後
活性分子アンギオテン７ンＩＩ（、ＩＩＩ）金生晟する
。ＡＩの主薬理学的効果は血管収縮と副腎皮質の刺戟を
こよりナトリウム保持をおコスホルモン、アルドステロ
ンの放出である。Ａ■はアミノペプチダーゼζこよって
裂開されてアンギオテンシン■（ＡＩ［［）を生成する
。ＡＩＩ［はＡｌに比べ血管収縮活性は弱いがアルドス
テロン放出のより強い誘発剤である。

リーニン阻害剤は高血圧調節剤としてまたリーニン過剰
による高血圧症同定の診断剤として求められている。

この目標を考えてリーニンーアンギオテンシン系は従来
ＡＣＥ抑制剤と調整され又は扱われている。しかしＡＣ
ＥはアンギオテンシンＩＣＡＩ）以外の種々の基質、特
に痛み、“漏れ易い”細管、プロスタグランジン放出お
よび種々の行動的および神経学的作用の様な好ましくな
い副作用をおこ丁キニンに働らく。更にＡＣＥ抑制はＡ
Ｉの蓄積となる。ＡｌがＡｌｌよりもずっと小さな血管
収縮活性をもつが、その存在はＡ［合成閉塞の低血圧症
性効果を無効ｉこする。

ＡＩの様なリー二ン−アンギオテンシン系暑こおける他
の目標のサララシンの様な化合物による抑制はＡＭ活性
を阻止するが、そこなわれないままで多分Ａ［の高血圧
性効果を向上させる。

他方でリーニンがその基質への作用から阻害される時生
ずる副作用は知られていない。かくて相当の研究努力が
リーニンの便利な阻害剤開発のため行なわれている。過
去の研究はり−ニン抗体、イブスタチン、燐脂質および
テトラペプチドおよびオクタペプチドからトリデカペプ
チドまでの様な基質同族体に向けられていた。これらの
阻害剤はす−ニン生成阻止（こおける弱い活性又はリー
ニンのみ阻害する弱い特異性の両方を示している。しか
しＢｏｇｅＴらはスタチン含有被プデドは効力および特
殊リーニン阻害活性をもつと報告している。（Ｎａｔｕ
ｒｅ　＋　３０３巻、８１，１９８３）、更に５ｚｅｌ
ｋｅらは非イブチド結合をもつポリイプチド同族体を記
載している。（Ｎａｔｕｒｅ　、　２９９巻、５５５　
。

１９８２）これは効力あるリーニン阻害をおこしまたこ
の酵素に対する高度の特異性を示している。

本発明ｌこよれば式（Ｉ）： （式中ＡはＮ−保護基を表わし、ルは０又は１を表わし
、Ｂは水素、ヒドロキシ、ＮＨ，低級アルキル又はアリ
ールを表わ臥但しＡがＮ−保護基である場合ＢはＮＨで
ありまたｎが０の場合Ｂは水素、ヒドロキシ、低級アル
キル又はアリールアルキルであり；Ｒ１，Ｘ、およびＲ
５は低級アルキル又は親水性、親油性又は芳香族アミノ
酸側鎖であり同種でも異種でもよ＜；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７
、Ｒ８およびＲｏは水素又は低級アルキルであり、同種
でも異種でもよく：ＸはＮＨ，０１Ｓ、Ｓｏ又はＳＯ，
であり：かつＲ６は低級アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル又
はＮ−保護基であり、但しＸがＨＥの場合Ｒ６はＮ−保
護基である。）で示されるリーニン阻害化合物が提供さ
れる。

好ましい化合物はＲ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ９
が水素であり、Ｒ１がベンジル、α−又はβ−ナフチル
メチルであり、かつＲ５がインブチル又はシクロヘキシ
ルメチルである場合である。最も好ましい化合物はＲ１
がイミダゾール−４−イル−メチルであり、ＸがＳ、Ｓ
Ｏ，又はＯでありかつＲ１がシクロヘキシルメチルであ
る場合である。

本発明のカイラルＣＣｈｉｒａｌ）中心は“Ｒ“又はＳ
”配置のいづれかをもつが、”Ｓ°配装をもっことが好
ましい。

本明細書で使う”Ｎ−保護基”とは合成法中好壕しくな
い反応に対してＮ−末端を保護する又は最終化合物への
エクソペプチダーゼの攻げきを防ぐ又は最終化合物の溶
解度ヲ増すための基をいい、スルフォニル、アシル、ア
セチル、ヒバロイル、ｔ−ブチルアセチル、ｔ−ブチル
オキシカルボニルＣＥｏｃ）、カルボペンジルオキシヵ
ルホニル又ハヘンゾイル基又はそれ自体同様に保護され
うるＬ−又はＤ−アミノアシル残基金含むがこれｉこ限
定するものではない。

本明細書で使う”低級アルキル“とは炭素原子１乃至６
をもつ直鎖又は分岐鎖アルキル基をいい、メチル、エチ
ル、ループロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イン
−ブチ／ｌ／、　　ｓｅ　ｔ　−７’ｆル、２−メチル
ヘキシル、ルーペンチル、１−メチルブチル、２，２−
ジメチルブチル、２−メチルインチル、２，２−ジメチ
ルプロピル、ルーヘキシル等ヲ含むがこれらｉこ限定す
るものではない。

本明細書で使う“シクロアルキル”とは脂環状残基金い
い、シクロヘキシルとシクロぜブチルを含むがこれらに
限定するものではない。

本明細書で使う“シクロアルキルアルキル”とはアルキ
ル基ｌこ結合した脂環状残基をいい、シクロヘキシルメ
チルとシクロペンチルメチルを含むがこれらに限定する
ものではない。

不明ｉｓで使う“アリール”とは非置換又は置換芳香族
環ヲいい、フェニル、ハロフェニル、低級アルキルフェ
ニル、ナフチル２よびヘテロアリールを含むが、これら
に限定するものではない。

本明細書でいう”アリールアルキル”とはアルキル基に
付加している非置換又は置換芳香族環をいい、ベンジル
、α−およびβ−ナフチルメチル、ハロペンシルおよび
アルコキシベンジルを含むがこれらに限定するものでは
ない。

本明細書で使う一親油性又は芳香族アミノ酸側鎖１とは
脂質に親和力をもつ又は芳香族環をもつアミノ酸側鎖を
いい、インブチル、イソプロピル、５ｅｃ−ブチへベン
ジル、イミダソール−４−イル−メチル、ｐ−ヒドロキ
シベンジル、α−およびβ−ナフチルメチル、（ピラゾ
リル）メチル、（チアゾイル）メチルおよびシクロヘキ
シルメチルを含むがこれりこ限定するものではない。本
明細書で使う“親水性アミノ酸側鎖”とは水に親和力を
もつアミノ酸側鎖をいい、セリン、トレオニン、アロト
レオニン、ホモセリン、システィン、オルニチン、アル
ギニンおよびグルタミンを含むがこれらに限定するもの
ではない。本明細書および特許請求の範囲の両方中のア
ミノ酸側鎖Ｅこついての一般例は蛋白質中に自然にある
かどうかおよびＤ−とＬ−型の両方についての例として
とられている。

本明細書中に使われる　Ａ１１ａ”、−Ｈ４ｓ−、−Ｌ
ａｗ”。

オヨび”Ｐｈｇ”は各々アラニン、ヒスチジン、ロイク
ンおよびフェニルアラニンを示す。

次の実施例は本発明の新規化合物の製法を示すに役立つ
であろう。

実施例１゜ ３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−メチルへ
キス−１−エン 無水テトラヒドロフラン２００Ｍ１中に４チルトリフエ
ニルホスホニウムブロマイド１　（Ｌ９７　ｇ（３０，
７０ミリモル）の懸濁液を一７８℃（ドライアイス／ア
セトン浴）においてアルゴン雰囲気のもとで攪拌しなが
ら５分間にわたり算−ブチルリチウム（１，５５Ｍへキ
サン液１９．８ｍ）を摘入した。１０分後−７８℃浴を
０℃浴に変え３０分たつとオレンジ色溶液となったので
再び一７８℃に冷した。次いで溶液を排管によって無水
テトラヒドロフラン３０ゴ中にＥｏｃ−ｏイタナル６．
００　ｇ（２７，９１ミリモル）の−７８℃撹拌溶液奢
こ３０分にわたり加えた。混合物を３時間にわたり室温
にあたためた復水１５０ゴを加えた。ヘキサン４Ｘ　１
００ａ／で抽出しえた有機相を併せ塩溶液１００ｄで洗
いＮα、ＳＯ，で乾燥し濃縮して粗３−１−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−５−メチルへキス−１−エン６．
５ｇＱえた。

エーテル／ヘキサン（１／９）ｔ−用いてクロマトグラ
フ法によって３−１−ブチルオキシカルボニル−アミノ
−５−メチルへキス−１−エン３７１ｇ（６０％）ヲえ
た。質量スペクトル：Ｅｌ、Ｍ＋−５７＝１５６　；　
Ｃ１，（Ｍ±ωｆ＝２１４゜ 実施例２゜ ジクロロメタン２０ＷＪ中に３−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−５−メチルへキス−１−エン０．４３．
９　（２，０ミリモル）の撹拌溶液にｍ−クロ口過安息
香’ｆｆＣＭＣＰＢ４８０％ＭＣＰＢＡ１．５１ｇ、７
．０ミリモル）を加えた。６８時間後反応混合物を０℃
に冷却し撹拌しながら０℃１０％Ｎａ２　！１０ｓ液５
ｄを加えた。１５分後面合物を戸遇しジクロロメタンで
抽出した。併せた有機相ｔ−０℃ｌＯ％Ｎ％Ｓ０゜６ｍ
ｌ、飽和ＮａＨＣＯｇ　２Ｘ６ｍ＞よび水５ばて順次洗
った。

ＭｆＳＯ，で乾かし濾過し蒸発して粗３−１−ブチルオ
キ７カルボニルアミノー５−メチル−１，２−オクンヘ
キサン０．４２Ｎをえた。８４０！５０１１上クロマト
グラフ法（ヘキサン／エーテル、３／１）により純３−
１−プチルオキシカルボニルアミノ−５−メチル−１，
２−オクソヘキサン０−２７　ｇ　（５９％）ｔ−えた
。゛・質量スペクトル：　ｈｒ＋＝ｚｚ９゜実施例３゜ メタノール８．７ｄ中に３−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−アミノ−５−メチル−１，２−オクソヘキサン２０
０■（０，８７ミリー１＝−Ｐ）の撹拌溶液にシクロヘ
キシルメルカプタン１０２＃（０，８７ミリモル）とト
リエチルアミン８８ｒｔｌ（０，８７ミリモル）を加え
た。えた溶液を２時間還流させた後蒸発させ残渣を４０
　ｒｎ　Ｓ　ｓｏ、　　１５　ＪｉＦ上クロりトグラフ
法（７／３、ヘキサン／エーテル）により３−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシルメルカ
プト−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン２８１４（
９４％）ｔ−えた。質量スペクトル：　Ｍ＋＝ａ　４５
゜分析計算値：Ｃ，６２−６：Ｈ，１０，２：Ｎ、４．
０゜測定値：　ｃ、６ｚ、ｔａ：Ｈ，１ｏ、４：ｙ、３
．９゜ヘキサン 実施例３の方法を用いたが、シクロヘキシルメルカプタ
／を３−フェニルプロピルメルカプタンで置換し望む化
合物をえた。（収率９３％）質量スペクトル：　Ｍ＋＝
３８１゜分析計算値：　Ｃ、６６，１；ｆｆ、　９．３
　；Ｎ、　３．７　。

測定値：　Ｃ、６６，３；Ｈ，９，４：Ｎ、　３．６　
。

実施例５゜ 実施例３の方法を用いたが、シクロヘキシルメルカプタ
ンをフェニルメルカプタンで置換して望む化合物をえた
。

（収率９３％）質量スペクトル：　Ｍ＋＝３３９゜実施
例６゜ 実施例３の方法を用いたがシクロヘキシルメルカプタ／
をβ−ナフチルメルカプタンで置換し望む化合物をえた
。

収率６５％、質量スペクトル：　ｈｒ＋＝　ａ　−８９
゜実施例７゜ 実施例３の方法を用いたがシクロヘキシルメルカプタン
をベンジルメルカプタンで置換し望む化合物をえた。収
率５７％、ｊ：１１量スペクトル：　Ｍ＋＝３５３゜実
施例８゜ １−ｐ−ブロモフェニルメルカプト−３−ｔ−ブチルオ
キン 実施例３の方法を用いたがシクロヘキシルメルカプタン
をｐ−ブロモフェニルメルカプタンで置換し望む化合物
をえた。収率７１％。質量スペクトル：Ｍ＋＝４１８゜
実施例９゜ メタノール８．７ｄ中に３−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−５−メチル−１，２−オクソヘキサン２００
■（ｏ、ｓ　７ミリモル）の撹拌溶液にフェノール９０
＃（Ｑ９６ミリモル）とトリエチルアミン９７１９（０
，９６ミリモル）を加えた。溶液を４′４時間還流させ
た後蒸発し残渣を４０ｍ５ｉｏ、２５　ｇ上りｏマドグ
ラフ法（７／３、ヘキサン／エーテル）によって処理し
純３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチル−１−フェノキシヘキサン７１１ｖ（
２５％）をえた。質量ス（クトル：Ｍ＋＝３２３゜ メタノール１０ｍ中に３−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−５−メチル−１，２−オクソヘキサン２００■
（０，８７ミリモル）の撹拌溶液にアニリン７９μＪ（
０，８７ミリモルつを加えた。溶液を約２０時間還流さ
せた後蒸発してえた残渣をＳｉへ上クロマトグラフ法（
３／２、ヘキサン／エーテル）で処理し３−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル
−１−フェニルアミノヘキサン１４０〜（５０％）をえ
た。質量スペクトル：Ｍ十＝３２２゜ 実施例１１゜ メタノール中に実施例３の生成化合物（約０．２５ミリ
モル）の撹拌溶液にメタノール性ＨＣＩＣ約０．７５Ｍ
１０ｍｇ）を加え８−１２時間開俵媒を蒸発して望む化
合物をえた。

これは精製せず使用した。

実施例１２゜ 実施例１１の方法を用い実施例４の生成化合物を使って
望む化合物をえた。

メルカプトヘキサン塩酸塩 実施例１１の方法を用い実施例５の生成化合物を使って
望む化合物をえた。

実施例１１の方法を用い実施例６の生成化合物を使って
望む化合物をえた。

実施例１１の方法を用い実施例７の生成化合物を使って
望む化合物をえた。

ドロキシ−５−メチルヘキサン塩酸塩 実施例１１の方法を用い実施例８の生成化合物を使って
望む化合物をえた。

実施例１１の方法を用い実施例９の生成化合物を使って
望む化合物をえた。

実施例１１の方法を用いて実施例１０の生成化合物を使
って望む化合物をえた。

ｍ−遍し ３−　ミノ−−シ　ロへ　シル　ル　　　−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサンのＢｏｃ−Ｈ６ｓアミド乾燥
ジメチルホルムアミド３ｍｌ中にＢｏｃ−Ｈ６ｓ−ＯＨ
７２１１＋９（０，２８ミリモル）の懸濁液を一２３℃
で撹拌しながら乾燥ジメチルホルムアミド２ゴ中Ｅこ３
−アミノ−１−シクロヘキシルメルカプト−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン塩酸塩（９８ｒｎｇ、０．２
８ミリモルの３−１−ブチルオキシカルボニルアミノ−
１−シクロへキシルメルカプト−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサンかう実施例１１の方法を用いて生成した
）とＮ−メチルモルフォリン２９〜（０，２８ミリモル
）の溶液を加えた。次いでヒドロキシベンゾトリアゾル
（ＨＯＥＴ、５９ダ、０．４３ミリモル）とＮ　、　Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，５９〜
、０．２８ミＩＪモル）を加えた。２時間混合合物を室
温にあたためた。２２時間後混合物を戸遇し蒸発しエテ
ルアセチイト１８ｄと飽和ＮｒｔＥＣへ液６１司に配分
した。層を分は有機相を塩溶液５プで洗いＨａ、Ｓ　Ｏ
，で乾かし濾過蒸発しえた固体を５ｉＯＩ上クロマトグ
ラフ法（９／１．ジクロロメタン／メタノール）で処理
し望む化合物８６ｄ（６３％）をえた。質量スペクトル
：　（Ｍ十Ｈ）＋＝４８３゜実施例１９の方法によった
が、３−アミノ−１−シクロヘキフルメルカブトー２−
ヒト日キシ−５−メチルヘキサン塩酸塩の代りに３−ア
ミノ−２−ヒドロキク−５−メチル−１−（Ｊ−フェニ
ルプロピルメルカプト）ヘキサン塩酸塩を使って望む化
合物を収率６２％でえた。質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ
）＋＝５１９゜ 」ｉ−施−夛Ｌ」す・ 」−１主ムムニｌ久と」乏とム９ヴエニＬ≦」見キジー
５−メチルヘキサンのＲｏｃ−Ｐｈｇ−Ｈ４ｓアミド実
施例１９の生成化合物を実施例１１−１８に用いた方法
によりメタノール性ＨＣＩＩと処理して対応する脱保護
されたＨＣＩＩ塩全えてこれを精製せずｉこ下記のとお
り使用した。

無水テトラヒドロフラン３Ｎ中Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ１
９，２＃（０，０７２５ミリモル）の−１２℃溶液を攪
拌しなからＮ−メチルモル７オリン８．０μ／（０，０
７２５ミリモル）を摘入した後インブチルクロロフォー
メート９．４ｐｌ（０，０７２５ミリモル）を加えた。

３分後Ｎ−メチルモルフォリン１６．０μ７（０，１４
５ミリモル）を含む無水テトラヒドロフラン２−中の上
記ＥＣＣ基塩一１２℃溶液を３０秒にわたり扉えた。１
５分後混合物を室温にあたため３時開俵溶媒を蒸発した
。残渣はエチルアセティ）２０ａＪと飽和ＮａＨＣＯ，
液６ｄとに配分した。層分離し有機層を塩溶液５ｄで洗
いＮａＪ１０４で乾かし蒸発した。え−た固体をＥｌｉ
Ｏ。

上クロマトグラフ法（９／１．ジクロロメタン／メタノ
ール）で処理して望む化合物１１■（収率２４％）をえ
た。

質量スペクトル：　ＣＭ十Ｈ）＋＝６３０゜アミド 実施例２１の方法を用い実施例１９の代りに実施例２０
の生成化合物を使って望む化合物をえた。収率１８％、
質量ス（クトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６６゜実施例２３
゜ 実施例１３の方法を用いて３−１−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル−１−フェニ
ルメルカプトヘキサン（０，６１０ミリモル）から３−
アミノ−２４）’ｏ４シー５−メチルー１−フェニルメ
ルカプトヘキサン塩酸塩をつくった後これを水２５ｄ１
塩溶液４ｄとエーテル１０１１７とに配分した。層を分
は水相ｆ２ＭＮａＯＨでｐＨ８とした後クロロホルム４
×７ばて袖山した。

Ｎａ１１Ｓ（ｈ’Ｔ！動ル蒸発して対応する遊離塩基（
Ｍ＋＝２３９）９１１１ｇ（６２％）をえた。これは精
製せず次ｆこ使用した。

ジメチルホルムアミド中の上記遊離塩基溶液を無水ジメ
チルホルムアミド５１中にＢｏｇ−Ｐｈｅ−Ｈ４ｓ−Ｏ
Ｈ１５３＃（０，３８ミリモル）の−２３℃溶液に撹拌
しながら加えた。次いでヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢＴ）と次にジクロロへキシルカルボジイミド（
ＤＣＣ）′を加えた。

２．５時間混合合物を室温にあたため更に１６時間後混
合物を炉遇し蒸発し残渣をエチルアセティ）２０ｍと飽
和ＮａＨＣＯＢ　８ｄｆこ配分した。有機相を飽和Ｎａ
ＨＣ０，８ｇ（と塩溶液８ばて洗った。Ｎａ２ＳＯ４で
乾かし蒸発しえた白色固体をｌ１ｉ０２上グロマトグラ
フ法（９５１５，ジクロロメタン／メタノール）で処理
し望む化合物１８０４（７５％）をえた。質量スペクト
ル：（Ｍ＋Ｊｎ　　＝６２４゜アミド 無水テトラヒドロフラン３−中にＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌ
ａ−ＯＨ４’１．８η（Ｑ１４２ミリモル）の−１２℃
溶液を撹拌しなからＮ−メチルモルフォリン１５，６μ
Ｊ（０，１４２ミリモル）とインブチルクロロフォーメ
ート１８．４ｐＪ（０，１４２ミリモル）を順次加えた
。３分後にＮ−メチルモルフォリン（０，１４２ミリタ
ル）を含む無水テトラヒドロフラン２−中に実施例１２
の生成化合物（０，１４２ミリモル）の−１２℃溶液を
加えた。１０分後に混合物を室温にあたため更に２時間
後溶媒を蒸発しえた残渣をエチルアセチイト２０ｒｕｌ
と飽和ＮａＨＣＯ３５ｄｆこ配分した。有機相を０．０
１　Ｍ　Ｈ，ＰＯ４３Ｎ１７と塩溶液５ゴで順次洗った
。　。

Ｎａ２ＳＯ２で乾かし蒸発して望む化合物７９■（９３
％）をえた。質量ス（クトル：　ＣＭ＋Ｈ）十＝６００
゜分析計算値：Ｃ，６６，１；Ｈ，８，２：Ｎ、７．０
゜測定値：　Ｃ、６５，９；ｆ、　８．４　；Ｎ、　６
，９　。

実施例２４の方法を用い実施例１３の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。質量スペクトル：　（Ｍ十Ｈ）”
＝５５８゜ Ｃ，Ｈ，Ｎ３０．Ｓ　’−Ｈ，Ｏに対する分析値：計算
値：Ｃ，６２，６：ｆｆ、７．９；Ｎ、７．３゜測定値
：　Ｃ、６２，６；Ｊ７．７．７　：Ｎ、　７．０　。

実施例２４の方法を用い実施例１６の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。ＮＭＥ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ
５、ｐｐ扉）：０．９（２ｄ、６Ｎ）、１．３５（ｄ、
３ｆｆ）、１．２−１．７　（ｍ、３ｆ）、１．４　（
ｓ　、　９Ｂ）、２．８−３．２Ｃｍ。

５Ｈ）、３．５５−３．７　Ｃｍ、　ＩＨ）、４．０５
　（ｒｎ、　ｉＨ）、４．２　４．４（ｍ、２Ｈ）、４
．９　Ｃｄ　、　ＸＨ）、６．３−６．５Ｃ２ｄ　、２
Ｈ）、７．１５−７．４５　（扉、９Ｈ）。

実施例２４の方法を用い実施例１４の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｌ５、ｐｐｍ）：　０．９　（ｄ　、　６Ｈ）、１．３
５（ｄ、３ｆｆ）、１．２−１．７（ｍ、３Ｈ）、１．
４（ｔ、９Ｈ）、２．９−３．３　（ｍ、、　５Ｊ７）
、３．６−３．８　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、４．Ｉ　Ｃｍ
、ＩＨ）、４．２５−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．ｌ（
ｄ、ｘＢ）、６．４（ｄ、２Ｈ）、７．２Ｃｒｎ、２Ｈ
）、７−３　（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ＦＩＬ。

３Ｈ）、７．８　（ｍ、４Ｈ）。

実施例２４の方法を用い実施例１５の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）”
＝５７２゜ Ｃ，ＩＨ４，Ｎ３０．Ｓ　−ＨＨ，Ｏに対する分析値：
計算値：　Ｃ、６４，Ｉ　；Ｈ，８，０：Ｎ、　７．２
　。

測定値：　Ｃ、６４，１：Ｈ，７，９；Ｎ、　７．５　
。

実施例２４の方法を用い実施例１１の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。質量ス（クトル：　（Ｍ＋ｌ＋＝
５６４゜ 実施例２４の方法を用い実施例１７の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。質量スペクトル：ＣＭ十Ｈ）＋−
５４２゜ Ｃ−−Ｎ、０６・イ烏Ｏの分析値： 計算値：Ｃ，６５，４；Ｈ，８，０；７１／、７．６゜
測定値：ｃ、６５．６；Ｈ，８，１；＃、７．６゜実施
例２４の方法を用い実施例１２よりも実施例ＩＦ３の生
成化合物（ジヒドロクロライドであった）を使いＮ−メ
チルモルフォリン１当量よりもむしろ２当量を用いて望
む化合物をえた。質量スペクトル：　ＣＭ十Ｈ）＋＝５
４１゜Ｃ，ｏＨ４４Ｎ、Ｏ，−Ｎ３（ＨｔＯの分析値：
計算値：Ｃ，６５，５；Ｈ，８，２；Ｎ、１０．２゜測
定値：Ｃ，６５，６：Ｈ，８，１；Ｎ、１０．０゜実施
例２５の方法を用いＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＯＨの代
りにＢｏｃ−ｐｈｇ−Ｔｙｒ−ＯＨの一１２℃撹拌溶液
を使って望む化合物をえた。ｘｈｔＥｃ３００ＭＨちＣ
ＤＣＩＩ、、ｐ勝）：（Ｌ９（ｙｎ、６＃）、１．２−
１．５　（ｒｎ、　３Ｈ）、’　１．３５　（ｓ。

９Ｈ）、２．５−３．３　Ｃｍ、　６Ｈ）、ａ、　４−
　ａ、　６　（ｔｒＬｔ　ＩＨ）、４．０（ｍ、ＩＨ）
、４．２５　（ｒｌＬ、　Ｉｆｆ）、４．５５（ｒｌＬ
、１Ｈ）、４．９　（ｍ、ＩＨ）、５．６−（ｂｒ　　
ｓ、　　Ｉｆｆ）、６．１−’６．４　Ｃｂｒ　ｒｎ、
２Ｋ）、６．７（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｄ、２Ｈ）、７
．１−７−４　Ｃｒｒｉ、　１０Ｈ）。

実施例２５の方法を用いＢｏｃ−Ｐｈｇ−Ａｌａ−ＯＨ
の代りにＢｏｃ−Ｐｈａ−Ｐｈｅ−ＯＨの一１２℃撹拌
溶液を使って望む化合物をえた。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
％ＣＤＣ１＊　、　ｐｐｍ）：０．９　（２ｄ　、　６
Ｈ）、１．２−１．７　（ｍ、　、　３Ｈ）、１．３（
８゜９Ｈ）、２．５−３．３　（ｍ、、　７Ｈ）、３．
５（ｍ、ＩＨ）、４．０（ｍ、１７ｆ）、４．２５　（
ｍ、ＩＨ）、４．６　（ｍ、、ＩＨ）４、．９　（ｂｒ
　ｍ、　　１８　）、６．２　（ｂｒ　　ｄ　、　１７
７）、６．３（ｂｒｄ、ＩＨ）、７．０−７．４　（ｒ
ｎ、　１５Ｈ）。

−エン 実施例１の方法を用いたがＢｏＣ−ロイシナルをＢＯＣ
−フェニルアラナルで置換して望む化合物をえた。質量
ス４クトル：Ｍ＋＝２４７゜ 実施例１の方法を用いたがＢｏＣ−ロイシナルをＢｏｃ
−ジシクロヘキシルアラナルで置換して望む化合物をえ
た。質量スペクトル：（Ｍ＋ｌ　　−２５４゜実施例２
の方法を用い実施例３４の生成化合物を使って望む化合
物をえた。質量スペクトル：　ＣＭ＋Ｈ）＋−２６４゜
実施例２の方法を用い実施例３５の生成化合物を使って
望む化合物をえた。質量スペクトル：　（Ａｆ＋ｆｆ）
＋＝２７０゜実施例３の方法を用い実施例３６の生成化
合物を使って望む化合物をえた。質量スペクトル：　（
Ｍ十Ｂ）＋−３ｓｏ。

三２ 実施例３の方法を用い実施例３７の生成化合物を使った
が、シクロヘキフルメルカブタンをインプロピルメルカ
プタンで置換して望む化合物をえた。質量スペクトル：
（Ｍ−４−Ｈ）＋＝ａ４６゜ ２二 実施例３の方法を用い実施例３７の生成化合物を使って
望む化合物をえた。質量スペクトル：Ｊ／”＝３８５゜
−冬に一 実施例４０の生成化合物をジクロロメタン中で２．５当
量の３−クロロイルオキ７安息香醗と処理しクロマトグ
ラフ法により望む化合物をえた。質量スペクトル：　（
Ｍ＋ｆｆ）十＝４１８゜ 実施例３の生成化合物をジクロロメタン中で１．０５当
量−の３−クロロ４ルオキシ安息香酸と処理しクロマト
グラフ法によって望む化合物をえた。質量スペクトル：
Ｍ十＝３６１゜ 実施例３の方法を用い実施例３７の生成化合物を使った
が、シクロヘキシルメルカプタンをアリルメルカプタン
で置換し望む化合物をえた。

実施例１１の方法を用い実施例３８の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。

実施例１１の方法を用い実施例３９の生成化合物を使っ
て望む化合１１７をえた。

実施例１１の方法を用い実施例４０の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。

実施例１１の方法を用い実施例４１の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。

実施例１１の方法を用い実施例４２の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。

実施例１１の方法を用い実施例４３の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。

実施例２３の方法を用い実施例４４の生成化合物を使っ
たが、遊離塩基をアミン塩酸塩と１当量のＮ−メチルモ
ルフォリンで置換して望む化合物ケえた。質量スペクト
ル：ＣＭ十Ｈ）＋＝６６４゜ ３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１
一実施例５０の方法を用い実施例４５の生成化合物を使
って望む化合物をえた。質量スペクトル：　（Ｍ＋ｌ＋
＝６３０゜ ド 実施例５０の方法を用い実施例４６の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。質量スペクトル：　ＣＭ十Ｈ）十
＝６７０゜ 」プ　　−　−ヒ°ロ　シ　タン　ＢＯＣ−−Ｎα−Ｈ
４ｓアミド 実施例５０の方法を用い実施例４６の生成化合物を使っ
たがＨｏｅ−Ｐｈε−ＩｒｉｓをＥｏｃ−β−す７チル
アラニンーＨｉｓで置換し望む化合物をえた。質量スペ
クトル：（Ｍ十Ｈ）十ニア２０゜ ミド 実施例５０の方法を用い実施例４７の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。

実施例２４の方法を用い実施例４８の生成化合物を使つ
て望む化合物をえた。質量スペクトル：、Ｍ＋＝５７９
゜実施例２４の方法を用い実施例４９の生成化合物を使
って望む化合物をえた。

乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０！を中にトシル
−ＬｇｗＣＴｓ−Ｌａｗ）　３−００１　（１０，５ミ
リモル）の−７８℃撹拌浴液にエーテル９１．３９Ｍメ
チルリチウム溶液２３．０１加えた。混合物を室温にあ
たため１時間後これを０℃のＩＭＨｃ１５５―中に注入
した。エーテルで抽出し併せた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ
，と塩溶液で洗い乾かし蒸発して望む化合物２．３９１
！（８０％）をえた。質量スペクトル＝（Ｍ＋Ｈ）＋＝
２８４゜ 乾燥ＴＨＦ７ｄ中ζこ実施例５７の生成化合物１．０　
、ｆ　（３，５ミリモル）の−７８℃溶液に３当景のｔ
−ブトキシメチルリチウＡ　（Ｅ、Ｊ、ＣｏｒｅｙとＴ
、Ｍ、ＡＩＣｋｒ　ｚｄｇｇ　＋ＴｇｔｒａＡｇｄ−ｒ
ｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、３１６５（１９８３））Ｑ加えた
。混合物を室温に４時間あたためた後水中に注入した。

０．ＩＭＥ、ＰＯ，で酸性としエーテルに抽出し塩溶液
で洗い乾かし蒸発して望む化合物１．１　ｇ（８５％）
ｔ−えた。質量スペクトル：Ｍ＋＝３７１゜ 」」」虹」Ｉ−娶り ３−アミノ−１−−４−ブチルオキシ−２，５−ジメチ
ル−２−ヒドロキシヘキサン 液体ＮＨ，ＢＣＤｔ中に実施例５８の生成化合物０．４
０ｇ（１，１ミリモル）の溶液を撹拌しながらナトリウ
ム０．２５ｇ（１１ミリモル）ｔ−加えた。５時間後溶
媒を蒸発し残渣をベンゼン４０ｄ１エタノール１０ｍと
水３０ｄ間に配分した。層を分は水相をエーテルで抽出
した。有機層を併せ乾かし蒸発して望む化合物０．１９
ｇ（７９％）をえた。質量ス（クトル：Ｍ＋−２１７゜ 実施例２３の方法を用い実施例５９の生成化合物を使用
して望む化合物をえた。

実施例６１゜ ＋−ｔ−ブチルオキシアミノ−２，６−ジメチルヘプト
−２−二ン 実施例１の方法を用いたがメチルトリフェニルホスホニ
ウムブロマイドをイソプロピルトリフェニルホスホニウ
ムブロマイドで置換して望む化合物をえた。

実施例１１の方法を用いて実施例６１の生成化合物を使
用し望む化合物をえた。

実施例２４の方法を用いて実施例６２の生成化合物を使
用して望む化合物をえた。

実施例６４゜ ４−アミノ−２，６−シメチルー２．３−オクソヘブタ
ンのＥｏｃ−Ｐｈｇ−Ａｌαアミド 実施例２の方法を用い実施例６３の生成化合物を使用し
て望む化合物をえた。

実施例３の方法を用い実施例６４の生成化合物を使った
がシクロヘキシルメルカプタンをインブチルメルカプタ
ンで置換して望む化合物をえた。

ＴＨＦ’１５１１１中のリチウムアルミニウムハイドラ
イド（１，ＡＨ，４’ミ！Ｊモル）の懸濁液全撹拌しな
から実施例４０の生成化合物（１ミリモル）溶液を加え
た。混合物を１夜還流させ冷却し水０．１６１Ｊと３Ｍ
　ＮａＯＨＯ，５０ｔｐｌで順次冷し濾過し乾かし蒸発
して望む化合物をえた。収率５９％。

ｍｍ８アミド 実施例２３の方法を用い実施例６０の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。

Ｎ（α）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ（π）−ベ
ンジルオキ７メチルーＬ−ヒスチジン（Ｔ、Ｂｒｏｗｎ
Ｊ、Ｈ。

Ｊｏｎｇｓ　ｅＪ　、Ｄ、ＲｉｃｈｃＬデｄｓ　、Ｊ、
Ｃｈｍｒｎ、！ｌｏＣ，，Ｐ’ａｒｋｉｎ　　　　−Ｔ
ｒａｓａＪ、１゛５５３（１８８２）：］をＪ＝Ｒ，Ｍ
ｃＤｅｒｒｎｏｔｔとＮ、Ｌ、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ〔Ｃａ
ｎ、Ｊ、Ｃｈｅｒｎ、、１９１５（１９７３））の一般
法によってメチル化して望む化合物をえた。

実施例１９の方法を用い実施例４６の生成化合物を使用
したが、Ｂｏｃ−Ｈ４ｓを実施例６Ｂの生成化合物で置
換して望む化合物をえた。

ルーシーヒス　ジンアミド 実施例６９の生成化合物１００ｒＲ９を無水メタノール
中のＩＭ無水ＨＣ４にとかしＰｄ黒３０〜と共に３気圧
Ｈ２で８時間水素添加した。枦遇し蒸発して望む化合物
５６１ｎｇｔえた。これは精製せずに更に使用した。

実施例２１の方法を用い実施例７０の生成化合物と２当
量のＮ−メチルモルフォリンを使って望む化合物をえた
。

実施例３の方法を用い実施例３７の生成化合物を使った
が、シクロヘキシルメルカプタンをシクロヘキシルメチ
ルメルカプタンに変えて望む化合物をえた。収率８４％
。

実施例１１の方法を用い実施例７２の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。

Ｈ４ｓアミド 実施例５０の方法を用い実施例７３の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。

」」≦に例−１４ −　ジ“−−ｔ−プ　ルオキシカルボニルアミノー２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサン メタノール１０１ｔｌｄＰｌこ実施例２の生成化合物（
１，θミリモル）の溶液をアジ化ナトリウム（２，４ミ
リモル）および塩化アンモニウム（１，８ミリモル）と
共に２時間還流させた。溶媒を蒸発し残渣を熱クロロホ
ルムで数回抽出した。

抽出液をテ過蒸発し残渣をＳｉｎ、上クロマトグラフ法
で処理Ｑヘキサンーエーテル混合液で溶離して望む化合
物をえた。収率７６％、融点５０〜５２℃。

ＣＨＣｌｓを會むメタノールＩことかした実施例７５の
生成化合物４００１ｎｇを１０％Ｐｄ／ｃ　４　Ｑｑと
共に３気圧水素で水素添加した。濾過し蒸発して望む化
合物３０．５１ｎｇをえた。

」」二施−例−１Ｌ ３−ｔ−ブチルオキ７カルボニルアミノー２−ヒドロキ
シクロロホルム１０ｍ中ｆこ実施例７６の生成化合物（
１，０ミリモル）とトリエチルアミン（２，０ミリモル
）のＯ℃溶液齋こＣＨＣｌ５２ｍ７＋中にインヴアレリ
ルクロライド（１，０ミリモル）を加えた。３時間後浴
液を１０％くえん酸、飽和ＮａＨＣＯ，液および塩溶液
で順次洗った。乾かし蒸発して望む化合物をえた。

実施例１１の方法を用い実施例７７の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。

７４粘 Ｕ二Ｉ且ノー　−ヒドロキシ−１−インヴアレリルアミ
ノ　−５−メチルヘキサンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓア
ミド実施例５０の方法を用い実施例７８の生成化合物を
使って望む化合物をえた。

実施例８０゜ 実施例１９の方法を用い実施例４６の生成化合物を使っ
て望む化合物をえた。質量スペクトル：　ＣＭ十Ｈ）十
＝５２３゜ ＣｔｔＨａ！ｋＯ４ｓ　ｌ’ｃＮスルｆ＋析値：計算ｊ
Ｋ：ｃ、６２．０４：Ｈ，８，８７：Ｎ、１０．７２゜
測定値：Ｃ’、６１．７２；Ｈ，９，２６；Ｎ、１０．
５９゜ルカ　　−２−ヒドロキシブタンのＤｂａ−Ｈｉ
ｓアミド実施例８０の化合物を実施例１１の方法によっ
て保護基除去した。Ｎ−メチルモルフォリン１当量ヲ含
む乾燥ジメチルホルムアミド中のこの物質の溶液全実施
例２３の方法を用いて２，２−ジベンジル酢酸（Ｄｂａ
−０Ｈ）と結合させて望む化合物をえた。質量スぜクト
ル：Ｍ＋、、、６４４゜ド 実施例８１の方法を用いＤｂａ−ＯＨの代りにｔ−ブチ
ルアセチル−Ｐｈｅ　（Ｔｂｔｙ　Ｐｈｅ）を使用して
望む化合物をえた。質量スペクトル：　（ｆ−１４）十
＝６６８゜シル−−ヒ　°ワキシー１−　ソＡ三どとろ
Δ杢三芭！！実施例４１の方法を用い実施例３９の生成
化合物を使用して望む化合物をえた。質量スペクトル：
　（Ａｆ＋ｌ＋＝Ｃ１，Ｈ３ｇＨ□、Ｈに対する分析値
：計算値：Ｃ，５７，２６；Ｈ，９，３４；７１／、３
．７１゜測定値：Ｃ，５７，１３；Ｈ，９，５７；Ｎ、
３．６０゜実施例１９の方法を用い実施例８３の生成化
合物を使用して望む化合物をえた。質量スペクトル：Ｍ
＋＝５１４゜）　ロピルスルホニルプタン　Ｂｏ　ｃ　
−Ｈ４ｔｔアミド笑実施８２の方法を用い３−アミノ−
４−７クロヘキシルー１−シクロヘキシルメルカプト−
２−ヒドロブタンのＢｏ　ｃ　−Ｈｉ　ｓアミドの代り
ｆこ実施例８４の生成化合物を使用して望む化合物をえ
た。質量ス４クトル：　（Ｍ十Ｈ）＋＝６６０゜ Ｃ３６Ｈ，Ｎ７Ｓ−３ＡＨ２０に対する分析値：計算値
：Ｃ，６０，８２：Ｈ，７，９４：Ｎ、９．８５゜測定
値：Ｃ，６０，７０：Ｈ，８，２１；Ｎ、９．６３゜実
施例８１の方法により実施例８４の生成化合物を用いて
望む化合物をえた。質量スペクトル：　（Ｍ−ｆ−Ｈ）
＋＝６３７゜ １１ｍ１ｔ程・ ３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−７クロヘキシル
メ実施例８１の方法によったが、２，２−ジベンジル酢
酸を３−フェニルプロピオンＷ！（Ｐｐ−ＯＨ）で置換
して望む化合物をえた。

実施例８１の方法によったが、２，２−ジベンジル酢酸
をＬ−３−フェニル乳酸（Ｐ）−ＯＨ）で置換して望む
化合物をえた。

実施例８１の方法を用いたが、２，２−ジベンジル酢酸
を２（８）−メチクー３−フェニルプロピオン酸ＣＭｐ
ｐ−ＯＲ）で置換して望む化合物をえた。

実施例８３の生成化合物を実施例１１によりメタノール
性ＨＣ！と処理して対応する脱保護されたＭＣＩ塩とし
、それを更に精製することなく下記に使用した。

新しく乾かしたジクロロメタ７１Ｍｌ中にＢｏｃ−８ｔ
ｒｒ−ＯＨ６０１ｎｇ（０，０２９１ミリモル）の−２
３℃溶液を攪拌しながら順次Ｎ−メチルモルフォリン３
３μノ（０，０２９１ミリモル）とイソブチルクロロフ
ォーメート３８μｊ（０，０３０５ミリモル）を加えた
。

５分波ヒドロキシベンゾトリアゾール１０７１９　（０
，０７９５ミシモル）を一度に加え０℃で１５分間撹拌
した後再び一２３℃ζこ冷した。上記ＨＣＩＩ塩とＮ−
メチルモルフォリン３３μＪ（０，０３０５ミリモル）
をジクロロメタンｌｄ中の懸濁液として加えた。反応混
合物を一２３℃で１時間、室温で２時間撹拌しエチルア
セテートと飽和ＮａＨＣＯ，間に配分した。層を分は有
機相をｌＯ％ＭＣＩと塩溶液で順次洗いＮα、５Ｏ４Ｔ
：乾かし真空濃縮した。えたフィルムをクロマトグラフ
法で処理し首題化合物３２ダ（収率２６％）をえた。質
量スイクトル：　（Ｍ十Ｈ）十＝４６５゜実施例２１に
より実施例９０の脱保護されたＨＣＩＩ塩を用いて望む
化合物をえた。質量スイクトル、Ｍ＋＝６１１゜ＣｗＨ
ｕＮｓｏａｓに対する分析計算値：ｃ、ｓｓ、ｃ＋ｏ：
Ｈ。

８．０７；７１／、６．８７゜測定値：Ｃ，５８，８６
；Ｈ，８，３４：Ｎ　、　６．５３゜ 本発明の化合物は無機又は有機酸から誘導された塩の形
で使用できる。これらの塩には次のものがある：アセテ
ート、アジ４−ト、アルギネート、アスパルテート、ベ
ンゾエート、ベンゼンスルホネート、パイサルフェート
、ブチレート、シトレート、カンフオレート、カンフオ
ースルホネート、シクロインタンプロピオネート、ジグ
ルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルフォネ
ート、フマレート、グルコヘプタノエート、゛グリセロ
ホスフェート、ヘミ　　。

サルフェート、ヘプトネート、ヘキサノエート、ヒドロ
クロライド、ヒドロブロマイド、ヒドロアイオダイド、
２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレ
エート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネ
ート、ニコチネート、オキザレート、パモエー）、ｄり
ｆネ−）、バーサルフェート、３−フェニルプロピオネ
ート、ピクレ−ト、ピバレート、プロピオネート、サク
シネート、タートレート、チオシアネート、トシレート
およびウンデカノエート。または塩基性窒素含有基はメ
チル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロ
マイドおよびアイオダイドの様な低級アルキルハライド
：ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびシアミルサルフ
ェートの様なジアルキルサルフェート：デシル、ラウリ
ル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイ
ドｐよびアイオぞ°イドの様な長鎖ハライド：ベンジル
とフェネチルブロマイドの様なアラルキルハライドの様
な化合物で第４級化できる。水浴性又は油溶性又は分散
性生成物かえられる。

本発明の新規化合物は患者のリーニンと関連した高血圧
治療に優秀な活性と特異性をもつ。本発明化合物の人の
腎臓リーニン阻害能力は選ばれた化合物を種々の濃度で
酸蛋白質分解活性がなく人の腎臓リーニンとまた人のり
一ニン基質（アンジオテンシノーゲン）と３７℃、　ｐ
Ｈ６，ＯｆＣおいて反応させて試験管内で証明できる。

培養の終りに生成されたアンジオテンシン■の量は放射
線免疫試験で測定されリーニン阻害パーセントが計算さ
れる。上記の方法によって試験した場合本発明の化合物
は表！に示すとおり高度の酵素阻害を示す。

単−又は分割薬量で患者に投与する１日合計薬量は例え
ば１日体重峠当９０．００１乃至１０■、普通０．０１
乃至１■である。服用単位組成物は１日薬量とするため
この様な量又はその約数を含めばよい。

単一服用形をつくるため担体物質と混合できる活性成分
量は治療される患者および特定投与法によって変る。

法、排泄割合、混合薬剤および治療をうけている特定病
気の軽重の様な種々の要素によるのである。

本発明の化合物は普通の製薬上許容される無毒担体、補
助剤および望む賦形剤を含む服用単位調合物の形で経口
、非経口でまた吸入スプレーによりまた直腸ζこ又は局
所に投与できる。ここでいう非経口とは皮下、静脈内、
筋肉内、膓骨内注射法をいう。

注射用組成物、例えば無段注射用水性又は油性懸濁液は
適当な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて知られた方法
によって調合できる。無菌注射用組成物はまた無毒の非
経口的稀釈剤又は溶媒中、例えば１，３−ブタンジオー
ル中の溶液の様な無菌注射用溶液又は懸濁液でもよい。

使用できる賦形剤および溶媒には水Ｊｌｉｎｇｅｒｆ）
溶液および等張力塩化ナトリウム溶液がある。また無菌
不揮発油は溶媒又は懸濁用媒質として普通債われる。こ
の目的に合成モノ−又はジ−グリセリドを含む種々の不
揮発油が使用できる。またオレフィン酸の様な脂肪酸が
注射用組成物に使われる。

この薬剤の直腸投与用生薬は薬剤を通常温度では固体で
あるが直腸温度で液体でありしたがって直腸内でとけて
薬剤が出るココナツツバターやポリエチレングリコール
の様な適当な非刺戟性賦形剤と混合して製造できる。

経口投与用固体服用形にはカプセル、錠剤、ピル、粉末
および粒状がある。この固体服用形では活性化合物は蔗
糖、乳糖又は澱粉の様な少なくもｌ不活性稀釈剤と混合
できる。

この服用形は通常そうである様に不活性稀釈剤以外の追
加物質、例えばステアリン酸マグネシウムの様な滑剤も
含む。

カプセル、錠剤およびピルの場合服用形はまた緩衝剤も
含む。更に錠剤およびピルは腸で分解される膜をつけて
製造できる。

経口投与用液体服用形ｆこは水の様なこの分野で普通債
われる不活性稀釈剤を含む製薬上許容される乳濁液、溶
液、懸濁液、シロップおよびエリキシール剤がある。こ
の様な組成物はまた湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、
調味料および香料の様な補助剤を含んでもよい。

上記記述は本発明を単に例証するもので本発明を記述化
金物に限定するものではない。この技術分野の知識ある
者には明白である弥正法や変更法は特許請求の範囲に定
義した本発明の範囲と特性内ζこあるものと考えている
のである。

表　　１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＡはＮ−保護基を表わし；ｎは０又は１を表わし
   ；Ｂは水素、ヒドロキシ、ＮＨ、低級アルキル又はアリ
   ールアルキルを表わす；但しＡがＮ−保護基であればＢ
   はＮＨでありまたｎが０であればＢは水素、ヒドロキシ
   、低級アルキル又はアリールアルキルであり；Ｒ＿１、
   Ｒ＿３およびＲ＿５は低級アルキル又は親水性、親油性
   又は芳香族アミノ酸側鎖を表わし同種でも異種でもよく
   ；Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿９は水素
   又は低級アルキルを表わし同種でも異種でもよく；Ｘは
   ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ＿２を表わし；かつＲ＿６
   は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
   キル、アリール、アリールアルキル又はＮ−保護基を表
   わすが、但しＸがＮＨであるときＲ＿６はＮ−保護基が
   よい）で示されることを特徴とするリーニン阻害化合物
   。 ２、Ｒ＿１とＲ＿５が低級アルキル又は親油性又は芳香
   族アミノ酸側鎖でありかつＲ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿７、Ｒ
   ＿８およびＲ＿９が水素である特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がベンジル又はα−又はβ−ナフチルである
   特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４、Ｒ＿３がメチル又はイミダゾール−４−イル−メチ
   ルである特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５、Ｒ＿５がイソブチル又はシクロヘキシルメチルであ
   る特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ６、ＸがＮＨ、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ＿２である特許請求の
   範囲第３項に記載の化合物。 ７、Ｒ＿６がシクロヘキシル又はイソプロピルである特
   許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ８、ＸがＳであり、Ｒ＿１がベンジルであり、Ｒ＿３が
   イミダゾール−４−イル−メチルであり、Ｒ＿５がシク
   ロヘキシルメチル又はベンジルでありかつＲ＿６がイソ
   プロピル又はシクロヘキシルである特許請求の範囲第３
   項に記載の化合物。 ９、ＸがＳであり、Ｒ＿１がβ−ナフチルであり、Ｒ＿
   ３がイミダゾール−４−イル−メチルであり、Ｒ＿５が
   シクロヘキシルメチル、ベンジル又はイソブチルであり
   、かつＲ＿６がシクロヘキシルである特許請求の範囲第
   ３項に記載の化合物。 １０、ＸがＳＯ＿２であり、Ｒ＿１がベンジルであり、
   Ｒ＿３がイミダゾール−４−イル−メチルであり、Ｒ＿
   ５がシクロヘキシルメチルでありかつＲ＿６がシクロヘ
   キシル又はイソプロピルである特許請求の範囲第３項に
   記載の化合物。