JPS6135184B2 - - Google Patents
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- JPS6135184B2 JPS6135184B2 JP60225922A JP22592285A JPS6135184B2 JP S6135184 B2 JPS6135184 B2 JP S6135184B2 JP 60225922 A JP60225922 A JP 60225922A JP 22592285 A JP22592285 A JP 22592285A JP S6135184 B2 JPS6135184 B2 JP S6135184B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
（式中、Ｒは水素、メチル基またはヒドロキシメ
チル基である）の化合物である、ピルブテロール
と同族体、およびその製造方法に関するが、これ
には、式中のＲが水素またはメチル基である式
（）の化合物の、ピルブテロール〔式、式中
Ｒはヒドロキシメチル基である〕への変換法が含
まれる。 ピロブテロールとその気管支拡張剤活性は、最
初、バース（Barth）によつて一連の米国特許
（第3700681号；第3763173号；第3772314号、；第
3786160号）に記載された、その時は、ピルブテ
ロールは次のように合成された： 式中のＲが水素、メチル基、またはメタンスル
ホニルメチル基である式のピルブテロール同族
体、およびそれらの気管支拡張剤活性は、ジエン
（Jen）およびカイザー（Kaiser）によつて、米
国特許第3952101号に記載された。これらの化合
物は、それ以前のピルブテロール工程のそれと全
く類似した反応順序によつて、相当するアルデヒ
ドから製造された。 次いで、これに代る好適なピルブテロールの合
成方法が中西（米国特許第3948919号；第4031108
号）によつて記載されたが、これは次のように例
示される： この工程に対する改良および別法、すなわち、
マレイン酸塩としてのピルブテロール前駆体の単
離〔キヤロール（Carroll）外、米国特許第
4011231号〕および最終段階として加水分解では
なく水添分解（アルゼンチン国特許第214005号、
ルクセンブルク国特許第79564号）、もまた記載さ
れた。 この後者の方法はやはり、エポキシドの製造中
に有毒な硫化物副生成物を発生するという不便が
ある。最良の条件下でさえ、痕跡量の硫黄は最後
まで残つて、遊離塩基の形のピルブテロールが望
まれる場合の好適な経路である水添分解によつて
保護基が除かれるときの、触媒水準を増大させ
る。さらにその上、エポキシドは、tert−ブチル
アミン試薬に対して比較的非反応性であつて、高
温加圧下でさえ、完全に反応を行なうには大過剰
の試薬と比較的長い時間を必要とする。 この改良方法の別の不利な点は、中間体アミノ
アルコールが極性を有するために、この中間体を
純粋な形で単離するのが困難なことである。 最近、ピルブテロールは欝血性心麻痺の治療に
対する有用性も有することが発見された。〔テイ
ラー（Taylor）、米国特許第4175128号〕。 本発明の工程段階の一つに関する化学的変形に
おいて、ベンダリー（Benderly）外〔Can.J.
Chem.56、第2673−2676ページ（1978）〕は、２
−ビニルピリジンにおけるｍ−クロロ過安息香酸
の作用による、２−ビニルピリジンの２−（１・
２−エポキシエチル）ピリジンＮ−オキシドへの
変換を報告した。 本発明は、下に工程ＡおよびＢとして要約し
た、ピルブテロールおよび同族体の簡単な合成方
法を与える。 工程 Ａ この工程は、次の化学段階を含む： ここで、式（）中、Ｒは水素、メチル基また
はヒドロキシメチル基であり、式（）から
（）中、R1はベンジル基であつてR2は水素また
はメチル基であるか； またはR1およびR2は一緒になつて、
【式】 である。 この改良された工程によれば、エポキシ化段階
において毒性の硫黄化合物の同時生成が避けら
れ、より穏やかな条件下でエポキシド開裂がおこ
り、こうしてより良質の中間体が得られ、そして
水添分解が後の工程段階であるときより低い触媒
水準が一般に許される。 工程 Ｂ この工程には、次の簡単な化学段階が含まれ
る： ここでR1およびR2は、上に定義した通りであ
る。 この工程によつて、相当する、ベンジル基また
はアミノアルコール側鎖のない中間体よりも、標
準的な分配、抽出および結晶技術によつてより容
易に単離され精製される、より極性の小さい中間
体が得られる。 本発明の各工程は、フローシートの形で上に要
約された。これらの工程は、これから後に、上の
流れ図に関連させて、さらに詳しく記述される。 工程Ａ ピリジンカルバルデヒド（）の、ビニルピリ
ジン（）への変換は、約１モル当量の水酸化ナ
トリウムの存在において、０−50℃、都合よくは
環境温度で、トルエンのような反応に不活性な有
機溶媒中で、ヨウ化メチルトリフエニルホスホニ
ウムのようなハロゲン化第四メチルホスホニウム
のモル過剰（例えば２当量）の作用によつて達成
される。 ビニルピリジン（）の、エポキシド−Ｎ−オ
キシド（）への変換は、塩化メチレンのような
反応に不活性な溶媒中、温度10−60℃、都合よく
は塩化メチレンの還流温度で、少なくとも２モル
当量の過酸、都合よくはｍ−クロロ過安息香酸の
作用によつて達成される。エポキシド−Ｎ−オキ
シド（）はまた、式 （ここで、R1およびR2はこの中で先に定義した通
りである）のエポキシド化合物の過酸酸化によつ
ても製造される。R1がベンジル基であり、R2が
水素またはメチル基である化合物の製造は、下に
詳細に述べる特定実施例中に記載される。R1お
よびR2が一緒になつている化合物は、上述の中
西への米国特許に記載されている。 エポキシド−Ｎ−オキシド（）のアミン
（）への変換は、20ないし70℃で、任意にメタ
ノールのような不活性希釈剤の存在において、過
剰のtert−ブチルアミンを用いて容易に広なわれ
る。相当する、式（）の化合物のtert−ブチル
アミンエポキシド開裂に比べて、比較的穏和な条
件（より低い温度、より短い反応時間、より過度
の少ない試薬量）が必要とされ、その結果費用が
ひき下げられそして一般的により純粋な中間生成
物が得られる。 どんな場合にも、工程Ａの最終段階である、ア
ミン（）の所望の最終生成物（）への変換
は、反応に不活性な溶媒中、貴金属触媒上での水
添分解によつて行なわれることができる。水添分
解の温度は臨界的ではなくて、例えば100℃が用
いられることができるが、しかし、冷却または加
熱の費用を避けて環境温度で都合よく実施され
る。水素化の圧力もまた臨界的ではないが（例え
ば、減圧から200psiまたはそれ以上までの圧力を
使用することができる）、しかし、比較的低い圧
力（例えば20−70psi）が一般に使用される。な
ぜなら、反応が、高圧水素化に特有のより精巧な
装置を必要とすることなく、合理的な速度で進行
するからである。本発明において使用される貴金
属触媒としては、担持されているかまたは担持さ
れていない型の白金、パラジウム、ルテニウムお
よびロシウム、ならびに、酸化物、塩化物などの
ようなそれらの公知の触媒性化合物が含まれる。
適当な触媒担体の例には、炭素および硫酸バリウ
ムが含まれる。本発明の場合には、好適な触媒
は、炭素上のパラジウム（重量でpd1ないし10
％）である。水素化溶媒もまた臨界的ではない。
それは、反応体または生成物と反応してはならな
い（すなわち、それは反応に不活性でなくてはな
らない）。適当な溶媒には、（C1−C4）アルコー
ル、特に、普通の形のピルブテロールである塩酸
塩の形成に対して溶媒として働くことのできるメ
タノールが含まれる。テトラヒドロフランまたは
ジオキサンのような他の溶媒は、もちろん、単独
で、またはお互いにおよび／または上述のアルコ
ール類と組み合わせて、用いられることができ
る。さらに高沸点の溶媒（例えばエチレングリコ
ール、ジグライム）もまた、使用されることがで
きるが、しかし、反応混合物からそれらを除去す
るためにより多いエネルギーを必要とするので好
ましくない。１−ヒドロキシ−２−tert−ブチル
アミノエチル側鎖が水添分解されて２−tert−ブ
チルエチル基になるのを最少限におさえるかまた
は避けるために、水添分解を少量の水（例えば１
から30モル当量）の存在で実施するのが好適であ
るピルブテロールを製造するという特定の場合に
は、理論量の水量が消費されるとき、反応が中断
される。所望ならば、水素化は、次の変換を行う
ために、続けられることができる（最適には、
酸、例えばHCl、の存在において）： R1とR2とが一緒になつているとき、アミン
（）の変換は、代わりに、次のような２段階の
加溶媒分解および水素化によつて実施される： 加溶媒分解は、補助溶剤を用いるかまたは用い
ないで、水性またはアルコール性媒質中で、通常
は酸触媒の存在において実施される。特に適する
のは、メタノールと塩化水素との組み合わせ物で
あり、このものからは中間体が塩酸塩の形でたや
すく単離される。温度は臨界的ではなく；例えば
０−50℃またはそれ以上の温度を使用することが
できるが、しかし反応は、環境温度で都合よく実
施される。生成物は塩基性条件下で減成する傾向
が少しあるので、酸触媒加溶媒分解の方が塩基触
媒加溶媒分解よりも好適である。ベンズヒドリル
基を除くために加溶媒分解が用いられるとき、最
終段階の水添分解は、６−ヒドロキシメチル基が
過水素化されてメチル基になるのを避けるために
好適には遊離塩基の形の化合物（XI）について、
上に詳記した方法に従つて実施される。 工程Ｂ ピリジン−エポキシド（）ベンジルアミン
（）への変換は、反応に不活性な希釈剤の存在
下または非存在下で、エポキシドを少なくとも１
当量のＮ−tert−ブチルベンジルアミンと共に温
めることによつて達成される。反応を合理的な時
間内に完了させるために、温度は一般に高められ
る（例えば50−100℃）であろう。適当な希釈剤
は、メタノールのような（C1−C4）低級アルカノ
ール基、ジオキサン、１・２−ジメトキシエタ
ン、およびこれに類するものである。メタノール
は、メタノールの大気中の沸点またはそれより高
い温度（例えば65−80℃）、加圧下で、希釈剤と
して特に適する。 どの場合にも、ベンジルアミン（）は、水添
分解されて、化合物を生成することができる。
R1およびR2が一緒になつているとき、ベンジリ
デン基は加溶媒分解によつて第一に除去されて、 を生成し、そして再び上に詳記した条件に従つ
て、この工程の最終段階でベンジル基が除去され
る。 工程Ｂのための出発物質（）は、上に詳述し
た文献中、またはこの中で別のところを示した方
法によつて、得ることができる。 本発明は、次の実施例によつて説明される。し
かしながら、本発明は、これらの実施例の特定の
細部に限定されないことは理解されねばならな
い。 実施例 １ ２−フエニル−６−ビニル−4H−１・３−ジ
オキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジン（、R1お
よびR2は一緒になつている） 機械的な撹拌機、温度計および還流冷却器をと
りつけた、２リツトルの３ツ首丸底フラスコの中
で、トルエン（200ml）および水（600ml）中の２
−フエニル−4H−１・３−ジオキシノ〔５・４
−ｂ〕ピリジン−６−カルバルデヒド（24.1ｇ、
0.1モル）、水酸化ナトリウム（24.0ｇ、0.6モル）
および息化メチルトリフエニルホスホニウム
（71.5ｇ、0.2モル）の不均質混合物を、室温で24
時間かくはんした。トルエン層を分離して、水性
層をトルエン（100ml）で洗浄した。合わせたト
ルエン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。このトルエン溶液は、その後、10mmのシリカ
ゲルパツドを通した後、それを１リツトルのエー
テル／ヘキサン溶液（Ｖ／V3：２）で洗浄し
た。真空中の回転蒸発によつて溶媒を蒸発させる
と、結晶性の２−フエニル−６−ビニル−4H−
１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジンが得
られた。14.3ｇ．（59％）；融点54−57℃：質量
スペクトル（70eV）ｍ／e211（M+）、134、
133、132、106、105、104。 分析、C15H13NO2に対する 計算値：Ｃ、75.29；Ｈ、5.48；Ｎ、5.86 実測値：Ｃ、75.42；Ｈ、5.01；Ｎ、6.01 実施例 ２ ６−（１・２−エポキシエチル）−２−フエニル
−4H−１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピ
リジンＮ−オキシド（、R1およびR2は一緒
になつている） 方法Ａ 還流冷却器、機械的かくはん機／磁気かくはん
棒および温度計をとりつけた４ツ首の500ml丸底
フラスコ内に、塩化メチレン（250ml）中の２−
フエニル−６−ビニル−4H−１・３−ジオキシ
ノ〔５・４−ｂ〕ピリジン（8.0ｇ、0.033モル）
を入れた。この溶液を、何回かに分けてｍ−クロ
ロ過安息香酸（20.0ｇ、0.116モル）で処理し
た。過酸を全部加えたとき、溶液を還流温度に一
夜加熱した。冷却すると、ｍ−クロロ過安息香酸
が反応混合物から結晶するのでこのものを濾過し
て除いた。濾液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空
蒸発させると、粗生成物（5.1ｇ）が得られ、こ
のものを、酢酸エチルから再結晶させると、６−
（１・２−エポキシエチル）−２−フエニル−4H
−１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジンＮ
−オキシド（1.9ｇ、21％）が得られた。融点180
−181℃（分解）；NMR（CDCl3）デルタ7.28
（ｍ、5H）、6.82（ｑ、2H）、5.82（ｓ、1H）、
5.05（ｓ、2H）、4.40（ｄのｄ、1H）、3.18（ｄの
ｄ、1H）、2.97（ｄのｄ、1H）；質量スペクトル
（70eV）、ｍ／e271（M+）、241（Ｍ−０、CH2）、
206、165、149、132、107、105、101、82、80、
79、77。 分析、C15H13NO4に対する 計算値：Ｃ、66.41；Ｈ、4.83；Ｎ、5.16 実測値：Ｃ、66.36；Ｈ、4.43；Ｎ、4.79 方法Ｂ 温度計、磁気かくはん棒／かくはん機および還
流冷却器をとりつけた２リツトルの４ツ首丸底フ
ラスコ中に、塩化メチレン（１リツトル）中の６
−（１・２−エポキシエチル）−２−フエニル−
4H−１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジ
ン（125.7ｇ、0.49モル）を入れた。数部に分け
て、ｍ−クロロ安息香酸（109ｇ、0.63モルを、
かくはんした溶液に加えた。30分にわたつて、32
℃までの発熱が見られた。反応混合物を、室温で
24時間かくはんしたままにすると、その間にｍ−
クロロ安息香酸が沈でんした。この酸を過によ
つて除いた後、液を重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
過しそして蒸発させた。残留固体イソプロパノー
ルから再結晶させると、Ｎ−オキシド65.5ｇ（49
％）が得られた；融点、182−184℃（分解）；
NMRは、この実施例の方法Ａによつて製造され
たエポキシＮ−オキシドと同一である。 実施例 ３ ６−（１−ヒドロキシ−２−tert−ブチルアミ
ノエチル）−２−フエニル−4H−１・３−ジオ
キシノ〔５・４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド
（、R1およびR2は一緒になつている） メタノール200ml中の６−（１・２−エポキシエ
チル）−２−フエニル−4H−１・３−ジオキシノ
〔５・４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド15.0ｇ
（0.055モル）に、30mlのtert−ブチルアミンを加
え、こうして得た反応混合物を還流温度に３時間
加熱した。溶媒と過剰のtert−ブチルアミンを真
空で除去して、酢酸エチルから再結晶後に、13.4
ｇ（73.6％）の６−（１−ヒドロキシ−２−tert
−ブチルアミノエチル）−２−フエニル−4H−
１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジンＮ−
オキシドを得た：融点165−168℃。 分析、C19H24N2O4に対する計算値 計算値：Ｃ、66.20；Ｈ、6.97；N8.13 実測値：Ｃ、66.12；Ｈ、6.59；N8.11 実施例 ４ ３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−
tert−ブチルアミノエチル）−２−ヒドロキシ
メチルピリジンＮ−オキシド二塩酸塩 気体の塩化水素を、10℃で、メタノール100ml
中の６−（１−ヒドロキシ−２−tert−ブチルア
ミノエチル）２−フエニル−4H−１・３−ジオ
キシノ〔５・４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド5.0
ｇ（0.0145モル）の溶液内に泡立たせた。一夜か
くはんした後、溶媒を真空で除去した。残留物を
酢酸エチルで研和し、過すると、３−ヒドロキ
シ−６−（１−ヒドロキシ−２−tert−ブチルア
ミノエチル）−２−ヒドロキシメチルピリジンＮ
−オキシド二塩酸塩（3.9ｇ、81％）が得られ
た；融点177−179℃（分解）。 分析、C12H22N2O4Clに対する 計算値：Ｃ、43.77；Ｈ、6.73；Ｎ、8.51 実測値：Ｃ、43.76；Ｈ、6.53；Ｎ、8.49 実施例 ５ ３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−
tert−ブチルアミノエチル）−２−メチルピリ
ジン二塩酸塩 500mlのパーびん（parr bottle）中に、メタノ
ール150ml中の、３−ヒドロキシ−６−（１−ヒド
ロキシ−２−tert−ブチルアミノエチル）−２−
ヒドロキシメチルピリジンＮ−オキシド二塩酸塩
13.4ｇ（0.04モル）および炭素上の５％パラジウ
ム触媒6.5ｇを導入した。水素圧43psi下で、混合
物を、室温で42日間振盪した。触媒を、窒素雰囲
気下で過して除いた後真空で溶媒を除去する
と、油が得られるので、このものをイソプロパノ
ールで研和すると結晶化がおこつた。こうして得
た固体を過すると、３−ヒドロキシ−２−tert
−ブチルアミノエステル）−２−メチルピリジン
二塩酸塩、100ｇ（85％）が得られた；融点226−
228.5℃（分解）；NMR（DMSO d2）デルタ7.80
（ｑ、2H、ピリジンＨ）、5.40（広幅ｍ、1H）；
3.30（広幅ｍ、2H）、2.60（ｓ、3H、２−CH3）
および1.35（ｓ、9H、ｔ−Bn）。 分析、C12H22N2O2Cl2・0.5H2Oに対する 計算値：Ｃ、47.06；Ｈ、7.57；Ｎ、9.11 実測値：Ｃ、47.20；Ｈ、7.13；Ｎ、9.21 実施例 ６ ピルブテロール塩酸塩 〔３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−
tert−ブチルアミノエチル）−２−ヒドロキシ
メチルピリジン二塩酸塩〕 500mlのパーびん内に、メタノール25ml中の、
６−（１−ヒドロキシ−２−tert−ブチルアミノ
エチル）−２−フエニル−4H−１・３−ジオキシ
ノ〔５・４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド970mg
（0.0028モル）および炭素上の５％パラジウム触
媒450mgを導入した。40psiの水素圧下で混合物を
室温で17時間振盪した。触媒を、窒素雰囲気下で
過によつて除去し、このメタノール溶液を等容
量の酢酸エチルで希釈して、この溶液中に塩化水
素ガスを導いた。加熱するとなく、得られる溶液
を、生成物が沈でんしはじめるまで真空で濃縮し
た。室温で数時間かくはんした後、白色固体を
過によつて集め、空気乾燥さ労せると、ピルブテ
ロール塩酸塩（450mg、51％）が得られた；融点
180−184℃（分解）。このものは、薄層クロマト
グラフイー（酢酸エチル／メタノール／ジエチル
アミン〔30：15：５（Ｖ／Ｖ）〕）、および核磁気
共鳴分光分析法によれば、米国特許第3700681号
中の生成物と同一である。 実施例 ７ ５−ベンジルオキシ−２−ビニルピリジン 機械的かくはん機、温度計および水冷式還流冷
却器をとりつけた、１リツトルの３ツ首丸底フラ
スコ中に、トルエン250mlおよび水665ml中の５−
ベンジルオキシピリジン−２−カルバルデヒド
23.4ｇ（0.11モル）、臭化メチルトリフエニルホ
スホニウム78.5ｇ（0.22モル）および水酸化ナト
リウムペレツト26.5ｇ（0.66モル）を入れた。こ
の反応混合物を、室温で15時間かくはんした。ト
ルエン層を分離してとつておいた。水性層をトル
エンで洗浄し、あわせたトルエン層を4″×6″のシ
リカゲルのパツドを通して過してリン酸トリフ
エニルを除去した。このパツドを、トルエン、次
いでエーテル／ヘキサン（３：２）で連続して洗
浄し、所望の生成物を除いた。有機溶液を合わ
せ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過
し、真空蒸発させると、５−ベンジルオキシ−２
−ビニルピリジンが黄色油（20.5ｇ、73.7％）と
して得られた：NMR（CDCl3）8.12（ｍ、1H、
H6）、7.16（ｓ、5H、C6H5−）、7.00（ｍ、2H、
H3およびH4）、6.67（ｄのｄ、1H、オレテイン
Ｈ）、5.95（ｄのｄ、1H、オレテインＨ）、5.15
（ｄのｄ、1H、オレテインＨ）および4.90（３、
2H、CH2）。 実施例 ８ ５−ベンジルオキシ−２−（１・２−エポキシ
エチル）ピリジンＮ−オキシド 温度計、磁気かくはん機／かくはん棒および還
流冷却器をとりつけた３ツ首100ml丸底フラスコ
中に、塩化メチレン30ml中の５−ベンジルオキシ
−２−ビニルピリジン1.00ｇ（0.005モル）を入
れた。このはげしくかくはんしている溶液に、ｍ
−クロロペルオキシ安息香酸（2.00ｇ、0.01モ
ル）を一度に加えた。得られる溶液を、12時間加
熱還流させた。実施例２と同じように処理する
と、５−ベンジルオキシ−２−（１・２−エポキ
シエチル）ピリジンＮ−オキシド〔0.50ｇ、（42
％）〕が得られた；融点108−110℃（分解）：
NMR（CDCl3）デルタ8.00（ｄ、1H、H6）、7.33
（ｍ、5H、フエニルＨ）、7.30−7.10（ｍ、2H、
H3およびH4）、5.05（ｓ、2H、ベンジル基の
CH2 ）、4.47（ｍ、1H、エポキシドCH）、3.23
（ｄのｄ、1HエポキシドCH）および2.67（ｍ、
1H、エポキシドＨ）、質量スペクトル（70eV）
ｍ／e243（M+）、152（M+−CH2C6H5）、91
（C7H7 +）。 実施例 ９ ５−ベンジルオキシ−２−（１−ヒドロキシ−
２−tert−ブチルアミノエチル）ピリジンＮ−
オキシド メタノール20ml中の〔５−ベンジルオキシ−２
−（１・２−エポキシエチル）ピリジンＮ−オキ
シド〕0.50ｇ（0.0042モル）に、0.5mlのtert−ブ
チルアミンを加え、得られる混合物を、４時間還
流温度に加熱した。溶液および過剰のtert−ブチ
ルアミンを真空で除去し、エーテル／酢酸エチル
から再結晶後に所望の生成物280mg（43％）を得
た；融点148−150℃（分解）。質量スペクトル
（70eV）ｍ／e300（Ｍ−16）、ｍ／e243〔Ｍ−
H2NC（CH3）3〕；NMR（DMSO d6）デルタ7.90
（ｄ、1H、H6）、7.30（ｍ、6H、ベンジルC6H5お
よびH4）、77.00（ｍ、1H、H3）、5.07（ｍ、3H、
φCH ２および【式】）；4.33（ｍ、2H、 【式】）および1.13〔ｓ、9H、Ｃ （CH ３）３〕：ir（KBr）1171（N+−O-）。 実施例 10 ５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−
tert−ブチルアミノエチル）ピリジン 250mlのパーびん内に、45psiの水素圧下に25ml
のメタノール中５−ベンジルオキシ−２−（１−
ヒドロキシ−２−tert−ブチルアミノエチル）ピ
リジンＮ−オキシド250mg（0.79ミリモル）およ
び炭素上の５％パラジウム触媒125mgを導入し
た。この混合物を、室温で６時間振盪した。触媒
を、窒素雰囲気下で過することによつて除去
し、続いて溶媒を真空で除去して、生成物を得、
このものをイソプロパノールで研和し、過し
た。こうして、175mg（75％）の５−ヒドロキシ
−２−（１−ヒドロキシ−２−tert−ブチルアミ
ノエチル）ピリジンを白色結晶、融点165−168℃
（分解）、として得た。 実施例 11 ６−〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−tert−ブチル
ベンジルアミノ）エチル〕−２−フエニル−4H
−１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジン メタノール200ml中の、６−（１・２−エポキシ
エチル）−２−フエニル−4H−１・３−ジオキシ
ノ〔５・４−ｂ〕ピリジン33.0ｇ（0.13モル）お
よびＮ−tert−ブチルベンジルアミン22.0ｇ
（0.135モル）の溶液を、一夜還流温度に加熱し
た。冷却すると、６−〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ
−tert−ブチルベンジルアミノ）エチル〕ピリジ
ンが沈でんしてくるので、これをイソプロパノー
ルから再結晶させると、29.4ｇ（54％）のアミノ
アルコール、融点126−130℃、が得られた。 分析、C26H30N2O3に対する 計算値：Ｃ、74.61；Ｈ、7.23；Ｎ、6.69 実測値：Ｃ、75.04；Ｈ、7.21；Ｎ、7.15 実施例 12 ２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−６−
〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−tert−ブチルベン
ジルアミノ）エチル〕ピリジン二塩酸塩 濃塩酸10mlを含有する、メタノール75ml中の６
−〔１−ヒトロキシ−２−（Ｎ−tert−ブチルベン
ジルアミノ）エチル〕−２−フエニル−4H−１・
３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジン8.40ｇ
（0.02モル）の溶液を、室温で４時間かくはん
し、その後、溶媒を真空蒸発させて、固体を得
た。イソプロパノール／メタノールからの再結晶
によつて、6.30ｇ（74％）の２−ヒドロキシエチ
ル−３−ヒドロキシ−６−〔１−ヒドロキシ−２
−（Ｎ−tert−ブチルベンジルアミノ）エチル〕
ピリジン二塩酸塩；融点173−175℃（分解）、を
得た。 分析、C19H26N2O3・2HCl・1/2H2Oに対する 計算値：Ｃ、55.34；Ｈ、7.09；Ｎ、6.80 実測値：Ｃ、55.73；Ｈ、7.28；Ｎ；6.90 実施例 13 ビルブテロール塩酸塩 パーびん（250ml）中に、メタノール20ml中
の、６−〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−tert−ブチ
ルベンジルアミノ）エチル〕−２−フエニル−4H
−１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジン
0.50ｇ（0.0012モル）および炭素上５％パラジウ
ム500mgを入れた。水素圧50psi下で、混合物を室
温で２時間反応させた。触媒を、窒素雰囲気下で
過によつて除去し、溶媒を、乾燥した塩化水素
で飽和させると、ピルブテロール塩酸塩250mg
（67％）；融点174−176゜分解、が得られた。
チル基である）の化合物である、ピルブテロール
と同族体、およびその製造方法に関するが、これ
には、式中のＲが水素またはメチル基である式
（）の化合物の、ピルブテロール〔式、式中
Ｒはヒドロキシメチル基である〕への変換法が含
まれる。 ピロブテロールとその気管支拡張剤活性は、最
初、バース（Barth）によつて一連の米国特許
（第3700681号；第3763173号；第3772314号、；第
3786160号）に記載された、その時は、ピルブテ
ロールは次のように合成された： 式中のＲが水素、メチル基、またはメタンスル
ホニルメチル基である式のピルブテロール同族
体、およびそれらの気管支拡張剤活性は、ジエン
（Jen）およびカイザー（Kaiser）によつて、米
国特許第3952101号に記載された。これらの化合
物は、それ以前のピルブテロール工程のそれと全
く類似した反応順序によつて、相当するアルデヒ
ドから製造された。 次いで、これに代る好適なピルブテロールの合
成方法が中西（米国特許第3948919号；第4031108
号）によつて記載されたが、これは次のように例
示される： この工程に対する改良および別法、すなわち、
マレイン酸塩としてのピルブテロール前駆体の単
離〔キヤロール（Carroll）外、米国特許第
4011231号〕および最終段階として加水分解では
なく水添分解（アルゼンチン国特許第214005号、
ルクセンブルク国特許第79564号）、もまた記載さ
れた。 この後者の方法はやはり、エポキシドの製造中
に有毒な硫化物副生成物を発生するという不便が
ある。最良の条件下でさえ、痕跡量の硫黄は最後
まで残つて、遊離塩基の形のピルブテロールが望
まれる場合の好適な経路である水添分解によつて
保護基が除かれるときの、触媒水準を増大させ
る。さらにその上、エポキシドは、tert−ブチル
アミン試薬に対して比較的非反応性であつて、高
温加圧下でさえ、完全に反応を行なうには大過剰
の試薬と比較的長い時間を必要とする。 この改良方法の別の不利な点は、中間体アミノ
アルコールが極性を有するために、この中間体を
純粋な形で単離するのが困難なことである。 最近、ピルブテロールは欝血性心麻痺の治療に
対する有用性も有することが発見された。〔テイ
ラー（Taylor）、米国特許第4175128号〕。 本発明の工程段階の一つに関する化学的変形に
おいて、ベンダリー（Benderly）外〔Can.J.
Chem.56、第2673−2676ページ（1978）〕は、２
−ビニルピリジンにおけるｍ−クロロ過安息香酸
の作用による、２−ビニルピリジンの２−（１・
２−エポキシエチル）ピリジンＮ−オキシドへの
変換を報告した。 本発明は、下に工程ＡおよびＢとして要約し
た、ピルブテロールおよび同族体の簡単な合成方
法を与える。 工程 Ａ この工程は、次の化学段階を含む： ここで、式（）中、Ｒは水素、メチル基また
はヒドロキシメチル基であり、式（）から
（）中、R1はベンジル基であつてR2は水素また
はメチル基であるか； またはR1およびR2は一緒になつて、
【式】 である。 この改良された工程によれば、エポキシ化段階
において毒性の硫黄化合物の同時生成が避けら
れ、より穏やかな条件下でエポキシド開裂がおこ
り、こうしてより良質の中間体が得られ、そして
水添分解が後の工程段階であるときより低い触媒
水準が一般に許される。 工程 Ｂ この工程には、次の簡単な化学段階が含まれ
る： ここでR1およびR2は、上に定義した通りであ
る。 この工程によつて、相当する、ベンジル基また
はアミノアルコール側鎖のない中間体よりも、標
準的な分配、抽出および結晶技術によつてより容
易に単離され精製される、より極性の小さい中間
体が得られる。 本発明の各工程は、フローシートの形で上に要
約された。これらの工程は、これから後に、上の
流れ図に関連させて、さらに詳しく記述される。 工程Ａ ピリジンカルバルデヒド（）の、ビニルピリ
ジン（）への変換は、約１モル当量の水酸化ナ
トリウムの存在において、０−50℃、都合よくは
環境温度で、トルエンのような反応に不活性な有
機溶媒中で、ヨウ化メチルトリフエニルホスホニ
ウムのようなハロゲン化第四メチルホスホニウム
のモル過剰（例えば２当量）の作用によつて達成
される。 ビニルピリジン（）の、エポキシド−Ｎ−オ
キシド（）への変換は、塩化メチレンのような
反応に不活性な溶媒中、温度10−60℃、都合よく
は塩化メチレンの還流温度で、少なくとも２モル
当量の過酸、都合よくはｍ−クロロ過安息香酸の
作用によつて達成される。エポキシド−Ｎ−オキ
シド（）はまた、式 （ここで、R1およびR2はこの中で先に定義した通
りである）のエポキシド化合物の過酸酸化によつ
ても製造される。R1がベンジル基であり、R2が
水素またはメチル基である化合物の製造は、下に
詳細に述べる特定実施例中に記載される。R1お
よびR2が一緒になつている化合物は、上述の中
西への米国特許に記載されている。 エポキシド−Ｎ−オキシド（）のアミン
（）への変換は、20ないし70℃で、任意にメタ
ノールのような不活性希釈剤の存在において、過
剰のtert−ブチルアミンを用いて容易に広なわれ
る。相当する、式（）の化合物のtert−ブチル
アミンエポキシド開裂に比べて、比較的穏和な条
件（より低い温度、より短い反応時間、より過度
の少ない試薬量）が必要とされ、その結果費用が
ひき下げられそして一般的により純粋な中間生成
物が得られる。 どんな場合にも、工程Ａの最終段階である、ア
ミン（）の所望の最終生成物（）への変換
は、反応に不活性な溶媒中、貴金属触媒上での水
添分解によつて行なわれることができる。水添分
解の温度は臨界的ではなくて、例えば100℃が用
いられることができるが、しかし、冷却または加
熱の費用を避けて環境温度で都合よく実施され
る。水素化の圧力もまた臨界的ではないが（例え
ば、減圧から200psiまたはそれ以上までの圧力を
使用することができる）、しかし、比較的低い圧
力（例えば20−70psi）が一般に使用される。な
ぜなら、反応が、高圧水素化に特有のより精巧な
装置を必要とすることなく、合理的な速度で進行
するからである。本発明において使用される貴金
属触媒としては、担持されているかまたは担持さ
れていない型の白金、パラジウム、ルテニウムお
よびロシウム、ならびに、酸化物、塩化物などの
ようなそれらの公知の触媒性化合物が含まれる。
適当な触媒担体の例には、炭素および硫酸バリウ
ムが含まれる。本発明の場合には、好適な触媒
は、炭素上のパラジウム（重量でpd1ないし10
％）である。水素化溶媒もまた臨界的ではない。
それは、反応体または生成物と反応してはならな
い（すなわち、それは反応に不活性でなくてはな
らない）。適当な溶媒には、（C1−C4）アルコー
ル、特に、普通の形のピルブテロールである塩酸
塩の形成に対して溶媒として働くことのできるメ
タノールが含まれる。テトラヒドロフランまたは
ジオキサンのような他の溶媒は、もちろん、単独
で、またはお互いにおよび／または上述のアルコ
ール類と組み合わせて、用いられることができ
る。さらに高沸点の溶媒（例えばエチレングリコ
ール、ジグライム）もまた、使用されることがで
きるが、しかし、反応混合物からそれらを除去す
るためにより多いエネルギーを必要とするので好
ましくない。１−ヒドロキシ−２−tert−ブチル
アミノエチル側鎖が水添分解されて２−tert−ブ
チルエチル基になるのを最少限におさえるかまた
は避けるために、水添分解を少量の水（例えば１
から30モル当量）の存在で実施するのが好適であ
るピルブテロールを製造するという特定の場合に
は、理論量の水量が消費されるとき、反応が中断
される。所望ならば、水素化は、次の変換を行う
ために、続けられることができる（最適には、
酸、例えばHCl、の存在において）： R1とR2とが一緒になつているとき、アミン
（）の変換は、代わりに、次のような２段階の
加溶媒分解および水素化によつて実施される： 加溶媒分解は、補助溶剤を用いるかまたは用い
ないで、水性またはアルコール性媒質中で、通常
は酸触媒の存在において実施される。特に適する
のは、メタノールと塩化水素との組み合わせ物で
あり、このものからは中間体が塩酸塩の形でたや
すく単離される。温度は臨界的ではなく；例えば
０−50℃またはそれ以上の温度を使用することが
できるが、しかし反応は、環境温度で都合よく実
施される。生成物は塩基性条件下で減成する傾向
が少しあるので、酸触媒加溶媒分解の方が塩基触
媒加溶媒分解よりも好適である。ベンズヒドリル
基を除くために加溶媒分解が用いられるとき、最
終段階の水添分解は、６−ヒドロキシメチル基が
過水素化されてメチル基になるのを避けるために
好適には遊離塩基の形の化合物（XI）について、
上に詳記した方法に従つて実施される。 工程Ｂ ピリジン−エポキシド（）ベンジルアミン
（）への変換は、反応に不活性な希釈剤の存在
下または非存在下で、エポキシドを少なくとも１
当量のＮ−tert−ブチルベンジルアミンと共に温
めることによつて達成される。反応を合理的な時
間内に完了させるために、温度は一般に高められ
る（例えば50−100℃）であろう。適当な希釈剤
は、メタノールのような（C1−C4）低級アルカノ
ール基、ジオキサン、１・２−ジメトキシエタ
ン、およびこれに類するものである。メタノール
は、メタノールの大気中の沸点またはそれより高
い温度（例えば65−80℃）、加圧下で、希釈剤と
して特に適する。 どの場合にも、ベンジルアミン（）は、水添
分解されて、化合物を生成することができる。
R1およびR2が一緒になつているとき、ベンジリ
デン基は加溶媒分解によつて第一に除去されて、 を生成し、そして再び上に詳記した条件に従つ
て、この工程の最終段階でベンジル基が除去され
る。 工程Ｂのための出発物質（）は、上に詳述し
た文献中、またはこの中で別のところを示した方
法によつて、得ることができる。 本発明は、次の実施例によつて説明される。し
かしながら、本発明は、これらの実施例の特定の
細部に限定されないことは理解されねばならな
い。 実施例 １ ２−フエニル−６−ビニル−4H−１・３−ジ
オキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジン（、R1お
よびR2は一緒になつている） 機械的な撹拌機、温度計および還流冷却器をと
りつけた、２リツトルの３ツ首丸底フラスコの中
で、トルエン（200ml）および水（600ml）中の２
−フエニル−4H−１・３−ジオキシノ〔５・４
−ｂ〕ピリジン−６−カルバルデヒド（24.1ｇ、
0.1モル）、水酸化ナトリウム（24.0ｇ、0.6モル）
および息化メチルトリフエニルホスホニウム
（71.5ｇ、0.2モル）の不均質混合物を、室温で24
時間かくはんした。トルエン層を分離して、水性
層をトルエン（100ml）で洗浄した。合わせたト
ルエン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。このトルエン溶液は、その後、10mmのシリカ
ゲルパツドを通した後、それを１リツトルのエー
テル／ヘキサン溶液（Ｖ／V3：２）で洗浄し
た。真空中の回転蒸発によつて溶媒を蒸発させる
と、結晶性の２−フエニル−６−ビニル−4H−
１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジンが得
られた。14.3ｇ．（59％）；融点54−57℃：質量
スペクトル（70eV）ｍ／e211（M+）、134、
133、132、106、105、104。 分析、C15H13NO2に対する 計算値：Ｃ、75.29；Ｈ、5.48；Ｎ、5.86 実測値：Ｃ、75.42；Ｈ、5.01；Ｎ、6.01 実施例 ２ ６−（１・２−エポキシエチル）−２−フエニル
−4H−１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピ
リジンＮ−オキシド（、R1およびR2は一緒
になつている） 方法Ａ 還流冷却器、機械的かくはん機／磁気かくはん
棒および温度計をとりつけた４ツ首の500ml丸底
フラスコ内に、塩化メチレン（250ml）中の２−
フエニル−６−ビニル−4H−１・３−ジオキシ
ノ〔５・４−ｂ〕ピリジン（8.0ｇ、0.033モル）
を入れた。この溶液を、何回かに分けてｍ−クロ
ロ過安息香酸（20.0ｇ、0.116モル）で処理し
た。過酸を全部加えたとき、溶液を還流温度に一
夜加熱した。冷却すると、ｍ−クロロ過安息香酸
が反応混合物から結晶するのでこのものを濾過し
て除いた。濾液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空
蒸発させると、粗生成物（5.1ｇ）が得られ、こ
のものを、酢酸エチルから再結晶させると、６−
（１・２−エポキシエチル）−２−フエニル−4H
−１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジンＮ
−オキシド（1.9ｇ、21％）が得られた。融点180
−181℃（分解）；NMR（CDCl3）デルタ7.28
（ｍ、5H）、6.82（ｑ、2H）、5.82（ｓ、1H）、
5.05（ｓ、2H）、4.40（ｄのｄ、1H）、3.18（ｄの
ｄ、1H）、2.97（ｄのｄ、1H）；質量スペクトル
（70eV）、ｍ／e271（M+）、241（Ｍ−０、CH2）、
206、165、149、132、107、105、101、82、80、
79、77。 分析、C15H13NO4に対する 計算値：Ｃ、66.41；Ｈ、4.83；Ｎ、5.16 実測値：Ｃ、66.36；Ｈ、4.43；Ｎ、4.79 方法Ｂ 温度計、磁気かくはん棒／かくはん機および還
流冷却器をとりつけた２リツトルの４ツ首丸底フ
ラスコ中に、塩化メチレン（１リツトル）中の６
−（１・２−エポキシエチル）−２−フエニル−
4H−１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジ
ン（125.7ｇ、0.49モル）を入れた。数部に分け
て、ｍ−クロロ安息香酸（109ｇ、0.63モルを、
かくはんした溶液に加えた。30分にわたつて、32
℃までの発熱が見られた。反応混合物を、室温で
24時間かくはんしたままにすると、その間にｍ−
クロロ安息香酸が沈でんした。この酸を過によ
つて除いた後、液を重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
過しそして蒸発させた。残留固体イソプロパノー
ルから再結晶させると、Ｎ−オキシド65.5ｇ（49
％）が得られた；融点、182−184℃（分解）；
NMRは、この実施例の方法Ａによつて製造され
たエポキシＮ−オキシドと同一である。 実施例 ３ ６−（１−ヒドロキシ−２−tert−ブチルアミ
ノエチル）−２−フエニル−4H−１・３−ジオ
キシノ〔５・４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド
（、R1およびR2は一緒になつている） メタノール200ml中の６−（１・２−エポキシエ
チル）−２−フエニル−4H−１・３−ジオキシノ
〔５・４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド15.0ｇ
（0.055モル）に、30mlのtert−ブチルアミンを加
え、こうして得た反応混合物を還流温度に３時間
加熱した。溶媒と過剰のtert−ブチルアミンを真
空で除去して、酢酸エチルから再結晶後に、13.4
ｇ（73.6％）の６−（１−ヒドロキシ−２−tert
−ブチルアミノエチル）−２−フエニル−4H−
１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジンＮ−
オキシドを得た：融点165−168℃。 分析、C19H24N2O4に対する計算値 計算値：Ｃ、66.20；Ｈ、6.97；N8.13 実測値：Ｃ、66.12；Ｈ、6.59；N8.11 実施例 ４ ３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−
tert−ブチルアミノエチル）−２−ヒドロキシ
メチルピリジンＮ−オキシド二塩酸塩 気体の塩化水素を、10℃で、メタノール100ml
中の６−（１−ヒドロキシ−２−tert−ブチルア
ミノエチル）２−フエニル−4H−１・３−ジオ
キシノ〔５・４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド5.0
ｇ（0.0145モル）の溶液内に泡立たせた。一夜か
くはんした後、溶媒を真空で除去した。残留物を
酢酸エチルで研和し、過すると、３−ヒドロキ
シ−６−（１−ヒドロキシ−２−tert−ブチルア
ミノエチル）−２−ヒドロキシメチルピリジンＮ
−オキシド二塩酸塩（3.9ｇ、81％）が得られ
た；融点177−179℃（分解）。 分析、C12H22N2O4Clに対する 計算値：Ｃ、43.77；Ｈ、6.73；Ｎ、8.51 実測値：Ｃ、43.76；Ｈ、6.53；Ｎ、8.49 実施例 ５ ３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−
tert−ブチルアミノエチル）−２−メチルピリ
ジン二塩酸塩 500mlのパーびん（parr bottle）中に、メタノ
ール150ml中の、３−ヒドロキシ−６−（１−ヒド
ロキシ−２−tert−ブチルアミノエチル）−２−
ヒドロキシメチルピリジンＮ−オキシド二塩酸塩
13.4ｇ（0.04モル）および炭素上の５％パラジウ
ム触媒6.5ｇを導入した。水素圧43psi下で、混合
物を、室温で42日間振盪した。触媒を、窒素雰囲
気下で過して除いた後真空で溶媒を除去する
と、油が得られるので、このものをイソプロパノ
ールで研和すると結晶化がおこつた。こうして得
た固体を過すると、３−ヒドロキシ−２−tert
−ブチルアミノエステル）−２−メチルピリジン
二塩酸塩、100ｇ（85％）が得られた；融点226−
228.5℃（分解）；NMR（DMSO d2）デルタ7.80
（ｑ、2H、ピリジンＨ）、5.40（広幅ｍ、1H）；
3.30（広幅ｍ、2H）、2.60（ｓ、3H、２−CH3）
および1.35（ｓ、9H、ｔ−Bn）。 分析、C12H22N2O2Cl2・0.5H2Oに対する 計算値：Ｃ、47.06；Ｈ、7.57；Ｎ、9.11 実測値：Ｃ、47.20；Ｈ、7.13；Ｎ、9.21 実施例 ６ ピルブテロール塩酸塩 〔３−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２−
tert−ブチルアミノエチル）−２−ヒドロキシ
メチルピリジン二塩酸塩〕 500mlのパーびん内に、メタノール25ml中の、
６−（１−ヒドロキシ−２−tert−ブチルアミノ
エチル）−２−フエニル−4H−１・３−ジオキシ
ノ〔５・４−ｂ〕ピリジンＮ−オキシド970mg
（0.0028モル）および炭素上の５％パラジウム触
媒450mgを導入した。40psiの水素圧下で混合物を
室温で17時間振盪した。触媒を、窒素雰囲気下で
過によつて除去し、このメタノール溶液を等容
量の酢酸エチルで希釈して、この溶液中に塩化水
素ガスを導いた。加熱するとなく、得られる溶液
を、生成物が沈でんしはじめるまで真空で濃縮し
た。室温で数時間かくはんした後、白色固体を
過によつて集め、空気乾燥さ労せると、ピルブテ
ロール塩酸塩（450mg、51％）が得られた；融点
180−184℃（分解）。このものは、薄層クロマト
グラフイー（酢酸エチル／メタノール／ジエチル
アミン〔30：15：５（Ｖ／Ｖ）〕）、および核磁気
共鳴分光分析法によれば、米国特許第3700681号
中の生成物と同一である。 実施例 ７ ５−ベンジルオキシ−２−ビニルピリジン 機械的かくはん機、温度計および水冷式還流冷
却器をとりつけた、１リツトルの３ツ首丸底フラ
スコ中に、トルエン250mlおよび水665ml中の５−
ベンジルオキシピリジン−２−カルバルデヒド
23.4ｇ（0.11モル）、臭化メチルトリフエニルホ
スホニウム78.5ｇ（0.22モル）および水酸化ナト
リウムペレツト26.5ｇ（0.66モル）を入れた。こ
の反応混合物を、室温で15時間かくはんした。ト
ルエン層を分離してとつておいた。水性層をトル
エンで洗浄し、あわせたトルエン層を4″×6″のシ
リカゲルのパツドを通して過してリン酸トリフ
エニルを除去した。このパツドを、トルエン、次
いでエーテル／ヘキサン（３：２）で連続して洗
浄し、所望の生成物を除いた。有機溶液を合わ
せ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過
し、真空蒸発させると、５−ベンジルオキシ−２
−ビニルピリジンが黄色油（20.5ｇ、73.7％）と
して得られた：NMR（CDCl3）8.12（ｍ、1H、
H6）、7.16（ｓ、5H、C6H5−）、7.00（ｍ、2H、
H3およびH4）、6.67（ｄのｄ、1H、オレテイン
Ｈ）、5.95（ｄのｄ、1H、オレテインＨ）、5.15
（ｄのｄ、1H、オレテインＨ）および4.90（３、
2H、CH2）。 実施例 ８ ５−ベンジルオキシ−２−（１・２−エポキシ
エチル）ピリジンＮ−オキシド 温度計、磁気かくはん機／かくはん棒および還
流冷却器をとりつけた３ツ首100ml丸底フラスコ
中に、塩化メチレン30ml中の５−ベンジルオキシ
−２−ビニルピリジン1.00ｇ（0.005モル）を入
れた。このはげしくかくはんしている溶液に、ｍ
−クロロペルオキシ安息香酸（2.00ｇ、0.01モ
ル）を一度に加えた。得られる溶液を、12時間加
熱還流させた。実施例２と同じように処理する
と、５−ベンジルオキシ−２−（１・２−エポキ
シエチル）ピリジンＮ−オキシド〔0.50ｇ、（42
％）〕が得られた；融点108−110℃（分解）：
NMR（CDCl3）デルタ8.00（ｄ、1H、H6）、7.33
（ｍ、5H、フエニルＨ）、7.30−7.10（ｍ、2H、
H3およびH4）、5.05（ｓ、2H、ベンジル基の
CH2 ）、4.47（ｍ、1H、エポキシドCH）、3.23
（ｄのｄ、1HエポキシドCH）および2.67（ｍ、
1H、エポキシドＨ）、質量スペクトル（70eV）
ｍ／e243（M+）、152（M+−CH2C6H5）、91
（C7H7 +）。 実施例 ９ ５−ベンジルオキシ−２−（１−ヒドロキシ−
２−tert−ブチルアミノエチル）ピリジンＮ−
オキシド メタノール20ml中の〔５−ベンジルオキシ−２
−（１・２−エポキシエチル）ピリジンＮ−オキ
シド〕0.50ｇ（0.0042モル）に、0.5mlのtert−ブ
チルアミンを加え、得られる混合物を、４時間還
流温度に加熱した。溶液および過剰のtert−ブチ
ルアミンを真空で除去し、エーテル／酢酸エチル
から再結晶後に所望の生成物280mg（43％）を得
た；融点148−150℃（分解）。質量スペクトル
（70eV）ｍ／e300（Ｍ−16）、ｍ／e243〔Ｍ−
H2NC（CH3）3〕；NMR（DMSO d6）デルタ7.90
（ｄ、1H、H6）、7.30（ｍ、6H、ベンジルC6H5お
よびH4）、77.00（ｍ、1H、H3）、5.07（ｍ、3H、
φCH ２および【式】）；4.33（ｍ、2H、 【式】）および1.13〔ｓ、9H、Ｃ （CH ３）３〕：ir（KBr）1171（N+−O-）。 実施例 10 ５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−
tert−ブチルアミノエチル）ピリジン 250mlのパーびん内に、45psiの水素圧下に25ml
のメタノール中５−ベンジルオキシ−２−（１−
ヒドロキシ−２−tert−ブチルアミノエチル）ピ
リジンＮ−オキシド250mg（0.79ミリモル）およ
び炭素上の５％パラジウム触媒125mgを導入し
た。この混合物を、室温で６時間振盪した。触媒
を、窒素雰囲気下で過することによつて除去
し、続いて溶媒を真空で除去して、生成物を得、
このものをイソプロパノールで研和し、過し
た。こうして、175mg（75％）の５−ヒドロキシ
−２−（１−ヒドロキシ−２−tert−ブチルアミ
ノエチル）ピリジンを白色結晶、融点165−168℃
（分解）、として得た。 実施例 11 ６−〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−tert−ブチル
ベンジルアミノ）エチル〕−２−フエニル−4H
−１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジン メタノール200ml中の、６−（１・２−エポキシ
エチル）−２−フエニル−4H−１・３−ジオキシ
ノ〔５・４−ｂ〕ピリジン33.0ｇ（0.13モル）お
よびＮ−tert−ブチルベンジルアミン22.0ｇ
（0.135モル）の溶液を、一夜還流温度に加熱し
た。冷却すると、６−〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ
−tert−ブチルベンジルアミノ）エチル〕ピリジ
ンが沈でんしてくるので、これをイソプロパノー
ルから再結晶させると、29.4ｇ（54％）のアミノ
アルコール、融点126−130℃、が得られた。 分析、C26H30N2O3に対する 計算値：Ｃ、74.61；Ｈ、7.23；Ｎ、6.69 実測値：Ｃ、75.04；Ｈ、7.21；Ｎ、7.15 実施例 12 ２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−６−
〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−tert−ブチルベン
ジルアミノ）エチル〕ピリジン二塩酸塩 濃塩酸10mlを含有する、メタノール75ml中の６
−〔１−ヒトロキシ−２−（Ｎ−tert−ブチルベン
ジルアミノ）エチル〕−２−フエニル−4H−１・
３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジン8.40ｇ
（0.02モル）の溶液を、室温で４時間かくはん
し、その後、溶媒を真空蒸発させて、固体を得
た。イソプロパノール／メタノールからの再結晶
によつて、6.30ｇ（74％）の２−ヒドロキシエチ
ル−３−ヒドロキシ−６−〔１−ヒドロキシ−２
−（Ｎ−tert−ブチルベンジルアミノ）エチル〕
ピリジン二塩酸塩；融点173−175℃（分解）、を
得た。 分析、C19H26N2O3・2HCl・1/2H2Oに対する 計算値：Ｃ、55.34；Ｈ、7.09；Ｎ、6.80 実測値：Ｃ、55.73；Ｈ、7.28；Ｎ；6.90 実施例 13 ビルブテロール塩酸塩 パーびん（250ml）中に、メタノール20ml中
の、６−〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−tert−ブチ
ルベンジルアミノ）エチル〕−２−フエニル−4H
−１・３−ジオキシノ〔５・４−ｂ〕ピリジン
0.50ｇ（0.0012モル）および炭素上５％パラジウ
ム500mgを入れた。水素圧50psi下で、混合物を室
温で２時間反応させた。触媒を、窒素雰囲気下で
過によつて除去し、溶媒を、乾燥した塩化水素
で飽和させると、ピルブテロール塩酸塩250mg
（67％）；融点174−176゜分解、が得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 段階(a)式 （式中、R1はベンジル基であつて、R2は水素ま
たはメチル基であるか；またはR1およびR2は
一緒になつて 【式】 である） のピリジンカルボアルデヒドを、ハロゲン化第
四メチルホスホニウムと反応させて、 式 のピリルピリジンを得る； (b) ビニルピリジン（）を過酸で酸化して、 式 （式中、R1およびR2は前に定義した通りであ
る）のエポキシド−Ｎ−オキシドを生成させ
る； (c) エポキシド−Ｎ−オキシド（）のエポキシ
ドを、tert−ブチルアミンで開裂して、 式 （式中、R1およびR2はここで前に定義した通り
である） のアミンを形成させる；および (d) アミン（）を水添分解するかあるいは加溶
媒分解と水溶分解の組み合わせによつて、式
（）の化合物を形成させる； よりなる、式 （式中、Ｒは水素、メチル基またはヒドロキシメ
チル基である） の化合物の製造方法。 ２(a) Ｎ−tert−ブチルベンジルアミンを、
式 のエポキシドと反応させて、式 のアミンを形成させること（上記の二つの式
中、R1はベンジル基であつてR2は水素または
メチル基であるか；またはR1およびR2は、一
緒になつて 【式】 である）；および (b) アミン（）の、水添分解まちは加溶媒分解
および水添分解の組み合わせによつて、式
（）の化合物を形成させること； より成る、式 （式中、Ｒは水素、メチル基またはヒドロキシメ
チル基である）の化合物の製造方法。
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