JPS6135178B2 - - Google Patents
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- JPS6135178B2 JPS6135178B2 JP55092324A JP9232480A JPS6135178B2 JP S6135178 B2 JPS6135178 B2 JP S6135178B2 JP 55092324 A JP55092324 A JP 55092324A JP 9232480 A JP9232480 A JP 9232480A JP S6135178 B2 JPS6135178 B2 JP S6135178B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
本発明はライドカイン及びメピバカインよりも
良好な治療係数、すなわち安全域を有することが
動物実験で認められた新規アニリド誘導体及びそ
の製造法と用途に関する。 ライドカイン及びメピバカインは神経膜安定化
作用をもつ既知物質であり、すでに局所麻酔剤及
び心不整脈治療剤として臨床的に使用されてい
る。しかしながら、ライドカイン及びメピバカイ
ンの有用性はそれらの毒性、特にそれらを局所麻
酔剤として使用する場合の一般毒性及び組織毒性
及びそれらを心不整脈治療剤として使用する場合
の一般毒性、によつて制限されている。本発明は
ライドカイン及びメピバカインと同等又はより優
れた局所麻酔作用及び心不整脈治療活性を有しか
つこれら既知物質よりも低毒性である新規アニリ
ド誘導体の提供を目的とする。 したがつて、第一の本発明は、次式： （式中、Ｒは末端ヒドロキシル基を有する炭素数
２〜４個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、
R1はメチル基又はメトキシ基であり、R2はメチ
ル基又はエチル基である）の化合物及びそれらの
薬学的に許容し得る塩、特に酸付加塩及び第４級
Ｎ−メチル又はＮ−エチル塩を提供するものであ
る。 式（）で示される本発明の化合物はラセミ体
又は光学活性異性体の形で存在し得る。 式（）において、Ｒは例えば２−ヒドロキシ
エチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ
シブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、
３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、３−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル、第４級３−ヒドロ
キシ−１−メチルプロピル−Ｎ−メチル、第４級
２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル、第４級３−
ヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル、第４級２−ヒ
ドロキシエチル−Ｎ−エチル又は第４級３−ヒド
ロキシプロピル−Ｎ−エチルであり得る。 本発明の化合物の代表例を下記に示す。 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニル−
２・６−ジメチルアニリド Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペコリニル
−２・６−ジメチルアニリド Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニル−
２−メトキシ−６−メチルアニリド Ｎ−（第４級２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチ
ル）ピペコリニル−２・６−ジメチルアニリド 式（）の化合物は、本発明に従つて次式： （式中、R1及びR2は前記の意義を有する）のピペ
リジンカルボン酸アニリドをヒドロキシアルキル
化することによつて製造し得る。 本発明に従うピペリジン環窒素原子のヒドロキ
シアルキル化は少なくとも１個の反応性ヒドロキ
シアルキル基又は加水分解のごとき簡単な操作で
ヒドロキシアルキル基に転化され得る基を含むア
ルキル化剤を用いて行なうことができる。最適の
アルキル化剤は、ハロゲンアルキルヒドリン、ヒ
ドロキシアルキルサルフエート、ヒドロキシアル
キルスルホネート、アルキルアノキシド又はジハ
ロゲン炭化水素である。本発明のＮ−ヒドロキシ
アルキル化合物は、所要ならば対応するピリジン
カルボキシアリールアミドのヒドロキシアルキル
化及びそれに続く水和によつて最終的に製造でき
る。 光学活性アミドの立体異性体は光学活性ピペリ
ジンを用いてこれを合成により所望の光学活性化
合物にすることにより製造できる。別法として、
光学活性異性体は光学活性酸との塩を形成させる
ことによつて分別することもできる。 本発明に従う式（）の化合物の製造法の出発
原料である式（）のピペリジンカルボン酸アニ
リドは通常つぎに示す方法Ａ又はＢに従つて製造
することができる。 方法Ａ ピリジンカルボン酸アニリド（）を水添する
方法 方法Ｂ ピペリジンカルボン酸（）と芳香族アミン
（）又は対応するイソシアナート（XI）とを反
応させる方法 方法Ｂの変形として式（）の酸をまず酸クロ
ライド、酸無水物又はエステルのごときより反応
性の誘導体に転化し、ついで得られた誘導体を芳
香族アミン（）又は芳香族イソシアネート
（XI）と反応させて式（）の化合物を得ること
もできる。 方法Ａで使用される式（）のピリジンカルボ
ン酸はピリジンカルボン酸クロライドを式（）
の芳香族アミンと反応させるか又はピリジンカル
ボン酸エステルを芳香族アミンの有機金属誘導体
と反応させることによつて製造できる。 上記した本発明の化合物（）の製造に使用さ
れる出発物質又は中間体の製造法及び別の製造法
はたとえばスエーデン特許第161236、161237、
161519、164062、164063、164674、191321、
191322及び192045号明細書に記載されている。 本発明に従う式（）の化合物は後述する動物
試験によつて例証されるごとく、不整脈治療剤及
び局所麻酔剤として既知のライドカイン及びメピ
バカインと同等ないしそれ以上の薬理活性を示
し、しかもこれら既知の薬剤よりも顕著に低減さ
れた毒性を示すことが認められた。 したがつて本発明はさらに式（）の化合物又
はそれらの薬学的に許容し得る塩を有効成分とす
る不整脈治療剤及び局所麻酔剤を提供するもので
ある。 本発明に従う不整脈治療及び局所麻酔剤はボー
ン−ウイリアムス（Voughon−Williams）による
不整脈治療剤の分類に従う“第種（Class
）の不整脈治療剤”に該当するものである。こ
の種の不整脈治療剤は、当業者によく知られてい
るとおり、同時に局所麻酔剤としても作用してい
るものであり、両者は相互に密接に関連するもの
である。この点についてはSandoeら著
“Symposium or Cardiac Arrhythmias”中の
“Classification of anti−arrhythmic drugs”、
Sodertalje、Sweden、AB Astra、1970、第449
〜472頁に詳述されている。 次に本発明を実施例により説明する。 実施例 １ DL−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニ
ル−２・６−ジメチルアニリド塩酸塩 DL−ピペリジン−α−カルボキシ−２・６−
ジメチルアニリド11ｇを純アルコール150ml中に
溶解し、この溶液を200mlオートクレーブ中に入
れ、−60℃に冷却した。これにエチレンオキシド
４ｇを添加して密閉オートクレーブ中で室温で24
時間反応させた。ついでアルコールを留去し、残
留物を黄色油状物の形で得た。この油状物を予備
精製することなくメチルエチルケトン100ml中に
溶解し、これに所要量の乾縁HClガスを送入し
た。標題化合物（）の塩酸塩はグラフト結晶を
存在させることにより晶出され、かくして融点
247−248℃の目的生成物11ｇが得られた。当量重
量313.3（理論当量重量312.8）。 実施例 ２ DL−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニ
ル−２・６−ジメチルアニリド塩酸塩 DL−ピペリジン−α−カルボキシ−２・６−
ジメチルアニリド23.1ｇを純アルコール100ml中
に溶解し、この溶液を密閉反応器中で炭酸カルシ
ウム10ｇ及び２−ブロモエチルヒドリン５ｇと混
合し、ついで混合物を10−12時間かけて沸点温度
に徐熱した。得られた混合物を60℃で過して臭
化カリウム及び過剰の炭酸塩を除去し、熱した純
アルコール20mlで洗浄した。この過及び洗浄は
活性炭約３ｇを用いて行ない、洗浄後アルコール
を留去した。残渣はDL−Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペコリニル−２・６−ジメチルアニリド
（）約25ｇからなり、これを実施例１に従つて
メチルエチルケトン中に溶解し、乾燥HClガスを
導入することによりその塩酸塩に転化した。精製
後の標題化合物の融点は247−248℃である。 実施例 ３ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペコリニル
−２・６−ジメチルアニリド Ｄ・Ｌ−ピペリジン−２−カルボキシ−２・６
−ジメチルアニリド12ｇを純アルコール100ml中
に溶解し、これを密閉容器中で炭酸カリウム10ｇ
及び３−ブロムプロパノール６ｇと混合した。こ
の混合物を実施例２と同様に反応させて純粋な標
題化合物を得た。これを同様にその塩酸塩に転化
して融点258℃の生成物を得た。 実施例 ４ Ｄ・Ｌ−ピペリジン−α−カルボキシ−２・６
−ジメチルアニリドラセミ体の代りにＤ（−）又
はＬ（＋）アミド体を用いて実施例１又は２の方
法により光学活性体を製造した。Ｄ（−）又はＬ
（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペコリニ
ル−２・６−ジメチルアニリド塩酸塩がそれぞれ
最終生成物として得られた。Ｄ（−）体及びＬ
（＋）体の光学活性は〔α〕２５ Ｄ±19.5゜であり、Ｌ
（＋）の融点は192〜197℃、Ｄ（＋）体の融点は
197℃であつた。 実施例 ５ Ｎ−（第４級−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メ
チル）ピペコリニル−２・６−ジメチルアニリ
ド Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニル−
２・６−ジメチルアニリド15ｇ及び沃化メチル15
ｇを沸騰アセトニトリル150ml中で１時間還流さ
せた。蒸発及びガラス棒による撹拌後に結晶性残
渣を得、これをアセトンで洗浄した。かくして融
点157℃の標題化合物（）を得た。 本発明による式（）の代表的化合物の物性を
第１表に示す。
良好な治療係数、すなわち安全域を有することが
動物実験で認められた新規アニリド誘導体及びそ
の製造法と用途に関する。 ライドカイン及びメピバカインは神経膜安定化
作用をもつ既知物質であり、すでに局所麻酔剤及
び心不整脈治療剤として臨床的に使用されてい
る。しかしながら、ライドカイン及びメピバカイ
ンの有用性はそれらの毒性、特にそれらを局所麻
酔剤として使用する場合の一般毒性及び組織毒性
及びそれらを心不整脈治療剤として使用する場合
の一般毒性、によつて制限されている。本発明は
ライドカイン及びメピバカインと同等又はより優
れた局所麻酔作用及び心不整脈治療活性を有しか
つこれら既知物質よりも低毒性である新規アニリ
ド誘導体の提供を目的とする。 したがつて、第一の本発明は、次式： （式中、Ｒは末端ヒドロキシル基を有する炭素数
２〜４個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、
R1はメチル基又はメトキシ基であり、R2はメチ
ル基又はエチル基である）の化合物及びそれらの
薬学的に許容し得る塩、特に酸付加塩及び第４級
Ｎ−メチル又はＮ−エチル塩を提供するものであ
る。 式（）で示される本発明の化合物はラセミ体
又は光学活性異性体の形で存在し得る。 式（）において、Ｒは例えば２−ヒドロキシ
エチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ
シブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、
３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、３−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピル、第４級３−ヒドロ
キシ−１−メチルプロピル−Ｎ−メチル、第４級
２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル、第４級３−
ヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル、第４級２−ヒ
ドロキシエチル−Ｎ−エチル又は第４級３−ヒド
ロキシプロピル−Ｎ−エチルであり得る。 本発明の化合物の代表例を下記に示す。 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニル−
２・６−ジメチルアニリド Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペコリニル
−２・６−ジメチルアニリド Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニル−
２−メトキシ−６−メチルアニリド Ｎ−（第４級２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチ
ル）ピペコリニル−２・６−ジメチルアニリド 式（）の化合物は、本発明に従つて次式： （式中、R1及びR2は前記の意義を有する）のピペ
リジンカルボン酸アニリドをヒドロキシアルキル
化することによつて製造し得る。 本発明に従うピペリジン環窒素原子のヒドロキ
シアルキル化は少なくとも１個の反応性ヒドロキ
シアルキル基又は加水分解のごとき簡単な操作で
ヒドロキシアルキル基に転化され得る基を含むア
ルキル化剤を用いて行なうことができる。最適の
アルキル化剤は、ハロゲンアルキルヒドリン、ヒ
ドロキシアルキルサルフエート、ヒドロキシアル
キルスルホネート、アルキルアノキシド又はジハ
ロゲン炭化水素である。本発明のＮ−ヒドロキシ
アルキル化合物は、所要ならば対応するピリジン
カルボキシアリールアミドのヒドロキシアルキル
化及びそれに続く水和によつて最終的に製造でき
る。 光学活性アミドの立体異性体は光学活性ピペリ
ジンを用いてこれを合成により所望の光学活性化
合物にすることにより製造できる。別法として、
光学活性異性体は光学活性酸との塩を形成させる
ことによつて分別することもできる。 本発明に従う式（）の化合物の製造法の出発
原料である式（）のピペリジンカルボン酸アニ
リドは通常つぎに示す方法Ａ又はＢに従つて製造
することができる。 方法Ａ ピリジンカルボン酸アニリド（）を水添する
方法 方法Ｂ ピペリジンカルボン酸（）と芳香族アミン
（）又は対応するイソシアナート（XI）とを反
応させる方法 方法Ｂの変形として式（）の酸をまず酸クロ
ライド、酸無水物又はエステルのごときより反応
性の誘導体に転化し、ついで得られた誘導体を芳
香族アミン（）又は芳香族イソシアネート
（XI）と反応させて式（）の化合物を得ること
もできる。 方法Ａで使用される式（）のピリジンカルボ
ン酸はピリジンカルボン酸クロライドを式（）
の芳香族アミンと反応させるか又はピリジンカル
ボン酸エステルを芳香族アミンの有機金属誘導体
と反応させることによつて製造できる。 上記した本発明の化合物（）の製造に使用さ
れる出発物質又は中間体の製造法及び別の製造法
はたとえばスエーデン特許第161236、161237、
161519、164062、164063、164674、191321、
191322及び192045号明細書に記載されている。 本発明に従う式（）の化合物は後述する動物
試験によつて例証されるごとく、不整脈治療剤及
び局所麻酔剤として既知のライドカイン及びメピ
バカインと同等ないしそれ以上の薬理活性を示
し、しかもこれら既知の薬剤よりも顕著に低減さ
れた毒性を示すことが認められた。 したがつて本発明はさらに式（）の化合物又
はそれらの薬学的に許容し得る塩を有効成分とす
る不整脈治療剤及び局所麻酔剤を提供するもので
ある。 本発明に従う不整脈治療及び局所麻酔剤はボー
ン−ウイリアムス（Voughon−Williams）による
不整脈治療剤の分類に従う“第種（Class
）の不整脈治療剤”に該当するものである。こ
の種の不整脈治療剤は、当業者によく知られてい
るとおり、同時に局所麻酔剤としても作用してい
るものであり、両者は相互に密接に関連するもの
である。この点についてはSandoeら著
“Symposium or Cardiac Arrhythmias”中の
“Classification of anti−arrhythmic drugs”、
Sodertalje、Sweden、AB Astra、1970、第449
〜472頁に詳述されている。 次に本発明を実施例により説明する。 実施例 １ DL−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニ
ル−２・６−ジメチルアニリド塩酸塩 DL−ピペリジン−α−カルボキシ−２・６−
ジメチルアニリド11ｇを純アルコール150ml中に
溶解し、この溶液を200mlオートクレーブ中に入
れ、−60℃に冷却した。これにエチレンオキシド
４ｇを添加して密閉オートクレーブ中で室温で24
時間反応させた。ついでアルコールを留去し、残
留物を黄色油状物の形で得た。この油状物を予備
精製することなくメチルエチルケトン100ml中に
溶解し、これに所要量の乾縁HClガスを送入し
た。標題化合物（）の塩酸塩はグラフト結晶を
存在させることにより晶出され、かくして融点
247−248℃の目的生成物11ｇが得られた。当量重
量313.3（理論当量重量312.8）。 実施例 ２ DL−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニ
ル−２・６−ジメチルアニリド塩酸塩 DL−ピペリジン−α−カルボキシ−２・６−
ジメチルアニリド23.1ｇを純アルコール100ml中
に溶解し、この溶液を密閉反応器中で炭酸カルシ
ウム10ｇ及び２−ブロモエチルヒドリン５ｇと混
合し、ついで混合物を10−12時間かけて沸点温度
に徐熱した。得られた混合物を60℃で過して臭
化カリウム及び過剰の炭酸塩を除去し、熱した純
アルコール20mlで洗浄した。この過及び洗浄は
活性炭約３ｇを用いて行ない、洗浄後アルコール
を留去した。残渣はDL−Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペコリニル−２・６−ジメチルアニリド
（）約25ｇからなり、これを実施例１に従つて
メチルエチルケトン中に溶解し、乾燥HClガスを
導入することによりその塩酸塩に転化した。精製
後の標題化合物の融点は247−248℃である。 実施例 ３ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−ピペコリニル
−２・６−ジメチルアニリド Ｄ・Ｌ−ピペリジン−２−カルボキシ−２・６
−ジメチルアニリド12ｇを純アルコール100ml中
に溶解し、これを密閉容器中で炭酸カリウム10ｇ
及び３−ブロムプロパノール６ｇと混合した。こ
の混合物を実施例２と同様に反応させて純粋な標
題化合物を得た。これを同様にその塩酸塩に転化
して融点258℃の生成物を得た。 実施例 ４ Ｄ・Ｌ−ピペリジン−α−カルボキシ−２・６
−ジメチルアニリドラセミ体の代りにＤ（−）又
はＬ（＋）アミド体を用いて実施例１又は２の方
法により光学活性体を製造した。Ｄ（−）又はＬ
（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペコリニ
ル−２・６−ジメチルアニリド塩酸塩がそれぞれ
最終生成物として得られた。Ｄ（−）体及びＬ
（＋）体の光学活性は〔α〕２５ Ｄ±19.5゜であり、Ｌ
（＋）の融点は192〜197℃、Ｄ（＋）体の融点は
197℃であつた。 実施例 ５ Ｎ−（第４級−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メ
チル）ピペコリニル−２・６−ジメチルアニリ
ド Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニル−
２・６−ジメチルアニリド15ｇ及び沃化メチル15
ｇを沸騰アセトニトリル150ml中で１時間還流さ
せた。蒸発及びガラス棒による撹拌後に結晶性残
渣を得、これをアセトンで洗浄した。かくして融
点157℃の標題化合物（）を得た。 本発明による式（）の代表的化合物の物性を
第１表に示す。
【表】
次に本発明による化合物の生物学的性質につい
て説明する。 Ａ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニル
−２・６−ジメチルアニリド 標題化合物（）（以下Ｓ−1249と称する）
はマウス（NMRI種、雄、体重22〜25ｇ）を用
いた試験により57mg/KgのLD50値（ライドカイ
ン28mg/Kg、メピバカイン31mg/Kg）を有するこ
とが認められた。 Ｓ−1249は正常なラツトに103±８mg/Kgを静
脈内注射（5.0mg／分、注射回数Ｎ＝10）した
場合にケイレンを惹起した。対照試験において
はライドカイン39±２mg/Kg（Ｎ＝10）及びメ
ピバカイン38±３mg/Kg（Ｎ＝10）を注射した
場合に同様のケイレンが起つた。家兎に対する
試験では、第２表の結果から明らかなように、
Ｓ−1249は皮内注射後にトリパン青色素により
ライドカイン及びメピバカインよりも著しく小
さい組織刺激を惹起することが認められた。
て説明する。 Ａ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニル
−２・６−ジメチルアニリド 標題化合物（）（以下Ｓ−1249と称する）
はマウス（NMRI種、雄、体重22〜25ｇ）を用
いた試験により57mg/KgのLD50値（ライドカイ
ン28mg/Kg、メピバカイン31mg/Kg）を有するこ
とが認められた。 Ｓ−1249は正常なラツトに103±８mg/Kgを静
脈内注射（5.0mg／分、注射回数Ｎ＝10）した
場合にケイレンを惹起した。対照試験において
はライドカイン39±２mg/Kg（Ｎ＝10）及びメ
ピバカイン38±３mg/Kg（Ｎ＝10）を注射した
場合に同様のケイレンが起つた。家兎に対する
試験では、第２表の結果から明らかなように、
Ｓ−1249は皮内注射後にトリパン青色素により
ライドカイン及びメピバカインよりも著しく小
さい組織刺激を惹起することが認められた。
【表】
【表】
モルモツトに対する試験では、第３表の結果
から明らかなように、Ｓ−1249は皮内浸潤後に
ライドカイン及びメピバカインと同程度の局所
麻酔作用を有することが認められた。
から明らかなように、Ｓ−1249は皮内浸潤後に
ライドカイン及びメピバカインと同程度の局所
麻酔作用を有することが認められた。
【表】
更にラツトを用いた試験において、第４表の
結果から明らかなように、Ｓ−1249は坐骨神経
近くの神経鞘注入後にライドカイン及びメピバ
カインと同等の局所麻酔作用を示すことが認め
られた。
結果から明らかなように、Ｓ−1249は坐骨神経
近くの神経鞘注入後にライドカイン及びメピバ
カインと同等の局所麻酔作用を示すことが認め
られた。
【表】
麻酔をかけた犬に対する試験では、第５表の
結果から明らかなように、Ｓ−1249はウーアバ
インにより誘発される不整脈（心摶）に対して
ライドカインと同等であるがメピバカインより
良好な効果を示すことが認められた。
結果から明らかなように、Ｓ−1249はウーアバ
インにより誘発される不整脈（心摶）に対して
ライドカインと同等であるがメピバカインより
良好な効果を示すことが認められた。
【表】
Ｓ−1249物質はその低毒性から、局部麻酔剤
及び不整脈治療剤としてライドカイン及びメピ
バカインよりも顕著に高い治療係数を有する。 Ｂ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペコリニ
ル−２・６−ジメチルアニリド 標題化合物（）（以下Ｓ−1265と称する）
はマウス（NMRI種、雄、体重22〜25ｇ）を用
いた試験により40mg/KgのLD50値（ライドカイ
ン28mg/Kg、メピバカイン31mg/Kg）を有するこ
とが認められた。 Ｓ−1265は正常なラツトに80±４mg/Kgを静
脈内注射（5.0mg／Kg／分、注射回数Ｎ＝10）
した場合にCNS作用（ケイレン）を惹起し
た。対照試験においてはライドカイン39±２
mg/Kg（Ｎ＝10）及びメピバカイン38±３mg/Kg
（Ｎ＝10）を注射した場合に同様のケイレンが
起つた。 モルモツトに対する試験では、第６表の結果
から明らかなように、Ｓ−1265は皮内浸潤後に
ライドカインより優れた局所麻酔作用を有する
ことが認められた。
及び不整脈治療剤としてライドカイン及びメピ
バカインよりも顕著に高い治療係数を有する。 Ｂ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペコリニ
ル−２・６−ジメチルアニリド 標題化合物（）（以下Ｓ−1265と称する）
はマウス（NMRI種、雄、体重22〜25ｇ）を用
いた試験により40mg/KgのLD50値（ライドカイ
ン28mg/Kg、メピバカイン31mg/Kg）を有するこ
とが認められた。 Ｓ−1265は正常なラツトに80±４mg/Kgを静
脈内注射（5.0mg／Kg／分、注射回数Ｎ＝10）
した場合にCNS作用（ケイレン）を惹起し
た。対照試験においてはライドカイン39±２
mg/Kg（Ｎ＝10）及びメピバカイン38±３mg/Kg
（Ｎ＝10）を注射した場合に同様のケイレンが
起つた。 モルモツトに対する試験では、第６表の結果
から明らかなように、Ｓ−1265は皮内浸潤後に
ライドカインより優れた局所麻酔作用を有する
ことが認められた。
【表】
麻酔をかけた犬に対する試験では、第７表の
結果から明らかなように、Ｓ−1265はウーアバ
インにより誘発される不整脈（心摶）に対して
ライドカイン及びメピバカインと同等の効果を
示すことが認められた。
結果から明らかなように、Ｓ−1265はウーアバ
インにより誘発される不整脈（心摶）に対して
ライドカイン及びメピバカインと同等の効果を
示すことが認められた。
【表】
Ｓ−1265物質はその低毒性から、局所麻酔剤
及び不整脈治療剤としてライドカイン及びメピ
バカインよりも顕著に高い治療係数を有する。 Ｃ Ｎ−（第４級−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−
メチル）ピペコリニル−２・６−ジメチルアニ
リド 標題化合物（）（以下Ｎ−メチル−Ｓ−
1249と称する）はマウス（NMRI種、雄、体重
20−24ｇ）を用いた試験により84mg/KgのLD50
値（ライドカイン28mg/Kg、メピバカイン31mg/
Kg）を有することが認められた。 Ｎ−メチル−Ｓ−1249は正常なラツトに125
mg/Kgを静脈内注射（5.0mg／Kg／分、注射回数
Ｎ＝10）した場合にCNS副作用（ケイレン）
を惹起した。対照試験においてはライドカイン
39±２mg/Kg（Ｎ＝10）及びメピバカイン38±
３mg/Kg（Ｎ＝10）を注射した場合に同様のケ
イレンが起つた。 モルモツトに対する試験では、第８表の結果
から明らかなように、Ｎ−メチル−Ｓ−1249は
皮内浸潤後に局所麻酔作用を有することが認め
られた。
及び不整脈治療剤としてライドカイン及びメピ
バカインよりも顕著に高い治療係数を有する。 Ｃ Ｎ−（第４級−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−
メチル）ピペコリニル−２・６−ジメチルアニ
リド 標題化合物（）（以下Ｎ−メチル−Ｓ−
1249と称する）はマウス（NMRI種、雄、体重
20−24ｇ）を用いた試験により84mg/KgのLD50
値（ライドカイン28mg/Kg、メピバカイン31mg/
Kg）を有することが認められた。 Ｎ−メチル−Ｓ−1249は正常なラツトに125
mg/Kgを静脈内注射（5.0mg／Kg／分、注射回数
Ｎ＝10）した場合にCNS副作用（ケイレン）
を惹起した。対照試験においてはライドカイン
39±２mg/Kg（Ｎ＝10）及びメピバカイン38±
３mg/Kg（Ｎ＝10）を注射した場合に同様のケ
イレンが起つた。 モルモツトに対する試験では、第８表の結果
から明らかなように、Ｎ−メチル−Ｓ−1249は
皮内浸潤後に局所麻酔作用を有することが認め
られた。
【表】
麻酔をかけた犬に対する試験では、第９表の
結果から明らかなように、Ｎ−メチル−Ｓ−
1249はウーアバインにより誘発される不整脈
（心摶）に対して律動調整作用を示すことが認
められた。
結果から明らかなように、Ｎ−メチル−Ｓ−
1249はウーアバインにより誘発される不整脈
（心摶）に対して律動調整作用を示すことが認
められた。
【表】
従つて、Ｎ−メチル−Ｓ−1249物質はその低
毒性から、特に不整脈治療剤としてライドカイ
ン又はメピバカインよりも顕著に高い治療係数
を有する。 臨床使用の場合には、本発明の活性化合物は
遊離塩基又は薬学的に許容し得る塩（例えば塩
酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルフアミン酸塩等）
の形で薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と組
合せて、局所的、経口的又は非経口的（例えば
注射により）に投与できる。製剤中の活性成分
の割合は通常0.01〜40.00重量％である。 非径口投与用の注射液は式（）の化合物の
薬学的に許容し得る水溶性塩の液状製剤として
製剤化し得る。かかる注射液中には、安定剤、
緩衝剤及び／又は活性成分の生物学的作用を持
続又は増強せしめる薬剤、例えばカテコールア
ミン、血管収縮剤、デキストラン、表面活性
剤、安定化用脂肪エマルジヨン等を含ませるこ
ともできる。 直腸投与製剤は、活性成分を中性脂肪基剤と
混合した坐薬、ローシヨン又はゲルの形態で調
製できる。かかる製剤はまた活性成分を植物油
又はパラフイン油と混合したゼラチンカプセル
として調製することもできる。直腸製剤は更
に、活性成分の生物学的作用を持続又は増強せ
しめる物質、例えば血管収縮剤、表面活性剤又
はステロイド類を含有し得る。 局部投与製剤は溶液、ローシヨン又はゲルの
形で調製でき、かかる製剤中にも安定剤、緩衝
剤及び／又は活性成分の生物学的作用を持続又
は増強せしめる薬剤、例えばアルコール、表面
活性剤又は血管収縮剤を含ませることができ
る。
毒性から、特に不整脈治療剤としてライドカイ
ン又はメピバカインよりも顕著に高い治療係数
を有する。 臨床使用の場合には、本発明の活性化合物は
遊離塩基又は薬学的に許容し得る塩（例えば塩
酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルフアミン酸塩等）
の形で薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と組
合せて、局所的、経口的又は非経口的（例えば
注射により）に投与できる。製剤中の活性成分
の割合は通常0.01〜40.00重量％である。 非径口投与用の注射液は式（）の化合物の
薬学的に許容し得る水溶性塩の液状製剤として
製剤化し得る。かかる注射液中には、安定剤、
緩衝剤及び／又は活性成分の生物学的作用を持
続又は増強せしめる薬剤、例えばカテコールア
ミン、血管収縮剤、デキストラン、表面活性
剤、安定化用脂肪エマルジヨン等を含ませるこ
ともできる。 直腸投与製剤は、活性成分を中性脂肪基剤と
混合した坐薬、ローシヨン又はゲルの形態で調
製できる。かかる製剤はまた活性成分を植物油
又はパラフイン油と混合したゼラチンカプセル
として調製することもできる。直腸製剤は更
に、活性成分の生物学的作用を持続又は増強せ
しめる物質、例えば血管収縮剤、表面活性剤又
はステロイド類を含有し得る。 局部投与製剤は溶液、ローシヨン又はゲルの
形で調製でき、かかる製剤中にも安定剤、緩衝
剤及び／又は活性成分の生物学的作用を持続又
は増強せしめる薬剤、例えばアルコール、表面
活性剤又は血管収縮剤を含ませることができ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、Ｒは末端ヒドロキシル基を有する炭素数
２〜４個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、
R1はメチル基又はメトキシ基であり、R2はメチ
ル基又はエチル基である）の化合物及びそれらの
薬学的に許容し得る塩。 ２ Ｒが２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
ルプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル及び第４級３−ヒドロキ
シ−１−メチルプロピル−Ｎ−メチルから選んだ
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 次式： （式中、Ｒは２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシルプロピル、第４級２−ヒドロキシエチル−
Ｎ−メチル、第４級３−ヒドロキシプロピル−Ｎ
−メチル、第４級２−ヒドロキシエチル−Ｎ−エ
チル又は第４級３−ヒドロキシプロピル−Ｎ−エ
チルである）により示される特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４ Ｒが２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル又は第４級２−ヒドロキシエチル−Ｎ−
メチルである特許請求の範囲第３項記載の化合
物。 ５ 下記の化合物： Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニル−
２・６−ジメチルアニリド、 Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペコリニル
−２・６−ジメチルアニリド、 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペコリニル−
２−メトキシ−６−メチルアニリド、 Ｎ−（第４級−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メ
チル）ピペコリニル−２・６−ジメチルアニリ
ド、及びこれらの薬学的に許容し得る塩及びこれ
らの光学活性立体異性体から選んだ特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ６ 光学活性立体異性体の形である特許請求の範
囲第１−４項のいずれかに記載の化合物。 ７ 次式： （式中、R1及びR2は後記の意義を有する）のピペ
リジンカルボン酸アニリドをヒドロキシアルキル
化することを特徴とする次式： （式中、Ｒは末端ヒドロキシル基を有する炭素数
２〜４個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、
R1はメチル基又はメトキシ基であり、R2はメチ
ル基又はエチル基である）の化合物及びそれらの
薬学的に許容し得る塩の製造法。 ８ 次式： （式中、Ｒは末端ヒドロキシル基を有する炭素数
２〜４個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、
R1はメチル基又はメトキシ基であり、R2はメチ
ル基又はエチル基である）の化合物又はそれらの
薬学的に許容し得る塩を有効成分とする不整脈治
療剤及び局所麻酔剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7906000A SE431092B (sv) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5681561A JPS5681561A (en) | 1981-07-03 |
| JPS6135178B2 true JPS6135178B2 (ja) | 1986-08-12 |
Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9232480A Granted JPS5681561A (en) | 1979-07-10 | 1980-07-08 | Anilide derivative* its manufacture and its use |
Country Status (19)
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| EP (1) | EP0024382B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5681561A (ja) |
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| GR (1) | GR69077B (ja) |
| HU (1) | HU180156B (ja) |
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| NZ (1) | NZ194284A (ja) |
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